DIMDI veröffentlicht amtliche ATC-Klassifikation mit DDD für 2018

Die 15. aktualisierte amtliche Fassung der Anatomisch-Therapeutisch-Chemischen Klassifikation (ATC-Klassi­fikation) inklusive definierter Tagesdosen (DDD) tritt am 1. Januar 2018 in Kraft. Das DIMDI bietet die Klassifikation online zum kostenfreien Download an: ATC/DDD-Klassifikation als PDF-Version

Grundlage für die amtliche Fassung ist die internationale ATC/DDD-Klassifikation der WHO. Diese wird ebenfalls einmal jährlich aktualisiert. Um dem deutschen Arzneimittelmarkt gerecht zu werden, wird sie jährlich an die Besonderheiten der Versorgungssituation in Deutschland angepasst. Dazu dient ein transparentes, regelgebundenes Verfahren. Das DIMDI gibt die ATC-Klassifikation im Auftrag des Bundesministeriums für Gesundheit heraus.
Die Klassifikation erlaubt es, Tagestherapiekosten von Arzneimitteln anzugeben und zu vergleichen. Das ermöglichen die DDD-Angaben, die einzelnen Wirkstoffen zugeordnet werden. Gesetzliche Grundlage hierfür bildet § 73 Abs. 8 Satz 5 im Fünften Buch Sozialgesetzbuch (SGB V). Die DDD-Angaben beruhen auf der angenommenen mittleren täglichen Erhaltungsdosis für die Hauptindikation eines Wirkstoffes bei Erwachsenen. Sie entsprechen daher nicht zwangsweise der im Einzelfall angewendeten Dosierung eines Arzneimittels. Gleiches gilt für die auf dieser Basis errechneten Tagestherapiekosten.

Quelle:
Pressemitteilung DIMDI vom 19. Dezember 2017

Emtricitabin/Tenofovir disoproxil, Ipilimumab, Ixekizumab: EMA empfiehlt Zulassungserweiterung

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Dezember 2017 empfohlen, die Zulassung von Emtricitabin/Tenofovir disoproxil, Ipilimumab und Ixekizumab zu erweitern.

• Emtricitabin/Tenofovir disoproxil (Truvada, Gilead) soll künftig wie folgt eingesetzt werden können:  Behandlung der HIV-1-Infektion in einer antiretroviralen Kombination bei Erwachsenen sowie bei bei Jugendlichen mit NRTI-Resistenz oder Toxizitäten, die die Anwendung von First-Line-Agenzien ausschließen. Präexpositionsprophylaxe (PrEP) in Kombination mit Safer Sex
  
• Ipilimumab (Yervoy, BMS) soll künftig für die Behandlung von fortgeschrittenem Melanom bei Erwachsenen und Jugendlichen ab einem Alter von 12 Jahren eingesetzt werden können.
  
• Ixekizumab (Taltz, Lilly) soll künftig allein oder in Kombination mit Methotrexat bei Erwachsenen mit aktiver Psoriasisarthritis eingesetzt werden können, die nicht ausreichend auf eine Behandlung mit DMARDs angesprochen oder diese nicht vertragen haben.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 15. Dezember 2017

Semaglutid von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Dezember 2017 empfohlen, Semaglutid (Ozempic, NovoNordik) zur parenteralen Behandlung von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 zuzulassen, deren Erkrankung durch Diät und körperliche Aktivität nicht ausreichend kontrolliert werden kann. Semaglutid kann in Monotherapie oder in Kombination mit anderen Antidiabetika eingesetzt werden.

Semaglutid ist ein GLP-1-Rezeptor-Agonist, der eine 94 %ige Aminosäuresequenz-Homologie zu humanem GLP-1 aufweist. Aufgrund von Molekülmodifikationen bindet es nach subkutaner Gabe stark an Plasmaalbumin und weist eine sehr lange Halbwertszeit von 165 bis 200 Stunden auf. Dies ermöglicht eine einmal wöchentliche subkutane Gabe.
Phase 1- und Phase 2-Studien haben ergeben, dass Semaglutid die typischen Wirkungen eines GLP-1-Analogons zeigt, wie Aktivierung der Insulinfreisetzung und Hemmung der Glucagonsekretion. Die für alle GLP-1-Rezeptor-Agonisten typischen Nebenwirkungen Übelkeit, Brechreiz und Diarrhö treten auch unter Semaglutid dosisabhängig auf, nehmen aber im weiteren Verlauf der Therapie an Häufigkeit und Schwere ab. Pharmakokinetische Untersuchungen an gesunden Probanden und Patienten mit Typ-2-Diabetes belegen die lange anhaltende, gleichmäßige Exposition mit einmal wöchentlicher Gabe. Semaglutid beeinflusst nicht die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig verabreichtem Metformin, Warfarin, Atorvastatin, Digoxin, Ethinylestradiol oder Levonorgestrel.
Ergebnisse des Phase-3-Studienprogramms bei Patienten mit Typ 2-Diabetes belegen ausgeprägte Blutzucker- und Gewichts-senkende Effekte von Semaglutid. Zudem konnte in der SUSTAIN-6-Studie zusätzlich eine signifikante Verringerung der kardiovaskulären Ereignisrate bei Hochrisiko-Patienten mit Typ 2 Diabetes und hohem kardiovakulärem Risiko gezeigt werden.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 15. Dezember 2017

Burosumab von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Dezember 2017 empfohlen, Burosumab (Crysvita, Kyowa Kirin) für die parenterale Behandlung von Kindern ab 1 Jahr mit familiärer Hypophosphatämie mit radiologischem Nachweis einer Knochenerkrankung zuzulassen.

Die familiäre Hypophosphatämie (Phosphatdiabetes oder X-chromosomal erbliche hypophosphatämische Rachitis) ist eine seltene komplexe Erkrankung, die Knochen, Zähne und die Funktion der Nieren (Phosphatverlust und verminderte Produktion von aktivem Vitamin D) betrifft. Burosumab ist eine monoklonaler Antikörper, der die Aktivität von Fibroblasten-Wachstums-Faktor 23 hemm und den Phosphatverlust über die Nieren und weitere metabolische Störungen verringert, die ursächlich für die Knochenveränderungen sein sollen.


Quelle:
Mitteilung der EMA vom 15. Dezember 2017

Darvadstrocel von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Dezember 2017 empfohlen, Darvadstrocel (Alofisel, Tigenix S.A.U.) zur parenteralen Behandlung von komplexen perianalen Fisteln bei Patienten mit nicht oder leicht aktivem Morbus Crohn zuzulassen, die nicht adäquat auf mindestens eine konventionelle oder biologische Therapie angesprochen haben.

Darvadstrocel enthält adipöse Stammzellen die nach Aktivierung die Proliferation von Lymphozyten stören und die Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen vermindern. Diese immunregulatorischen Aktiväten reduzieren die Entzündungsvorgänge und erlauben es dem Gewebe um die Fisteln zu heilen.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 15. Dezember 2017

Paracetamol: CMDh empfiehlt Verbot retardierter Zubereitungen

Der Koordinationsgruppe für gegenseitige Anerkennung und dezentralisierte Verfahren CMDh hat im Dezember 2017 empfohlen, die Zulassung für retardierte Paracetamol-Zubereitungen aufgrund von Sicherheitsbedenken zu widerrufen.
Dies basiert auf einer Empfehlung des Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC). Das
PRAC kam zu dem Schluss, dass retardiertes Paracetamol bei zulassungskonformem Einsatz ein akzeptables Nutzen-Risiko-Verhältnis hat. Falls es aber zu einer Überdosierung kommt, lässt sich diese bei retardiertem Paracetamol nur schwer beherrschen, da die üblichen Behandlungsoptionen auf sofort freisetzende Paracetamol-Formulierungen ausgerichtet sind.
Weiß der Arzt nicht, dass die Intoxikation durch retardiertes Paracetamol erfolgt ist, was häufig der Fall ist, kann dies zu schweren Leberschäden oder Tod führen. Der Ausschuss konnte keine ausreichenden risikominimierenden Maßnahmen entwickeln, die für die ganze EU standardisiert werden können. Daher überwiegen die Risiken den Nutzen und langsam freisetzende Formen von Paracet­amol sollen nun vom Markt genommen werden.
Die weitere Entscheidung liegt nun bei der EU-Kommission

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 15. Dezember 2017

Cladribin: Rote-Hand-Brief wegen PML

Das Purin-Nukleosid-Analogon Cladribin (Leustatin, Litak) ist in in der Onkologie zugelassen zur Behandlung der Haarzell-Leukämie. Cladribin kann Myelosuppression, Immunsuppression sowie eine mehrere Monate andauernde Lymphopenie auslösen, wodurch das Risiko für eine progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) erhöht sein kann.

Die Zulassungsinhaber von Cladribin in onkologischer Indikation informieren in einem Rote-Hand-Brief über Fälle von PML bei der Anwendung in onkologischer Indikation, darunter auch tödliche Fälle:

• Die PML wurde sechs Monate bis mehrere Jahre nach Behandlung mit Cladribin berichtet.
• In mehreren Fällen wurde ein Zusammenhang zwischen Cladribin und einer anhaltenden Lymphopenie berichtet.
• Eine PML ist differenzialdiagnostisch in Betracht zu ziehen bei neuen oder sich verschlechternden neurologischen oder kognitiven Symptomen sowie Verhaltensauffälligkeiten.
• Bei Verdacht auf PML dürfen Patienten nicht weiter mit Cladribin behandelt werden.

Die Fach- und Gebrauchsinformationen werden aktualisiert.

Cladribin ist auch zur Behandlung der hochaktiven schubförmigen Multiplen Sklerose zugelassen. Die Produktinformation von Cladribin in dieser Indikation enthält bereits einen Warnhinweis zum PML-Risiko.

Quelle
AkDÄ Drug Safety Mail vom 4. Dezember 2017

Vitamin D: Hyperkalzämie durch Überdosierung

Zwei Fallberichte zeigen, dass die Einnahme von vermeintlich harmlosen Vitamin-D-haltigen Nahrungsergänzungsmitteln oder Präparaten schädlich sein kann.

Eine 78-jährige Patientin (A) und ein 60-jähriger Patient (B) hatten sich eigenständig Vitamin-D-haltige Präparate besorgt und täglich hohe Dosen (A: Vitamin D3 10.000 IE/d; B: „Vitamin D“ 50.000 IE/d) eingenommen. Beide entwickelten ein akutes Nierenversagen bei ausgeprägter Hyperkalzämie (A: 3,42 mmol/l; Referenzbereich: 2,15–2,58 mmol/l; für B liegt genauer Wert nicht vor). Hinweise auf alternative Ursachen wie primären Hyperparathyreoidismus, Sarkoidose oder Tumorerkrankung gab es nicht. Der Zustand der Patientin A besserte sich unter forcierter diuretischer Therapie und oraler Cortisongabe. Patient B entwickelte schwere Komplikationen und hat eine dialysepflichtige Niereninsuffizienz davongetragen (Nierenbiospie: schwerer tubulärer Schaden mit Mikroverkalkungen, passend zu hyperkalzämischer Schädigung).

Vitamin D ist durch Aufrechterhaltung des physiologischen Kalziumspiegels im Serum u. a. an der Knochengesundheit beteiligt. Vitamin-D-Mangel bei Erwachsenen kann zu Osteoporose und Osteomalazie führen (1). Bei UV-Bestrahlung werden in der Haut Vorstufen gebildet, aus denen über Zwischenschritte in Leber und Niere das eigentlich wirksame Calcitriol gebildet wird. Wenn die endogene Produktion nicht ausreicht (z. B. bei mangelnder UV-Bestrahlung), können Cholecalciferol („Vitamin D3“) oder Ergocalciferol („Vitamin D2“) oral eingenommen werden. Eine Dosierung von 800 IE/d reicht in der Regel aus.

Wenn höhere Dosierungen von Vitamin D erforderlich sind, sollte dies unter ärztlicher Aufsicht und regelmäßiger Kontrolle des Vitamin-D-Status erfolgen. Für die tägliche Aufnahme wurde von der Europäischen Lebensmittelbehörde eine tolerierbare, d. h. sichere Obergrenze von 100 µg/d (4000 IE/d) für Heranwachsende und Erwachsene festgelegt. Überdosierung geht mit dem Risiko einer Hypervitaminose einher, die sich als Hyperkalzämie manifestieren kann. Positive Wirkungen von Vitamin D auf nichtskelettale Erkrankungen sind überwiegend nicht belegt.

Vitamin-D-haltige Fertigarzneimittel mit einer Tagesdosis über 1000 IE sind verschreibungspflichtig. Hochdosierte Nahrungsergänzungsmittel (ggf. von ausländischen Anbietern) können jedoch im Internet erworben werden, wie in den oben dargestellten Fällen geschehen.

Quelle:
AkDÄ Drug Safety Mail vom 30. November 2017

Daclizumab: Rote-Hand-Brief wegen fulminanter Leberinsuffizienz

Zu Daclizumab (Zinbryta, Biogen) werden folgende Empfehlungen in einem Rote-Hand-Brief mitgeteilt:

• Daclizumab kann zu einer nicht vorhersagbaren und potenziell tödlich verlaufenden immunvermittelten Leberschädigung führen, die jederzeit während der Behandlung und bis zu sechs Monate nach Therapieende auftreten kann.
• Daclizumab soll nur angewendet werden, wenn mindestens zwei krankheitsmodifizierende Therapien (DMT, disease modifying therapies) nicht ausreichend wirksam waren und jede andere DMT kontraindiziert oder ungeeignet ist.
• Serumtransaminasen und Bilirubin sollen vor jeder Behandlung und bis zu sechs Monate nach der letzten Daclizumab-Dosis kontrolliert werden.
• Wenn ALT oder AST auf das >3-Fache des oberen Normwerts ansteigen, soll Daclizumab unabhängig vom Bilirubinwert abgesetzt werden.
• Vor Therapiebeginn sollten die Patienten auf Hepatitis B und C untersucht werden; bei positivem Testergebnis Überweisung an Hepatologen.
• Patienten sollen über das Risiko einer Leberschädigung und die notwendige Überwachung sowie über Anzeichen und Symptome einer Leberfunktionsstörung aufgeklärt werden.
• Allen Patienten (auch bereits mit Daclizumab behandelten) soll ein Bestätigungsformular vorgelegt werden.

Ärzte sollten zudem bei jedem Patienten, der gegenwärtig mit Daclizumab behandelt wird, prüfen, ob es noch eine geeignete Behandlungsoption darstellt. Hintergrund des Verfahrens sind Fälle schwerwiegender Leberschäden, die trotz der empfohlenen Kontrollen auftraten.

Die vorbestehenden Empfehlungen sind weiterhin gültig:

• Daclizumab ist kontraindiziert bei vorbestehender Lebererkrankung oder Leberfunktionsstörung. Bei ALT- oder AST-Werten ≥ dem 2-Fachen des oberen Normwerts wird ein Behandlungsbeginn nicht empfohlen.
• Bei gleichzeitig auftretenden anderen Autoimmunerkrankungen wird ein Therapiebeginn mit Daclizumab nicht empfohlen.
• Bei der gleichzeitigen Anwendung anderer hepatotoxischer Arzneimittel (einschließlich nicht verschreibungspflichtiger und pflanzlicher Präparate) ist Vorsicht geboten. 
• Bei Anzeichen und Symptomen einer Leberschädigung unverzügliche Überweisung an Hepatologen.

Die Fachinformation und das Schulungsmaterial werden aktualisiert.

Quelle:
AkDÄ Drug Safety Mail vom 24. November 2017

Niraparib von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 20. November 2017 Niraparib (Zejula, Tesaro) als Orphan Drug für die orale Erhaltungstherapie von  erwachsenen Patientinnen mit Rezidiv eines Platin-sensiblen, gering differenzierten serösen Karzinoms der Ovarien, der Tuben oder mit primärer Peritonealkarzinose, die sich unter einer Platin-basierte Chemotherapie in Remission (komplett oder partiell) befinden, zugelassen.

Niraparib ist ähnlich wie Olaparib ein  Inhibitor der Poly-ADP-Ribose-Polymerase (PARP) -1 und -2, die für die DNA-Reparatur von Bedeutung ist.
Sicherheit und Wirksamkeit von Niraparib als Erhaltungstherapie wurden in einer internationalen randomisierten Placebo-kontrollierten Phase-III-Doppelblindstudie (ENGOT-OV16 / NOVA) untersucht.
Bei Frauen mit Ovarialkarzinom kann Niraparib das PFS im Vergleich zu Placebo verlängern. Häufigste Nebenwirkungen sind  Nausea, Thrombozytopenie, Fatigue/Asthenie, Anämie, Konstipation, Erbrechen, Bauchschmerzen, Schmerzen, Neutropenie, Insomnie, Kopfschmerzen, verminderter Appetit, Nasopharyngitis, Diarrhö, Dyspnö, Hypertension, Dyspepsie, Rückenschmerzen, Benommenheit, Husten, Harnwegsinfektionen, Gelenkschmerzen, Palpitationen und Dysgeusie.

Quelle
EPAR der EMA

Guselkumab von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 14. November 2017 Guselkumab (Tremfya, Janssen-Cilag) für die parenterale Behandlung von erwachsenen Patienten mit mäßig schwerer bis schwerer Psoriasis zugelassen, die für eine systemische Therapie in Frage kommen.

Guselkumab ist ein selektiver Interleukin-23-Antagonist, der mit hoher Spezifität und Affinität selektiv an IL-23 bindet. IL-23 ist ein Schlüsselzytokin für Th-17-Zelldifferenzierung und -überleben und ein Upstream-Regulator von IL-17A, das an der Pathogenese der Psoriasis beteiligt ist.
Guselkumab hemmt die Bioaktivität von IL-23, indem es dessen Interaktion mit dem IL-23-Zelloberflächenrezeptor verhindert. Dadurch werden die IL-23 abhängigen Signal-, Aktivierungs- und Zytokinkaskaden unterbrochen. Die klinischen Wirkungen von Guselkumab bei Plaque-Psoriasis beruhen auf der Inhibierung des IL-23-Zytokin-Wegs.
Wirksamkeit und Sicherheit von Guselkumab wurden in drei randomisierten, doppelblinden,  aktiv kontrollierten Phase-III-Studien an erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer PlaquePsoriasis, die für eine Phototherapie oder systemische Therapie in Frage kamen, beurteilt, nämlich in VOYAGE 1 und 2 sowie in NAVIGATE.
Die empfohlene Dosis für Guselkumab beträgt 100 mg als subkutane Injektion in den Wochen 0 und 4, gefolgt von einer Erhaltungsdosis alle 8 Wochen. Bei Patienten, die nach 16 Wochen auf die Behandlung nicht angesprochen haben, sollte ein Absetzen der Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Quelle
EPAR der EMA

Emicizumab von der FDA zugelassen

Die amerikanische Food and Drug Administration (FDA) hat Emicizumab (Hemlibra, Roche) für die Behandlung von Patienten mit Hämophilie A und Faktor-VIII-Antikörpern zugelassen.
Emicizumab ist ein monoklonaler humaner bispezifischer Antikörper, der eine Brücke zwischen Faktor IX und X bildet und damit die Funktion von fehlendem Faktor VIII wiederherstellt. Aufgrund seiner Struktur kann erwartet werden, dass Emicizumab durch Faktor-VIII-Inhibitoren nicht beeinflusst wird und auch ihre weitere Bildung nicht induziert. Die Halbwertszeit liegt bei 5 Wochen. Dies erlaubt es, sehr stabile Blutspiegel einzustellen.
Wirksamkeit und Verträglichkeit wurden in der Phase-III-Studie HAVEN-1 und HAVEN-2 nachgewiesen.

Daclizumab: Einsatz begrenzt, striktes Lebermonitoring erforderlich

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom November 2017 empfohlen,  die Einsatzgebiete von Daclizumab (Zinbryta) einzugrenzen und weitere Maßnahmen zur Reduktion des Risikos von Leberschäden durchzuführen.


Quelle:
Mitteilung der EMA vom 09. November 2017

Brentuximab-Vedotin, Budesonid, Genvoya, Lumacaftor/Ivacaftor, Prasteron, Romiplostim: EMA empfiehlt Zulassungserweiterung

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom November 2017 empfohlen, die Zulassung von Brentuximab-Vedotin, Budesonid, Genvoya, Lumacaftor/Ivacaftor, Prasteron, Romiplostim zu erweitern

• Brentuximab-Vedotin (Adcetris, Takeda) soll künftig auch für die Behandlung von Erwachsenen mit CD30+ kutanem T-Zell-Lymphom nach mindestens einem Jahr vorangegangener systemischer Therapie eingesetzt werden können.
• Budesonid (Jorveza, Falk Pharma): Das lang wirkende Glucocorticoid soll in Form von im Mund löslichen Schmelztabletten zur Behandlung der eosinophilen Ösophagitis bei Erwachsenen eingesetzt werden können.
• Genvoya = Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid (Gilead) soll für die Behandlung einer HIV-Infektion bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 35 kg eingesetzt werden können und bei Kindern ab einem Alter von 6 Jahren und einem Körpergewicht von mindestens 25 kg, bei denen alternative Regime wegen Resistenz oder Toxizitäten nicht eingesetzt werden können.
• Lumacaftor/Ivacaftor (Orkambi, Vertex) soll künftig bei Patienten ab 6 Jahren eingesetzt werden können.
• Prasteron (Intrarosa, Endoceutics) soll als Pessar zur Behandlung der Atrophie von Vulva und Vagina bei postmenopausalen Frauen mit mittelschweren bis schweren Symptomen eingesetzt werden können.
• Romiplostim (Nplate, Amgen) soll künftig bei Patienten ab einem Jahr eingesetzt werden können.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 09. November 2017

Ocrelizumab von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom November 2017 empfohlen, Ocrelizumab (Ocrevus, Roche) für die parenterale Behandlung von erwachsenen Patienten mit schubförmiger MS zuzulassen, die anhand klinischer bildgebender Befunde nachgewiesen wurde. Außerdem soll es bei früher primär progressiver MS (PPMS) unter Berücksichtigung der Krankheitsdauer, des Grads der Behinderung und bildgebender Befunde eingesetzt werden können.

Ocrelizumab ist ein CD20-Antikörper. Die Zulassungsempfehlung basiert auf drei Phase-III-Studien. Die Daten von zwei identischen Phase-III-Studien bei schubförmiger MS (OPERA I und OPERA II) zeigten, dass Ocrelizumab während der zweijährigen kontrollierten Behandlungsphase wirksamer als hoch dosiertes Interferon beta-1a war und die Anzahl der Schübe pro Jahr um fast die Hälfte verringerte und das Fortschreiten der Erkrankung wesentlich verlangsamte. Ausserdem erhöhte Ocrelizumab signifikant die Wahrscheinlichkeit, dass ein Patient keine Anzeichen einer Krankheitsaktivität (Hirnläsionen, Schübe und fortschreitende Behinderung) aufwies.
In einer separaten Phase-III-Studie bei PPMS (ORATORIO) war Ocrelizumab das erste und einzige Medikament, das über eine mediane Nachbeobachtungsdauer von drei Jahren im Vergleich zum Placebo das Fortschreiten der Behinderung deutlich verringerte und die Anzeichen der Krankheitsaktivität im Gehirn (MRT-Läsionen) reduzierte.
Die häufigsten Nebenwirkungen mit Ocrelizumab in allen Phase-III-Studien waren Infusionsreaktionen und Infektionen der oberen Atemwege, die überwiegend leicht bis mittelschwer verliefen.

Quellen:
Mitteilung der EMA vom 09. November 2017
Pressemitteilung Roche-Pharma vom 10. November 2017

Benralizumab von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom November 2017 empfohlen, Benralizumab (Fasenra, AstraZeneca) als parenteral applizierbare Zusatztherapie bei erwachsenen Patienten mit schwerem eosinophilen Asthma zuzulassen, das trotz hoher Dosen inhalierbarer Glucocorticoide und lang wirkenden Beta-Agonisten nicht ausreichen kontrolliert ist.

Benralizumab blockiert den Interleukin-5-Rezeptor, der an der Oberfläche von Eosinophilen in Blut und Lunge exprimiert wird. Dies führt zur Apoptose der Eosinophilen und Basophilen und verringert die eosinophile Entzündung. Bei den Patienten führt dies im Vergleich zu Placebo zu einer Reduktion der jährlichen Exazerbationsrate. Häufigste Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen und Pharyngitis.


Quelle:
Mitteilung der EMA vom 09. November 2017

Rurioctocog alfa pegol von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom November 2017 empfohlen, Rurioctocog alfa pegol (Adynovi, Baxalta) als Injektion zur Therapie und Prophylaxe von Patienten mit Hämophilie A ab einem Alter von 12 Jahren zuzulassen.

Rurioctocog alfa pegol  ist ein pegylierter rekombinanter Faktor VIII.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 09. November 2017

Letermovir von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom November 2017 empfohlen, Letermovir (Prevymis, MSD) als Filmtabletten (240 mg und 480 mg) sowie als Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (240 mg und 480 mg) zur Prophylaxe einer Cytomegalievirus (CMV)-Reaktivierung und -Erkrankung bei erwachsenen CMV-seropositiven Empfängern einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) zuzulassen.

Letermovir gehört zu einer neuen Klasse nicht-nukleosidischer CMV-Inhibitoren (3,4-Dihydrochinazoline). Es blockiert die Virusreplikation über die gezielte Hemmung des viralen Terminase-Komplexes. Kreuzresistenzen zu bereits vorhandenen Medikamenten sind nicht zu erwarten. Es ist gegen Viren, die gegenüber CMV-DNA-Polymerase-Inhibitoren resistent sind, voll wirksam. Letermovir ist nicht gegen andere Viren aktiv.

In einer Phase-III-Studie reduzierte Letermovir das Risiko für klinisch bedeutsame CMV-Infektionen im Vergleich zu Placebo signifikant. 495 erwachsene CMV-seropositive Patienten, bei denen an Tag 1 der Studienmedikation keine virale DNA im Blut nachweisbar war, erhielten nach Randomisierung im Verhältnis 2:1 bis Woche 14 (Tag 100) nach der allogenen HSCT einmal täglich Letermovir oder Placebo als Tablette oder intravenös. Letermovir wurde in einer Dosierung von 480 mg/Tag gegeben, bei einer Immunsuppression mit Ciclosporin erhielten die Patienten 240 mg/Tag Letermovir. Primärer Endpunkt war der Anteil der Patienten mit einer klinisch bedeutsamen CMV-Infektion bis zu Woche 24 nach der Transplantation. In einem Non-Completer=Failure (NC=F)-Ansatz wurde jeder Studienteilnehmer als Versager gewertet, der die Studie vor Woche 24 nach Transplantation abbrach oder bei dem in Woche 24 nach Transplantation kein Ergebnis vorlag. Unter Letermovir traten solche CMV-Infektionen mit 38 % (122/325) signifikant seltener auf als im Placebo-Arm mit 61 % (103/170).

Quelle:
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Pressemitteilung von MSD Deutschland vom 13.11.2017

Fingolimod: Rote-Hand-Brief wegen neuer Kontraindikationen

Der Hersteller von Fingolimod (Gilenya) weist in einem Rote-Hand-Brief auf neue Kontraindikationen hin. Um das Risiko von schweren Nebenwirkungen bei Patienten mit kardialen Vorerkrankungen zu minimieren, wurden die Kontraindikationen angepasst: Fingolimod ist jetzt kontraindiziert bei Patienten mit

• Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, Schlaganfall, transitorisch ischämischer Attacke, dekompensierter Herzinsuffizienz (stationäre Behandlung erforderlich) oder New York Heart Association (NYHA) Klasse III/IV-Herzinsuffizienz in den vorhergehenden sechs Monaten;
• schweren Herzrhythmusstörungen, die eine Behandlung mit Antiarrhythmika der Klasse Ia (z. B. Chindin, Procainamid, Disopyramid) und Klasse III (Kaliumkanalblocker, z. B. Amiodaron, Sotalol, Ibutilid, Dofetilid) erfordern;
• AV-Block 2. Grades Typ Mobitz II oder AV-Block 3. Grades, oder Sick-Sinus-Syndrom, die keinen Herzschrittmacher tragen;
• bestehendem QTc-Intervall ≥ 500 Millisekunden.

Auch die Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen zum immunsuppressiven Effekt von Fingolimod, der möglicherweise das Auftreten von schwerwiegenden Infektionen und malignen Erkrankungen begünstigt, werden angepasst.

Quelle
AkDÄ Drug Safety Mail vom 7. November 2017

Pembrolizumab: EU-Kommission erweitert Einsatzgebiet auf Urothelkarzinom

Die EU-Kommission hat die Zulassung von Pembrolizumab (Keytruda, MSD Sharp & Dohme) erweitert. Es kann nun bei Erwachsenen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem  Urothelkarzinom eingesetzt werden, die mit einer platinhaltigen Chemotherapie vorbehandelt worden sind oder für die eine Citsplatin-haltige Chemotherapie nicht infrage kommt.

Die Zulassung für Erwachsene, die bereits eine Platin-basierte Therapie erhalten hatten, basiert auf den Daten der randomisierten Phase-III-Studie KEYNOTE-045A. Patienten unter Pembrolizumab zeigten hier ein verbessertes Gesamtüberleben im Vergleich zur prüferbestimmten Chemotherapie (HR: 0,73 [95 %-KI: 0,59-0,91], p = 0,002).
Die Zulassung als Erstlinientherapie bei Erwachsenen, die nicht für eine Cisplatin-basierte Therapie geeignet sind, stützt sich auf Phase-II-Daten der KEYNOTE-052-StudieB, die unter Pembrolizumab eine Gesamtansprechrate  von 29 % erreichte (95 %-KI: 25-34).

Auch daheim gibt's tolle Sonnenuntergänge

Zwischen Tübingen und Reutlingen

OPS 2018: DIMDI veröffentlicht endgültige Fassung

Das DIMDI hat die endgültige Fassung der Version 2018 des Operationen- und Prozedurenschlüssels (OPS) veröffentlicht. Eingeflossen sind 324 Vorschläge und zusätzliche Anforderungen aus der Weiterentwicklung der Entgeltsysteme für Krankenhausleistungen. Vorschläge kamen dabei zumeist von den Fachgesellschaften sowie von Fachleuten aus Ärzteschaft, Krankenkassen und Kliniken. Viele Prozeduren können mit der neuen Version präziser und differenzierter verschlüsselt werden.
Der OPS ist eine Grundlage für die Entgeltsysteme. Das DIMDI gibt ihn jährlich neu heraus. Operationen und Prozeduren müssen im ambulanten und stationären Bereich nach dem OPS verschlüsselt werden.

Quelle
DIMDI-Pressemitteilung vom 25. Oktober 2017

Abirateron, Alectinib, Daptomycin, Exenatid, Fulvestrant, PEG-Interferon alfa-2a: CHMP empfiehlt Erweiterung der Zulassung

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Oktober 2017 empfohlen, die Zulassung von Abirateron, Alectinib, Daptomycin, Exenatid, Fulvestrant und PEG-Interferon alfa-2a zu erweitern.

• Abirateronacetat (Zytiga, Janssen-Cilag) soll künftig in Kombination mit Prednison oder Prednisolon zur Behandlung von neu diagnostiziertem, metastasiertem, hormonsensitivem Hochrisiko-Prostatakarzinom in Kombination mit einer Androgendeprivation eingesetzt werden können.
• Alectinib (Alecensa, Roche) soll künftig als Monotherapie zur Erstlinienbehandlung von Erwachsenen mit ALK-positivem fortgeschrittenem NSCLC eingesetzt werden können
• Daptomycin (Cubicin, MSD) soll künftig bei Kindern ab 1 bis 17 Jahren eingesetzt werden können. Bei Erwachsenen sollte die Staphylococcus-aureus-Bakteriämie mit einer rechtsseitigen infektiven Endokarditis (RIE) oder einer komlizierten Haut- und Weichgewebeinfektion (cSSTI) assoziiert sein, bei Kindern mit einer cSSTI.
• Exenatid (Byuderon, AstraZeneca) soll künftig auch in Kombination mit Basalinsulin eingesetzt werden können.
• Fulvestrant (Faslodex, AstraZeneca) soll in Monotherapie bei bisher zugelassenen Indikationen und künftig in Kombination mit Palbociclib für die Behandlung von HR-positiven, HER2-negativen, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom bei Frauen, die vorher eine endokrine Therapie erhalten haben.Bei prä- oder perimenopausalen Frauen sollte die Kombination mit Palbociclib mit einem LHRH-Agonisten ergänzt werden.
• PEG-Interferon alfa-2a (Pegasys, Roche) soll künftig bei Kindern ab einem Alter von 3 Jahren für die Behandlung der nichtzirrhotischen HBeAG-positiven chronischen Hepatitis B mit Nachweis einer viralen Replikatin und anhaltend erhöhten ALT-Spiegeln eingesetzt werden können. 

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 13. Oktober 2017

Dupilumab von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 27. September 2017 Dupilumab (Duxipent, Sanofi-Aventis) für die subkutane Behandlung von Erwachsenen mit mäßig schwerer bis schwerer atopischer Dermatitis zugelassen, die für eine systemische Therapie in Betracht kommen.

Dupilumab ist ein monoklonaler Antikörper, der die Signalübertragung durch Interleukin-4 und Interleukin-13 hemmt. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Dupilumab als Monotherapie sowie mit begleitenden topischen Glucocorticoiden wurde in drei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien (SOLO 1, SOLO 2 und CHRONOS) mit 2.119 Patienten ab 18 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis beurteilt. Dupilumab verbesserte den Hautzustand und linderte den Juckreiz.Häufigste Nebenwirkungen sind Reaktionen an der Injektionsstelle, Konjunktivitis, Blepharitis und oraler Herpes.

Quelle:
EMA-Info

ICD-10-GM 2018: DIMDI veröffentlicht endgültige Fassung

Das DIMDI hat die endgültige Fassung der ICD-10-GM Version 2018 (Internationale statistische Klassifikation der Krankheiten und verwandter Gesundheitsprobleme, 10. Revision, German  Modification) veröffentlicht. In die neue Version flossen die Änderungen der Weltgesundheitsorganisation (WHO) ein. Berücksichtigt sind zudem 56 Vorschläge, zumeist von Fachgesellschaften und Fachleuten aus Ärzteschaft, Krankenkassen und Kliniken sowie Organisationen der Selbstverwaltung im Gesundheitswesen.
Diagnosen müssen im ambulanten und stationären Bereich nach der ICD-10-GM verschlüsselt werden. Ärzte und Dokumentare in Krankenhäusern sind verpflichtet, dabei die Deutschen Kodierrichtlinien (DKR) in der jeweils gültigen Fassung zu berücksichtigen; in psychiatrischen und psychosomatischen Einrichtungen sind die Deutschen Kodierrichtlinien für die Psychiatrie/Psychosomatik (DKR-Psych) heranzuziehen. Die Kodierrichtlinien werden von den Selbstverwaltungspartnern gemeinsam vereinbart..
Die Verschlüsselung erfolgt auf der Basis des Systematischen Verzeichnisses der ICD-10-GM. Das zugehörige Alphabetische Verzeichnis mit seiner umfangreichen Sammlung an Krankheitsbezeichnungen und Synonymen erleichtert die Arbeit in der Praxis.

Wichtige inhaltliche Änderungen in der Version 2018:

• Essstörungen, Enuresis, stereotype Bewegungsstörungen: Aufnahme neuer Schlüsselnummern zur Differenzierung der o.g. Zustände hinsichtlich der Verlaufsform
• Hautnekrose: Einführung zusätzlicher Schlüsselnummern für eine lokalisationsbezogenen Kodierung
• Komplikationen durch Gelenkendoprothesen bzw. Osteosynthesen: Aufnahme neuer Schlüsselnummern für die lokalisationsbezogene Kodierung von mechanischen Komplikationen durch eine Gelenkendoprothese oder durch eine interne Osteosynthesevorrichtung

Die Dateien können im DIMDI-Downloadcenter heruntergeladen werden.

Quelle:

DIMDI - Pressemitteilung vom 27.9.2017

Atezolizumab von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat im September 2017 Atezolizumab (Tecentriq, Roche) für die parenterale Monotherapie von Erwachsenen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinoms nach platinhaltiger Chemotherapie oder bei Unverträglichkeit von Platin sowie für Erwachsene mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC nach Chemotherapie zugelassen. Lungenkrebspatienten mit EGFR-aktivierenden Mutationen oder ALK-positiven Tumoren sollen zuvor eine entsprechende gezielte Therapie erhalten haben.

Atezolizumab ist ein humanisierter PD-L1-Antikörper, er verhindert die Bindung von PD-L1 an PD-1. Die Wechselwirkung von PD-1 mit PD-L2 wird durch Atezolizumab nicht verändert. Hierdurch soll die periphere Immunhomöostase erhalten bleiben.
Die Wirksamkeit bei Urothelkarzinom wurde in der Phase-3-Studie IMvigor211, bei NSCLC in der Phase-3-Studie OAK nachgewiesen.
Häufigste unerwünschte Wirkungen waren Fatigue, vermindertes Appetit, Übelkeit, Dyspnoe, Diarrhö, Hautausschlag, Fieber, Erbrechen, Arthralgie, Asthenie und Pruritus. Außerdem treten immunologische Reaktionen auf wie Pneumonitis, Hepatitis, Kolitis, Hypothyroidismus oder Hyperthyroidismus, adrenale Insuffzienz, Hypophysitis, Diabetes mellitus Typ 1, Guillain-Barré- Syndrom, Meningoenzephalitis und Pankreatitis.

Obinutuzumab-Zulassung von der EU-Kommission erweitert

Die EU-Kommission hat am 20. September 2017 die Zulassung von Obinutuzumab (Gazyvaro, Roche) erweitert: Der CD20-Antikörper kann nur auch für die Erstlinientherapie des follikulären Lymphoms (FL) eingesetzt werden.

In der zulassungsrelevanten Phase-3-Studie GALLIUM erhöhte Obinituzumab die Chance auf progressionsfreies Überleben (PFS) um 34 % gegenüber dem bisherigen Therapiestandard Rituximab, jeweils in Kombination mit Chemotherapie.

Quelle:
 EMA-Info

Tocilizumab von der EU-Kommission bei Riesenzellarteriitis zugelassen

Die EU-Kommission hat am 20. September 2017 die Zulassung von Tocilizumab (RoActemra, Chugai, Roche) erweitert, es kann nun auch zur Behandlung von Patienten mit Riesenzellarteriitis eingesetzt werden. Hierzu wird es in einer Dosierung von 1x wöchentlich 162 mg subkutan injiziert.
Tocilizumab kann mit einer Corticoid-Ausschleichtherapie eingesetzt und nach Absetzten der Glucocorticoide als Monotherapie weitergeführt werden.

Wirksamkeit und Verträglichkeit wurden in der Phase-3-Studie GiACTA mit 251 Patienten untersucht. Sie erhielten Tocilizumab (162 mg s.c. einmal wöchentlich (QW) oder zweiwöchentlich (Q2W)). Der IL-6R-Inhibitor wurde dabei mit einer GC-Therapie kombiniert, die über 6 Monate bis auf 0 mg/d vollständig ausgeschlichen wurde. Wie die Daten der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie zeigen, wies mehr als die Hälfte der Patienten nach einem Jahr eine über 40 Wochen anhaltende Remission unter Tocilizumab auf (QW: 56 % bzw. Q2W: 53 %). Im Vergleich dazu war der Anteil der Patienten unter alleiniger GC-Therapie über 6 Monate (14 %; QW/Q2W jeweils p < 0,001) bzw. 12 Monate (18 %; QW: p < 0,0001 bzw. Q2W: p = 0,002) signifikant niedriger.

Midostaurin von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 20. September 2017 oral appliziertes Midostaurin (Rydapt, Novartis) für folgende Anwendungsgebiete zugelassen:

• bei Erwachsenen mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie (AML), die eine FLT3-Mutation aufweisen, in Kombination mit einer Standard-Chemotherapie mit Daunorubicin und Cytarabin zur Induktion und mit einer Hochdosis-Chemotherapie mit Cytarabin zur Konsolidierung und anschließend als Rydapt-Monotherapie zur Erhaltungstherapie bei Patienten in kompletter Remission.
• als Monotherapie zur Behandlung erwachsener Patienten mit aggressiver systemischer Mastozytose (ASM), systemischer Mastozytose mit assoziierter hämatologischer Neoplasie (SM-AHN) oder Mastzellleukämie (MCL).

Midostaurin hemmt multiple Rezeptor-Tyrosinkinasen, einschließlich der beiden Kinasen FLT3 und KIT. Midostaurin hemmt den FLT3-Rezeptor-abhängigen Signalweg und induziert Zellzyklusstillstand und Apoptose bei Leukämiezellen, die FLT3-ITD- oder TKD-mutierte Rezeptoren exprimieren oder FLT3-Wildtyp-Rezeptoren überexprimieren. In-vitro-Daten zeigen, dass Midostaurin D816V-mutierte KIT-Rezeptoren bei Expositionswerten, die von Patienten erreicht
werden (durchschnittliche erreichte Exposition ist höher als IC50), hemmt. In-vitro-Daten zeigen, dass KIT-Wildtyp-Rezeptoren in weitaus geringerem Ausmaß bei diesen Konzentrationen (durchschnittliche erreichte Exposition ist geringer als IC50) gehemmt werden. Midostaurin beeinträchtigt den anomalen KIT D816V-vermittelten Signalweg und verhindert die Proliferation, das Überleben und die Histaminausschüttung der Mastzellen. Außerdem hemmt Midostaurin weitere Rezeptor-Tyrosinkinasen wie PDGFR (platelet-derived growth factor receptor) oder VEGFR2 (vascular endothelial growth factor receptor 2), sowie Mitglieder der Serin/Threoninkinasefamilie PKC (Proteinkinase C). Midostaurin bindet an den katalytischen Abschnitt dieser Kinasen und hemmt die mitogene Signalfunktion der betreffenden Wachstumsfaktoren in den Zellen, was zu einem Wachstumsstillstand führt.
Midostaurin führte in Kombination mit chemotherapeutischen Wirkstoffen (Cytarabin, Doxorubicin, Idarubicin und Daunorubicin) zu einer synergistischen Wachstumshemmung bei FLT3-ITD-exprimierenden AML-Zelllinien.

Quelle
EPAR der EMA

Telotristat von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 20. September 2017 Telotristat (Xermelo,  Ipsen) für die orale Behandlung der Diarrhö bei Karzinoidsyndrom in Kombination mit einem Somatostatinanalogon (SSA) bei Erwachsenen zugelassen, die durch SSA allein nicht aussreichend kontrolliert werden kann.
Sowohl die Prodrug (Telotristatethyl) als auch ihr aktiver Metabolit (Telotristat) sind Inhibitoren der L-Tryptophan-Hydroxylasen (TPH1 und TPH2, die geschwindigkeitsbestimmenden Schritte in der Serotoninbiosynthese). Serotonin spielt eine entscheidende Rolle in mehreren wichtigen physiologischen Prozessen, einschließlich Sekretion, Motilität, Entzündung und Wahrnehmung des Gastrointestinaltrakts. Es wird bei Patienten mit Karzinoid-Syndrom übersezerniert. Durch die Hemmung von peripherer TPH1 reduziert Telotristat die Produktion von Serotonin und lindert dadurch die Symptome, die mit dem Karzinoid-Syndrom assoziiert sind.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Telotristat zur Behandlung des Karzinoid-Syndroms bei Patienten mit metastasierten neuroendokrinen Tumoren unter SSA-Therapie wurden bei erwachsenen Patienten in einer 12-wöchigen, doppelblinden, Placebo-kontrollierten, randomisierten, multizentrischen Phase-3-Studie nachgewiesen; diese umfasste eine 36-wöchige Verlängerungsphase, während der alle Patienten eine Open-Label-Behandlung mit Telotristat (TELESTAR Studie) erhielten.

Häufigste Nebenwirkungen sind abdominale Schmerzen, Fatigue und erhöhte Gamma-Glutamyltransferase.

Quelle:

EPAR der EMA

Avelumab von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 20. September 2017 Avelumab (Bavencio, Merck Serono) für die parenterale Monotherapie von Erwachsenen mit metastasiertem Merkelzellkarzinom (mMCC) zugelassen.

Avelumab ist ein PD-L1-Inhibitor, er bindet an PD-L1 und verhindert die Interaktion zwischen PD-L1 und dem PD-1 sowie dem B7.1-Rezeptor. Dadurch wird die suppressive Wirkung von PD-L1 auf zytotoxische CD8+ T-Zellen aufgehoben, was zur Wiederherstellung der gegen den Tumor gerichteten T-Zell-Antworten führt.
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Avelumab wurde in der zweiteiligen Studie EMR100070-003 untersucht. Teil A war eine einarmige, multizentrische Studie bei Patienten mit histologisch gesichertem metastasiertem MCC, deren Erkrankung während oder nach einer Chemotherapie zur Behandlung von Fernmetastasen fortgeschritten war und die eine Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten hatten. Teil B umfasste Patienten mit histologisch gesichertem metastasiertem MCC, die zuvor noch keine systemische Behandlung der metastasierten Erkrankung erhalten hatten.
Für 29 Patienten der ersten Kohorte, die Avelumab länger als 6 Wochen erhielten, wurden erste Daten zur Wirksamkeit veröffentlicht: Die Ansprechrate bei Patienten, die zuvor keine systemische Therapie erhalten hatten, betrug 62,1 % (95 %-KI: 42,3 – 79,3 %). Davon lag bei 13,8 % eine Vollremission und bei 48,3 % eine Teilremission vor.
Die Ergebnisse aus der zweiten Kohorte mit 88 Patienten zeigen, dass insgesamt 33,0 % auf die Therapie mit Avelumab ansprachen (95 %-KI: 23,3 – 43,8 %), davon wurde bei 11,4 % eine Vollremission und bei 21,6 % eine Teilremission erzielt. Das Tumoransprechen war anhaltend, die Ansprechdauer betrug bei 93 % der Patienten mindestens 6 Monate und bei 71 % mindestens 12 Monate; insgesamt reichte sie von 2,8 Monaten bis über 24,9 Monate. Das progressionsfreie Überleben (PFS***) lag nach 6 Monaten bei 40 % und nach 12 Monaten bei 29 %.
Häufigste Nebenwirkungen sind Fatigue, Übelkeit, Diarrhöe, verminderter Appetit, Verstopfung, Infusions-bedingte Reaktionen, Gewichtsabnahme und Erbrechen. Als schwere Nebenwirkungen können Immunreaktionen und Infusions-bedingte Reaktionen auftreten.

Quelle:

EPAR der EMA

Trientin von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 7. September 2017 Trientintetrahydrochlorid (Cuprior, gmp-orphan) zur oralen Behandlung von Morbus Wilson bei Erwachsenen, Jugendlichen und
Kindern im Alter von 5 Jahren oder darüber mit Unverträglichkeit gegenüber einer D-Penicillamin-Therapie zugelassen.

Trientin ist ein Kupferchelatbildner, dessen hauptsächlicher Wirkungsmechanismus die Elimination
resorbierten Kupfers aus dem Körper ist, indem ein stabiler Komplex gebildet wird, der dann mit dem
Urin ausgeschieden wird. Trientin kann auch Kupfer im Darmtrakt komplexieren und dadurch die
Kupferresorption hemmen.

Quelle:
EPAR der EMA

Belimumab, Icatibant, Nilotinib, Stribild: EMA empfiehlt Zulassungserweiterung

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom September 2017 empfohlen, die Zulassung von Belimumab, Icatibant, Nilotinib, Stribild (Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovir disoproxil) zu erweitern.

Belimumab (Benlysta, GSK) steht künftig in einer neuen Darreichungsform als vorgefüllte Spritze oder Pen zu s.c. Injektion zur Verfügung, dies erlaubt es dem Patienten, das Arzneimittel selbst anzuwenden.

Icatibant (Firazyr, Shire) soll künftig auch bei Heranwachsenden und Kindern ab 2 Jahren eingesetzt werden können.

Nilotinib (Tasigna, Novartis) soll künftig auch bei Kindern eingesetzt werden können.

Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovir disoproxil (Stribild, GSK) sollt künftig auch bei Heranwachsenden im Alter zwischen 12 und 18 Jahren eingesetzt werden können, die mit HIV-1 infiziert sind und keine bekannten Mutationen aufweisen, die eine Resistenz gegen eine der drei antiretroviralen Substanzen vermittelt und die Nebenwirkungen haben, die den Einsatz anderer Regime ohne Tenofovirdisoproxilfumarat ausschließt.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 14. September 2017

Niraparib von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom September 2017 empfohlen, Niraparib (Zejula, Tesaro) für die orale Erhaltungstherapie von erwachsenen Patienten mit platinsensitivem hochgradigem serösen epithelialen Ovarialkarzinom zuzulassen, die auf eine platinbasierte Chemotherapie angesprochen haben.  

Niraparib ist ähnlich wie Olaparib ein  Inhibitor der Poly-ADP-Ribose-Polymerase (PARP) -1 und -2. Bei Frauen mit Ovarialkarzinom kann es das PFS im Vergleich zu Placebo verlängern. Häufigste Nebenwirkungen sind  Nausea, Thrombocztopenie, Fatigue/Asthenie, Anämie, Konstipation, Erbrechen, Bauchschmerzen, Schmerzen, Neutropenia, Insomnie, Kopfschmerzen, verminderter Appetit, Nasopharyngitis, Diarrhö, Dyspnö, Hypertension, Dyspepsie, Rückenschmerzen, Benommenheit, Husten, Harnwegsinfektionen, Gelenkschmerzen, Palpitations und Dysgeusie.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 14. September 2017

Padeliporfin von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom September 2017 empfohlen, Padeliporfin (Tookad, Steba Biotech) zur parenteralen Anwendung als Teil einer auf photodynamischen Therapie bei erwachsenen Patienten mit bisher nicht behandeltem unilateralen Niedrigrisiko-Adenokarzinom der Prostata zuzulassen, die eine Lebenserwartung von mindestens 10 Jahren haben, sich im klinischen Stadium T1c oder T2a befinden, einen Gleason-Score bis maximal 6, einen PSA-Wert bis maximal 10 ng/ml aufweisen.


Quelle:
Mitteilung der EMA vom 14. September 2017

Guselkumab von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom September 2017 empfohlen,  Guselkumab (Tremfya, Janssen-Cilag) für die parenterale Behandlung von erwachsenen Patienten mit mäßig schwerer bis schwerer Psoriasis zuzulassen, die Kandidaten für eine systemische Therapie sind.

Guselkumab ist ein selektiver Interleukin-23-Antagonist, der mit hoher Spezifität und Affinität an IL-23 bindet. IL-23 ist ein Schlüsselzytokin für Th-17-Zelldifferenzierung und -überleben und ein Upstream-Regulator von IL-17A, das an der Pathogenese der Psoriasis beteiligt ist.


Quelle:
Mitteilung der EMA vom 14. September 2017

Copanlisib von der FDA zugelassen

Die Food and Drug Administration (FDA) hat Copanlisib für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit wiederkehrendem follikulärem Lymphom, die zuvor mit zwei systemischen Therapien behandelt worden waren, beschleunigt zugelassen. Die beschleunigte Zulassung für diese Indikation muss durch eine konfirmatorische Studie bestätigt werden. Sie erfolgte auf Basis der Ergebnisse der offenen, nicht-randomisierten Phase-II-Studie CHRONOS-1, in der Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom (iNHL) untersucht wurden, darunter auch 104 erwachsene Patienten mit follikulärem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom, deren Erkrankung wiedergekehrt war und die zuvor zwei systemische Therapien erhalten hatten.

Copanlisib ist ein Inhibitor der Phosphatidylinositol-3-Kinasen (PI3K), der vorwiegend die beiden PI3K-Isoformen PI3K-alpha und PI3K-delta blockiert. Der PI3K-Signalweg reguliert zelluläres Wachstum, Apoptose und Stoffwechsel in Zellen. Seine Fehlregulation spielt eine zentrale Rolle beim follikulären Lymphom. Copanlisib hat in präklinischen Studien schon in subnanomolaren Konzentrationsbereichen eine Hemmung der beiden PI3K-Isoformen PI3K-δ und PI3K-α gezeigt. Copanlisib wird einmal wöchentlich über eine Stunde intravenös verabreicht. In einem 28-Tage-Zyklus erfolgt die Infusion jeweils in den ersten drei Wochen (an Tag 1, 8 und 15), gefolgt von einer Woche Pause.

Quelle
Presseinformation der FDA vom 14. September 2017

Meropenem/Vaborbactam von der FDA zugelassen

Die Food and Drug Administration (FDA) hat am 29. August 2017 die Kombination aus Meropenem und Vaborbactam (Vabomere, Rempex) für die intravenöse Behandlung von Patienten mit Pyelonephritis ausgelöst durch Enterobacteriaceae zugelassen.

Das Carbapenem Meropenem ist seit vielen Jahren im Handel, Vaborbactam ist ein neuer nicht suizidal wirkender Beta-Lactamasehemmer, der unter anderem Klebsiella-pneumoniae-Carbapenemasen hemmt.

Wirksamkeit und Verträglichkeit wurden im klinischen Programm TANGO geprüft.

Quelle
Pressemitteilung der FDA vom 29. August 2017

Tivozanib von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 29. August 2017 Tivozanibhydrochlorid (Fotivda, Eusa Pharma) für die orale First-Line-Therapie von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom sowie für die Second-Line-Therapie von mit Zytokinen vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom, die keine VEGFR- und mTOR-Inhibitoren erhalten haben, zugelassen.

Tivozanib ist ein potenter und selektiver Inhibitor aller drei vaskulären endothelialen Wachstumsfaktorrezeptoren (VEGFR) und hemmt nachweislich in vitro verschiedene VEGF-induzierte biochemische und biologische Reaktionen, einschließlich die durch VEGF-Liganden induzierte Phosphorylierung der drei VEGFR 1, 2 und 3, sowie die Proliferation humaner Endothelzellen. Die nächste von der Tivozanib-Inhibition am stärksten betroffene Kinase ist c-KIT,
die aber um das 8-Fache weniger sensitiv darauf reagiert als VEGFR 1, 2 und 3.

Wirksamkeit und Verträglichkeit von Tivozanib bei der Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms wurden in der multizentrischen, internationalen, offenen, randomisierten Phase-3-StudieStudie AV-951-09-301 mit Sorafenib verglichen.
Die mit Tivozanib behandelten wiesen ein längeres PFS auf (11,9 Monate im Vergleich zu 9,1 Monaten [Hazard-Ratio 0,797, p = 0,042] im Vergleich mit Sorafenib. Darüber hinaus ist das Nebenwirkungsprofil günstiger: Lediglich bei 14% der Patienten (im Vergleich zu 43% bei Sorafenib) war eine Dosisreduzierung aufgrund von unerwünschten Ereignissen erforderlich. Außerdem berichteten weniger Patienten bei Gaben von Tivozanib über belastende Nebenwirkungen wie beispielsweise Diarrhoe (23% im Vergleich zu 33%) und das Hand-Fuß-Syndrom (14% im Vergleich zu 54%).

Quelle
EPAR der EMA

Bendamustin: Rote-Hand-Brief wegen erhöhter Sterblichkeit in aktuellen klinischen Studien

Der Zulassungsinhaber des Originalpräparates von Benadamustin informiert in einem Rote-Hand-Brief über eine erhöhte Sterblichkeit, die in aktuellen klinischen Studien beobachtet wurde, bei denen Bendamustin außerhalb der zugelassenen Indikationen oder in nicht zugelassenen Kombinationen eingesetzt wurde. Diese war hauptsächlich durch (opportunistische) Infektionen verursacht. Auch tödliche kardiale, neurologische und respiratorische Toxizitäten wurden berichtet.

Deshalb wird an wichtige Aspekte des Sicherheitsprofils erinnert:

• Schwerwiegende und tödlich verlaufende Infektionen einschließlich bakterieller (Sepsis, Pneumonie) und opportunistischer Infektionen wie Pneumocystis jirovecii-, Varizella-Zoster-Virus- und Cytomegalievirus-Infektionen sind aufgetreten.
• Reaktivierungen von Hepatitis B sind bei Patienten aufgetreten, die chronische Träger dieses Virus sind. Fälle von akutem Leberversagen oder mit tödlichem Ausgang wurden berichtet.
• Bendamustin kann zur Verlängerung einer Lymphozytopenie (< 600/µl) oder niedrigen CD4-positiven T-Zellzahlen (T-Helferzellen) (< 200/µl) führen. Dies kann mindestens sieben bis neun Monate nach Therapieende anhalten und tritt vor allem bei Kombination mit Rituximab auf. Betroffene Patienten sind anfälliger für (opportunistische) Infektionen.

Die Fachinformation wird aktualisiert.

Quelle:
AkDÄ Drug Safety Mail vom 29. August 2017

Ribociclib von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 24. August 2017 Ribociclib (Kisqali, Novartis) für die orale Therapie von  postmenopausalen Frauen mit einem hormonrezeptorpositiven, HER2-negativen lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom als initiale endokrin basierte Therapie in Kombination mit einem Aromatasehemmer zugelassen.

Ribociblib hemmt wie Palbociclib (Ibrance) selektiv die Cyclin-abhängigen Kinasen 4 und 6 (CDK4/6). Diese Enzyme sind häufig beim Estrogenrezeptor-positiven Mammakarzinom sowie bei einer Vielzahl anderer Krebserkrankungen übermäßig aktiv, was zum Verlust der Kontrolle über den Zellzyklus führt. CDK4/6 lösen die Progression von der G1-Phase in die S-Phase aus, in der die DNS repliziert wird. Durch Hemmung der CDK4/6 stellt Ribociclib die zelluläre Kontrolle des Zellzyklus wieder her und blockiert so die Proliferation der Tumorzellen.

Ribociclib wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen
klinischen Phase-III-Studie Monaleesa-2 an postmenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor-positivem,HER2-negativem fortgeschrittenem Brustkrebs untersucht, deren fortgeschrittene Erkrankung bisher noch nicht behandelt worden war und die entweder in Kombination mit Letrozol oder mit Letrozol alleine behandelt wurden.
Die Ergebnisse zur Wirksamkeit zeigten im vollständigen Datenset bei Patientinnen, die Ribociclib plus Letrozol erhalten hatten, eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS mit einem klinisch
bedeutsamen Behandlungseffekt gegenüber Patientinnen, die Placebo plus Letrozol erhalten hatten
(Hazard Ratio von 0,556, 95 %-KI: 0,429; 0,720, einseitiger stratifizierter Log-Rank-Test p-Wert
0,00000329).

Quelle:
EPAR der EMA

Cladribin oral von der EU-Kommission bei MS zugelassen

Die EU-Kommission hat am 24. August 2017 Cladribin (Mavenclad, Merck Serono) für die orale Behandlung von erwachsenen Patienten mit hochaktiver schubförmiger Multipler Sklerose (MS) definiert durch klinische oder bildgebende Befunde zugelassen.
Die empfohlene kumulative Dosis von Cladribin beträgt 3,5 mg/kg Körpergewicht über 2 Jahre, angewendet als 1 Behandlungsphase von 1,75 mg/kg pro Jahr. Jede Behandlungsphase besteht aus 2 Behandlungswochen, eine zu Beginn des ersten Monats und eine zu Beginn des zweiten Monats des jeweiligen Behandlungsjahres. Jede Behandlungswoche besteht aus 4 oder 5 Tagen, an denen ein Patient abhängig vom Körpergewicht 10 mg oder 20 mg (eine oder zwei Tabletten) als tägliche Einmaldosis erhält. Nach Abschluss der zwei Behandlungsphasen ist keine weitere Behandlung mit Cladribin in den Jahren 3 und 4 erforderlich. Eine Wiederaufnahme der Therapie nach dem 4. Jahr
wurde nicht untersucht.

Cladribin ist ein Nukleosid-Analogon des Desoxyadenosins. Eine Substitution durch ein Chloratom im Purinring schützt Cladribin vor dem Abbau durch die Adenosindesaminase, dadurch ist Cladribin als Prodrug intrazellulär länger verfügbar. Anschließend erfolgt die Phosphorylierung von Cladribin zum aktiven Triphosphat, 2-Chlordesoxyadenosin-5'-triphosphat (Cd-ATP), vornehmlich in den Lymphozyten, da diese im Vergleich zu anderen Zelltypen hohe Spiegel an Desoxycytidinkinase  (DCK) und verhältnismäßig geringe Spiegel an 5'-Nukleotidase (5'-NTase) aufweisen. Ein hoher Anteil von DCK im Vergleich zu 5'-NTase fördert die Anreicherung von Cd-ATP, was Lymphozyten besonders anfällig für Zelltod macht. Aufgrund des geringeren DCK/5'-NTase-Verhältnisses sind andere aus dem Knochenmark stammende Zellen weniger betroffen als die Lymphozyten. Die Umwandlungsrate des Prodrugs Cladribin in sein aktives Triphosphat wird durch das Enzym DCK bestimmt, dadurch kommt es zu einer selektiven Reduktion von sich teilenden und nicht teilenden T- und B-Zellen. Der primäre Apoptose-induzierende Wirkmechanismus von Cd-ATP hat direkte und indirekte Auswirkungen auf die DNA-Synthese und die Mitochondrienfunktion. In sich teilenden Zellen greift Cd-ATP in die DNA-Synthese ein, indem es die Ribonukleotidreduktase hemmt und mit
Desoxyadenosin-Triphosphat um den Einbau in die DNA durch DNA-Polymerasen konkurriert. In ruhenden Zellen führt Cladribin zu DNA-Einzelstrangbrüchen, raschem Verbrauch von NikotinamidAdenin-Dinukleotiden, ATP-Mangel und Zelltod. Es liegen Hinweise vor, dass Cladribin auch direkt zu Caspase-abhängigen und -unabhängigen Apoptose führen kann, indem Cytochrom C und Apoptoseinduzierender Faktor in das Zytosol von sich nicht teilenden Zellen ausgeschüttet werden.
Es wurde gezeigt, dass Cladribin eine lang anhaltende Wirkung bevorzugt auf Lymphozyten sowie auf die an der Pathophysiologie der MS beteiligen Autoimmunprozesse ausübt.

Quelle
EPAR der EMA

Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 28. Juli 2017 Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir (Vosevi, Gilead) zur oralen Behandlung von Erwachsenen mit chronischer Hepatitis-C-Infektion zugelassen.

Sofosbuvir ist seit 2014 im Handel verfügbar. Es ist ein pangenotypischer Inhibitor der RNA-abhängigen RNA-Polymerase NS5B des HCV, die für die Virusreplikation erforderlich ist. Sofosbuvir ist ein Nukleotid-Prodrug, das nach intrazellulärer Metabolisierung in das pharmakologisch wirksame Uridin-Analogon-Triphosphat 17 (GS-461203) mit Hilfe der NS5B-Polymerase in die HCV-RNA eingebaut wird und zum Kettenabbruch führt. GS-461203 (der aktive Metabolit von Sofosbuvir) hemmt weder humane DNA- oder RNA-Polymerasen noch die mitochondriale RNA-Polymerase.
Velpatasvir, seit Juli 2016 in Kombination mit Sofosbuvir im Handel, ist ein HCV-Inhibitor, der auf das HCV-NS5A-Protein gerichtet ist, das sowohl für die RNA-Replikation als auch den Zusammenbau von HCV-Virionen erforderlich ist. In-vitro-Studien zur Resistenzselektion und Kreuzresistenz deuten darauf hin, dass NS5A die Zielstruktur für den Wirkungsmechanismus von Velpatasvir darstellt.

Voxilaprevir ist ein neuer pangenotypischer HCV-NS3/4A-Proteasehemmer.Voxilaprevir wirkt als
nicht-kovalenter, reversibler Inhibitor der NS3/4A-Protease.
Vosevi wurde bei über 1.700 Patienten klinisch geprüft. Das Virus konnte bei mehr als 90 % der Patienten 12 Wochen nach dem Ende der Behandlung nicht mehr nachgewiesen werden, was als klinische Heilung gilt. Nebenwirkungen waren Übelkeit, Kopfschmerzen und Diarrhö.

Quelle
EPAR der EMA

Glecaprevir/Pibrentasvir von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 28. Juli 2017 Glecaprevir/Pibrentasvir (Maviret, Abbvie) zur oralen Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Infektion zugelassen.

Glecaprevir ist ein pangenotypischer Inhibitor der HCV-NS3/4A-Protease, die für die proteolytische

Spaltung des HCV-codierten Polyproteins (in reife Formen der NS3-, NS4A-, NS4B-, NS5A- und

NS5B-Proteine) erforderlich und für die Virusreplikation von entscheidender Bedeutung ist.

Pibrentasvir ist ein pangenotypischer Inhibitor von HCV-NS5A, das für die virale RNA-Replikation und den Aufbau von Virionen notwendig ist. Der Wirkmechanismus von Pibrentasvir wurde anhand der antiviralen Aktivität in Zellkulturen und Mapping-Studien zur Arzneimittelresistenz charakterisiert.

Die Kombination wurde bei 2.376 Patienten untersucht. Bei mehr als 90 % der Patienten konnte das Virus 12 Wochen nach der Therapie nicht mehr nachgewiesen werden. Ist dies der Fall, gelten die Patienten als geheilt.

Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen, Fatigue, Diarrhö, Übelkeit und Bauchschmerzen.

Quelle:

EPAR der EMA

Patiromer von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 21. Juli 2017 Patiromer (Veltassa, Vifor Fresenius Medical Care) als orale Suspension zur Behandlung der Hyperkaliämie bei Erwachsenen zugelassen.

Patioromer  ist ein nicht resorbierbares Kationenaustauschpolymer, das einen Calciumsorbitolkomplex als´Gegenion enthält. Es erhöht die fäkale Kaliumausscheidung durch die Bindung von Kalium im Lumen des Gastrointestinaltrakts. Die Kaliumbindung lässt die Konzentration des freien Kaliums im Gastrointestinallumen sinken und führt so zu einer Verringerung des Serumkaliumspiegels.
Weil das Präparat eine Vielzahl anderer oral applizierter Arzneimittel im Gastrointestinaltrakt bindet, muss ein ausreichender zeitlicher Abstand von mindestens 6 Stunden bei der Einnahme eingehalten werden.
Patiromer erwies sich in Studien als wirksam in der Senkung erhöhter Kaliumspiegel bei hyperkaliämischen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung. Häufigste Nebenwirkungen waren Verstopfung, Hypomagnesiämie, Diarrhö, Übelkeit, abdominale Störungen und Blähungen.
Patiromer wurde 2015 von der FDA zugelassen.

Quelle
EPAR der EMA

Adalimumab, Exenatid, Lacosamid, Obinutuzumab, Pasireotid, Pembrolizumab, Sofosbuvir, Tocilizumab: EMA empfiehlt Zulassungserweiterung.

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Juli 2017 empfohlen, die Zulassung von  Adalimumab, Exenatid, Lacosamid, Obinutuzumab, Pasireotid, Pembrolizumab, Sofosbuvir und Tocilizumab zu erweitern.

• Adalimumab (Humira, Abbvie): Der TNF-Blocker soll künftig zur Behandlung der pädiatorischen nicht infektiösen anterioren Uveitis bei Patienten ab einem Alter von 2 Jahren eingesetzt werden können, die auf eine konventionellen Therapie nicht ausreichend angesprochen oder diese nicht verragen haben oder wenn diese nicht angezeigt ist.
• Exenatid (Bydureon, AstraZeneca): die Indikation für den GLP1-Agonisten soll künftig lauten: Zur Behandlung von Personen ab 18 Jahren mit Diabetes mellitus Typ 2 zur Verbesserung der glykämischen Kontrolle in Kombination mit anderen Blutzuckerspiegel-senkenden Medikamenten, wenn die derzeitige Therapie, zusammen mit Diät und körperlicher Aktivität, keine adäquate glykämische Kontrolle erreicht.
• Lacosamid (Vimpat, UCB) soll künftig auch bei Kindern ab einem Alter von 4 Jahren zur Behandlung der Epilepsie eingesetzt werden können.
• Obinutuzumab (Gazyvaro, Roche) soll künftig in Kombination mit Chemotherapie gefolgt von einer Obinituzumab-Erhaltungstherapie bei Patienten mit nicht vorbehandeltem follikulärem Lymphom eingesetzt werden können, 
• Pasireotid (Signifor, Novartis) soll künftig bei Erwachsenen mit Cushing-Syndrom eingesetzt werden können, bei denen eine Operation keine Option ist und bei denen eine Operation nicht erfolgreich war
• Pembrolizumab (Keytruda, MSD) soll künftig bei Erwachsenen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem  Urothelkarzinom eingesetzt werden können, die mit einer platinhaltigen Chemotherapie vorbehandelt worden sind oder für die eine Citsplatin-haltige Chemotherapie nicht infrage kommt.
• Sofosbuvir (Sovaldi, Gilead) soll künftig bei chronischer Hepatitis C bei Heranwachsenden mit einem Alter zwischen 12 und 18 Jahren eingesetzt werden können.
• Tocilizumab (Roactemra, Roche): Der IL-6-Blocker soll künftig bei Erwachsenen mit Riesenzellarteriitis eingesetzt werden können.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 20. Juli 2017

Ciclosporin: EMA empfiehlt Zulassung bei schwerer Frühjahrskonjunktivitis

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Juli 2017 empfohlen, das seit Jahrzehnten als Immunsuppressivum verfügbare Ciclosporin in Form von Augentropfen (Verkazia, Santen Oy) für die Behandlung der schweren Frühjahrskonjunktivitis ab einem Alter von 4 Jahren zuzulassen.

 Die schwere vernale Konjunktivitis ist selten, so kann jedoch zu Hornhautgeschwüren und Sehverlust führen.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 20. Juli 2017

Telotristat ethyl von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Juli 2017 empfohlen, Telotristat ethyl (Xermelo,  Ipsen) für die orale Behandlung der Diarrhö bei Karzinoidsyndrom in Kombination mit einem Somatostatinanalogon (SSA) bei Erwachsenen, die durch SSA allein nicht aussreichend kontrolliert werden kann.

Telotristat hemmt die L-Tryptophanhydroxylasen 1 und 2 (TPH1 und TPH2), die der geschwindigkeitsbestimmende Schritt bei der Serotonin-Biosynthese sind. Bei Patienten mit Karzinoidsyndrom wird zuviel Serotonin gebildet. Die Symptome des Karzinoidsyndroms sind auf diese Serotonin-Überproduktion zurück zu führen.
Telotristat verringert die Darmbewegungen bei Patienten, die mit einem SSA nicht ausreichend behandelt werden können. Häufigste Nebenwirkungen sind abdominale Schmerzen, Fatigue und erhöhte Gamma-Glutamyltransferase.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 20. Juli 2017

Atezolizumab von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Juli 2017 empfohlen, Atezolizumab (Tecentriq (Roche) für die parenterale Monotherapie von Erwachsenen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinoms nach platinhaltiger Chemotherapie oder bei Unverträglichkeit von Platin sowie für Erwachsene mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC nach Chemotherapie zuzulassen. Lungenkrebspatienten mit EGFR-aktivierenden Mutationen oder ALK-positiven Tumoren sollen zuvor eine entsprechende gezielte Therapie erhalten haben.

Atezolizumab ist ein humanisierter PD-L1-Antikörper, er verhindert die Bindung von PD-L1 an PD-1. Die Wechselwirkung von PD-1 mit PD-L2 wird durch Atezolizumab nicht verändert. Hierdurch soll die periphere Immunhomöostase erhalten bleiben.
Die Wirksamkeit bei Urothelkarzinom wurde in der Phase-3-Studie IMvigor211, bei NSCLC in der Phase-3-Studie OAK nachgewiesen.
Häufigste unerwünschte Wirkungen waren Fatigue, vermindertes Appetit, Übelkeit, Dyspnoe, Diarrhö, Hautausschlag, Fieber, Erbrechen, Arthralgie, Asthenie und Pruritus. Außerdem treten immunologische Reaktionen auf wie Pneumonitis, Hepatitis, Kolitis, Hypothyroidismus oder Hyperthyroidismus, adrenale Insuffzienz, Hypophysitis, Diabetes mellitus Typ 1, Guillain-Barré- Syndrom, Meningoenzephalitis und Pankreatitis.

Quelle:

Mitteilung der EMA vom 20. Juli 2017

Midostaurin von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Juli 2017 empfohlen, oral appliziertes Midostaurin (Rydapt, Novartis) als Erhaltung in Kombination mit Daunorubicin und Cytarabin-Induktion und hochdosiertem Cytarabin als Konsolidierungstherapie bei Patienten mit neu diagnostizierer AML und FLT3-Muationen zuzulassen sowie als Monotherapie für die Behandlung von Erwachsenen mit aggressiver systemischer Mastozytose , systemischer Mastozytose mit assoziierter hämatologischen Neoplasiern oder Mastzell-Leukämie zuzulassen.

Midostaurin ist eine Proteinkinaseinhibitor, der verschiedene Tyrosinkinasen einschließlicht FLT3- und KIT-Kinase hemmt.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 20. Juli 2017

Lutetium(177Lu)oxodotreotid von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Juli 2017 empfohlen, Lutetium(177Lu)oxodotreotid (Lutathera, Advanced Accelerator Applications) als Orphan Drug zur parenteralen Behandlung von Erwachsenen mit nicht resezierbarem, metastasiertem, progressiven, gut differenzierten, Somatostatinrezeptor-positiven gastroenteropankreatischem neuroendokrinem Tumor (GEP NET) zuzulassen.

Lutetium(177Lu)oxodotreotid ist ein radioaktiv markiertes Peptid, das eine hohe Affinität zu Somatostatin-Rezeptoren vom Subtyp2 (sst2) hat. Es greift gezielt an malignen Zellen an, die sst2 überexprimieren.
Im Vergleich zu Octreotid LAS verbessert es das Überleben bei Patienten mit gut differenzierten GEP NET. Häufigste Nebenwirkungen sind Übelkeit, Erbrechen, Thrombozytopenie, Lymphopenie, Anämie, Panzytopenie, Fatigue und verminderter Appetit.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 20. Juli 2017

Dupilumab von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Juli 2017 empfohlen, Dupilumab (Duxipent, Sanofi-Aventis) für die parenterale Behandlung von Erwachsenen mit mäßig schwerer bis schwerer atopischer Dermatitis zuzulassen, die Kandidaten für eine systemische Therapie sind.

Dupilumab ist ein monoklonaler Antikörper, der die Signalübertragung durch Interleukin-4 und Interleukin-13 hemmt. Bei Patienten mit atopischer Dermatitis verbessert Dupilumab den Hautzustand und lindert den Juckreiz.
Häufigste Nebenwirkungen sind Reaktionen an der Injektionsstelle, Konjunktivitis, Blepharitis und oraler Herpes.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 20. Juli 2017

Avelumab von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Juli 2017 empfohlen, Avelumab (Bavencio, Merck Serono) für die parenterale Monotherapie von Erwachsenen mit metastasiertem Merkelzellkarzinom (mMCC) zuzulassen.

Avelumab ist ein PD-L1-Inhibitor, er bindet an PD-L1 und verhindert die Interaktion zwischen PD-L1 und dem PD-1 sowie dem B7.1-Rezeptor.
Häufigste Nebenwirkungen sind Fatigue, Übelkeit, Diarrhöe, verminderter Appetit, Verstopfung, Infusions-bedingte Reaktionen, Gewichtsabnahme und Erbrechen. Als schwere Nebenwirkungen können Immunreaktionen und Infusions-bedingte Reaktionen auftreten.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 20. Juli 2017

Brodalumab von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 19. Juli 2017 Brodalumab (Kyntheum, Leo Pharma) zur parenteralen Behandlung der mittelschweren bis schweren Plaquepsoriasis für Erwachsene zugelassen, die Kandidaten für eine systemische Therapie sind.

Brodalumab ist ein rekombinanter, vollständig humaner monoklonaler Interleukin-17-Rezeptorantagonist, der IL17 und IL25 blockiert. Er hemmt Entzündung und klinische Symptome der Psoriasis.
Wirksamkeit und Sicherheit von Brodalumab wurden bei 4.373 erwachsenen Patienten mit Plaque-Psoriasis in drei multinationalen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien der Phase III (AMAGINE-1, AMAGINE-2 und AMAGINE-3) untersucht. AMAGINE-2 und AMAGINE-3 beinhalteten zudem eine Kontrolle durch ein wirkstoffhaltiges Vergleichspräparat (Ustekinumab)
Häufigste unerwünschte Wirkungen sind Arthralgie, Kopfschmerzen, Fatigue, Diarrhö und oropharyngeale Schmerzen.

Quelle
EPAR der EMA

Cariprazin von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommision hat am 17. Juli 2017 Cariprazin (Reagila, Gedeon Richter) zur oralen Behandlung von Erwachsenen mit Schizophrenie zugelassen.

Das Antipsychotikum Cariprazin wirkt  möglicherweise über eine Kombination aus einer partialagonistischen Aktivität an den Dopamin-D3-, Dopamin-D2- und Serotonin-
5-HT1A-Rezeptoren und einer antagonistischen Aktivität an den Serotonin-5-HT2B-, Serotonin-5-HT2A- und Histamin-H1-Rezeptoren. Cariprazin weist eine niedrige Affinität zu den Serotonin-5-HT2CRezeptoren und den α1-Adrenozeptoren auf. Cariprazin besitzt keine nennenswerte Affinität zu cholinergen Muskarinrezeptoren. Die beiden aktiven Hauptmetaboliten, Desmethylcariprazin und Didesmethylcariprazin, besitzen in vitro ein ähnliches Rezeptorbindungs- und funktionelles Aktivitätsprofil wie die Muttersubstanz.
Präklinische in vivo-Studien haben gezeigt, dass Cariprazin in pharmakologisch wirksamen Dosen
D3-Rezeptoren in ähnlichem Maße wie D2-Rezeptoren besetzt. Bei Patienten mit Schizophrenie, die
Cariprazin 15 Tage lang innerhalb des therapeutischen Dosisbereichs anwendeten, kam es zu einer
dosisabhängigen Besetzung von D3- und D2-Rezeptoren im Gehirn (mit bevorzugter Besetzung in
Regionen mit höherer D3-Expression). Die hohe Selektivität gegenüber dem D3-Rezeptor soll erklären, warum Cariprazin neben den Positivsymptomen wie Wahnvorstellungen und Halluzinationen auch die Negativsymptome wie Antriebsmangel und sozialer Rückzug beeinflusst.
Die FDA hat Cariprazin im Jahr 2015 zugelassen.

Quelle

EPAR der EMA

Ibrutinib: Rote-Hand-Brief wegen Hepatitis-B-Reaktivierung

Der Hersteller von Ibrutinib (Imbruvica, Janssen) hat in einem Rote-Hand-Brief über sicherheitsrelevante Information zum Risiko einer Hepatitis-B-Reaktivierung und Bestimmung des Hepatitis-B-Virusstatus vor Beginn der Therapie informiert.

In einer Überprüfung von Daten aus klinischen Studien und von Berichten nach Markteinführung wurden Fälle von Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV) bei Patienten identifiziert, die mit Ibrutinib behandelt wurden.
Der Hersteller gibt daher in einem Rote-Hand-Brief folgende sicherheitsrelevante Hinweise:

• Vor Beginn der Behandlung mit Ibrutinib sollen Patienten auf eine HBV-Infektion untersucht werden.
• Bei positiver Serologie soll vor Behandlungsbeginn ein Experte für Lebererkrankungen konsultiert werden.
• Patienten mit einer positiven Hepatitis-B-Serologie, die Ibrutinib benötigen, sollen entsprechend des medizinischen Standards überwacht / behandelt werden, um einer HBV-Reaktivierung vorzubeugen.

Die Fach- und Gebrauchsinformation werden aktualisiert.

Quelle:
AkDÄ-Safety Mail vom 19. Juli 2017

Daclizumab: Rote-Hand-Brief wegen Einschränkungen der Anwendung

Der Hersteller von Daclizumab (Zynbryta, Biogen) hat in einem Rote-Hand-Brief auf Einschränkungen für die Anwendung wegen fulminanter Leberinsuffizient mit tödlichem Verlauf hingewiesen.

Die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) überprüft derzeit das Risiko einer Leberschädigung im Zusammenhang mit Daclizumab. Hintergrund ist ein tödlich verlaufenes akutes Leberversagen bei einer Patientin aus Deutschland nach vier Injektionen von Daclizumab trotz vorschriftsmäßiger Kontrollen von Leberenzymen und Bilirubinwerten. Das Risiko für Leberschädigungen im Zusammenhang mit Daclizumab ist bereits bekannt (siehe Fachinformation). Berichte zu weiteren Fällen von schwerwiegender Leberschädigung liegen vor.
Bis zum Abschluss des Verfahrens gelten folgende, einstweilige Empfehlungen:

•     Daclizumab soll nur angewendet werden zur Behandlung von schubförmiger MS bei erwachsenen Patienten mit
•         hochaktiver Erkrankung trotz Behandlung mit einem vollständigen und angemessenen Zyklus mit mindestens einer krankheitsmodifizierenden Therapie oder
•         rasch fortschreitender, schwerer schubförmiger MS, für die andere krankheitsmodifizierende Therapien nicht geeignet sind.
•     Daclizumab ist kontrainidiziert bei Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung oder Leberfunktionsstörung.
•     Bei anderen gleichzeitig auftretenden Autoimmunerkrankungen wird ein Therapiebeginn nicht empfohlen.
•     Bei der gleichzeitigen Anwendung von anderen hepatotoxischen Arzneimitteln (einschließlich nicht verschreibungspflichtiger und pflanzlicher Präparate) ist Vorsicht geboten.
•     Die Serumtransaminase- und Bilirubinwerte müssen während der Therapie und bis einschließlich vier Monate nach der letzten Daclizumab-Dosis so oft kontrolliert werden, wie es klinisch angezeigt ist, mindestens jedoch einmal im Monat.
•     Patienten sollen auf Anzeichen und Symptome einer Leberschädigung überwacht werden und bei Auftreten unverzüglich an einen Hepatologen überwiesen werden. Patienten sollen aufgeklärt werden, worauf sie achten müssen.
•     Für jeden Patienten, der Daclizumab anwendet, soll überprüft werden, ob dies weiterhin eine geeignete Behandlung ist.
•     Wenn kein ausreichendes Ansprechen auf die Therapie erreicht wurde, ist ein Absetzen in Erwägung zu ziehen.

Quelle

AkDÄ Drug Safety Mail vom 17.7.2017

Cenegermin von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 10. Juli 2017 Cenegermin (Oxervate, Dompé Farmaceutici) als Augentropfen für die Behandlung von Patienten mittelschwerer (persistierende epitheliale Defekte) oder schwerer (Hornhautgeschwüre) neurotropher Keratitis zugelassen.

Cenegermin, eine rekombinante Form des menschlichen Nervenwachstumsfaktors. Der Nervenwachstumsfaktor ist ein endogenes Protein, das an der Differenzierung und Erhaltung von Neuronen beteiligt ist und durch seine spezifische hohe Affinität (d. h. TrkA) und seine niedrige

Affinität (d. h. p75NTR) gegenüber den Rezeptoren des Nervenwachstumsfaktors wirkt.

Nervenwachstumsfaktor-Rezeptoren werden im vorderen Augenabschnitt (Hornhaut, Bindehaut, Iris,

Ziliarkörper und Linse), durch die Tränendrüse und durch das intraokulare Gewebe im hinteren Augenabschnitt exprimiert. Die Behandlung mit Cenegermin, das als Augentropfen angewendet wird, soll die Wiederherstellung der Hornhautintegrität ermöglichen. 

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Cenegermin wurde in zwei multizentrischen, randomisierten, doppelmaskierten, Vehikel-kontrollierten klinischen Studien (NGF0212 und NGF0214) bei Patienten mit mittelschwerer (persistierendem Epitheldefekt) oder schwerer (Hornhautgeschwür) neurotropher Keratitis untersucht, bei denen nicht-chirurgische Behandlungen nicht erfolgreich waren. 

Quelle:

EPAR der EMA

Daclizumab: PRAC empfiehlt Anwendungsbeschränkungen

Das Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat einstweilige Anwendungsbeschränkungen für Daclizumab empfohlen, um die Anwendung bis zum Abschluss des Risikobewertungsverfahrens so sicher wie möglich zu machen.

Daclizumab wird derzeit überprüft, weil eine Patientin aus Deutschland nach Behandlung mit Daclizumab an den Folgen eines akuten Leberversagens verstarb. Die Patientin hatte vier Injektionen Daclizumab erhalten und war vorschriftsmäßig hinsichtlich der Leberenzyme und des Bilirubinwertes kontrolliert worden. Die Patientin hatte außerdem ein Vitamin-D-Präparat und ein Medikament zur Entspannung der Muskulatur erhalten.

Das PRAC empfiehlt nun die Anwendung auf erwachsene Patienten mit hochaktiver, schubförmig remittierender Multipler Sklerose (MS) zu beschränken, bei denen vorherige Therapien versagten, sowie auf Patienten mit rasch fortschreitender schubförmiger MS, die nicht mit anderen Arzneimitteln behandelt werden können. Ferner soll von einem Behandlungsbeginn mit Zinbryta® bei anderen Autoimmunerkrankungen als der Multiplen Sklerose abgesehen werden.
Auch die Anwendung bei Patienten mit bestehender Lebererkrankung oder -funktionsstörung darf zukünftig nicht mehr erfolgen. Bei der gleichzeitigen Therapie mit anderen lebertoxischen Medikamenten, wozu auch nicht verschreibungspflichtige, pflanzliche Arzneimittel zählen können, rät die EMA zur Vorsicht. Ärzte sollen ihre Patienten über das Risiko und Anzeichen möglicher Leberschäden aufklären und deren Leberfunktion während der Therapie engmaschig überwachen.
Nach Aussage der EMA sollen Angehörige des Gesundheitswesens über die erwähnten Anwendungsbeschränkungen und -empfehlungen demnächst in Schriftform informiert und die betroffenen Fachinformationen entsprechend überarbeitet werden. Weitere Empfehlungen werden zum Zeitpunkt des Abschlusses des Risikobewertungsverfahrens durch die EMA veröffentlicht.

Quelle
Mitteilung der EMA vom 7. Juli 2017

Inotuzumab ozogamicin von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 3. Juli 2017 Inotuzumab Ozogamicin (Besponsa, Pfizer) zur Infusion als Monotherapie für Erwachsene mit rezidivierter oder refraktärer CD22-positiver B-Zell-Präkursor-ALL zugelassen. Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver r/r-ALL sollten auf mindestens einen Tyrosinkinase-Inhibitor nicht ausreichend angesprochen haben.

Inotuzumab Ozogamicin ist ein Antikörper-Konjugat (ADC), in dem der CD22-Antikörper Inotuzumab an das zytotoxisch wirkende N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin-Dimethylhydrazid gebunden ist. Mehr als 90% der Patienten mit B-Zell-ALL exprimieren CD22 auf der Zelloberfläche. Inotuzumab Ozogamicin bindet selektiv an CD22, der CD22-Konjugatkomplex wird rasch internalisiert. Im Zellinneren wird dann N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin-Dimethylhydrazid freigesetzt. Die zytotoxische Substanz bindet an die kleine Kurvatur der DNA und induziert einen Doppelstrangbruch mit nachfolgender Apoptose.
In klinischen Studien erhöhte das Antikörper-Konjugat den Anteil der Patienten mit kompletter Remission und mit molekularer Remission und es verzögerte die Progression. Häufigste Nebenwirkungen waren Thrombozytopenie, Neutropenie, Anämie, Leukopenie, Infektionen, Blutungen und venookklusive Lebererkrankungen.

Quelle

Epar der EMA