Dienstag, 27. November 2018

Doravirin und Doravirin/Lamivudin/Tenofovir disoproxil von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat im November 2018 Doravirin/Lamivudin/Tenofovir disoproxil (Delstrigo, MSD) für die orale Behandlungvon Erwachsenen mit HIV-Infektion zugelassen, die keine Resistenz gegen NNRTI wie Lamivudin oder Tenofovir aufweisen.
Doravirin (Pifeltro) ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angezeigt für die Behandlung von Erwachsenen, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV-1) infiziert sind. Die HI-Viren dürfen keine Mutationen aufweisen, die bekanntermaßen mit einer Resistenz gegen die Substanzklasse der NNRTI (nichtnukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren) assoziiert sind.

Doravirin ist ein nicht-nukleosidischer HIV-1-Reverse-Transkriptase-Inhibitor aus der Gruppe der
Pyridinone. Es hemmt die HIV-1-Replikation durch nicht-kompetitive Hemmung der HIV-1 ReverseTranskriptase (RT). Doravirin hemmt weder die humanen zellulären DNA-Polymerasen α und ß noch die mitochondriale DNA-Polymerase γ.

Quelle
EPAR der EMA

Damoctogoc alfa pegol von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat im November 2018 Damoctogoc alfa pegol (Jivi, Bayer) zur Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei vorbehandelten Patienten ab 12 Jahren mit Hämophilie A  (angeborenem Faktor-VIII-Mangel) zugelassen.

Damoctocog alfa pegol ist eine PEGylierte Form von rFVIII. Die spezifische PEGylierung vermindert die Clearance von Faktor VIII, was zu einer verlängerten Halbwertszeit führt, während  die normalen Funktionen des rFVIII-Moleküls ohne B-Domäne beibehalten werden. Damoctocog alfa pegol enthält keinen von-Willebrand-Faktor.
Insgesamt wurden 232 vorbehandelten Patienten mit schwerer Hämophilie A im klinischen Studienprogramm, das aus einer Phase-I-Studie und zwei Phase-II/III-Studien bestand, behandelt. 159 Patienten waren mindestens 12 Jahre alt.

Die Zulassung basiert auf Ergebnissen der Phase II/III-Studie PROTECT-VIII, in der Prophylaxe, Bedarfsbehandlung und perioperative Behandlung bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit schwerer Hämophilie A untersucht wurden.
In der randomisierten Studie hatten 74 Prozent der Patienten, die einmal wöchentlich mit Damoctocog alfa pegol behandelt wurden sowie alle Patienten (100 Prozent), die alle fünf Tage behandelt wurden, einen guten Schutz vor Blutungen. Die Patienten mit einmal wöchentlicher Dosierung hatten eine mittlere jährliche Blutungsrate (annualized bleeding rate, ABR) von 0,96; die Hälfte dieser Patienten hatte keine Blutungen. Die Behandlung mit Damoctocog alfa pegol wurde im Allgemeinen gut vertragen.
Das positive Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil der Hauptstudie wurde in der PROTECT-Verlängerungsstudie über fünf Jahre bestätigt. In der PROTECT-VIII-Verlängerungsstudie sank die Gesamt-ABR im Vergleich zur Hauptstudie im Laufe der Zeit weiter. Kein Patient entwickelte FVIII-Inhibitoren, und das Sicherheitsprofil blieb vorteilhaft.

Quelle
EPAR der EMA

Buprenorpin zur Behandlung der Opioidabhängigkeit zugelassen

Die EU-Kommission hat im November 2018 die parenterale Anwendung von Buprenorphin (Buvidal, Camurus) zur Behandlung von Opioidabhängigkeit im Rahmen medizinischer, sozialer und psychotherapeutischer Maßnahmen zugelassen. Die Behandlung ist für Erwachsene und Jugendliche ab 16 Jahren bestimmt.

Buprenorphin ist ein partieller Opioid-Agonist/Antagonist, der an die μ (My) und κ (Kappa)-
Opioidrezeptoren des Gehirns bindet. Seine Wirksamkeit in der Erhaltungstherapie mit Opioiden beruht auf seiner Fähigkeit, sich langsam reversibel an die μ-Opioidrezeptoren zu binden, wodurch das Bedürfnis von Patienten mit Opioid-Abhängigkeit nach illegalen Opioiden über einen längeren Zeitraum minimiert werden kann. Opioid-agonistische Ceiling-Effekte wurden im Rahmen klinisch-pharmakologischer Studien bei opioidabhängigen Personen beschrieben.

Quelle
EPAR der EMA

Meropenem/Vaborbactam von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat im November 2018 Meropenem/Vaborbactam (Vabomere, Rempex) für die Behandlung von Erwachsenen mit komplizierten Harnwegsinfektionen einschließlich Pyelonephritis, komplizierten intraabdominalen Infektionen und nosokomial erworbenen Pneumonien einschließlich Beatmungs-assoziierter Pneumonie zugelassen. Es kann zur Behandlung von Patienten mit Bakteriämie, die im Zusammenhang mit einer der oben genannten Infektionen auftritt oder wenn ein entsprechender Zusammenhang vermutet wird, angewendet werden. Außerdem kann es bei erwachsenen Patienten eingesetzt werden, die an einer Infektion mit gramnegativen Erregern mit begrenzten Therapiemöglichkeiten erkrankt sind.

Das Carbapenem Meropenem ist seit vielen Jahren im Handel. Es wirkt bakterizid, indem es an  essentielle Penicillin-bindende Proteine (PBPs) bindet und deren Aktivität hemmt. Infolge dessen wird die Peptidoglykan-Zellwandsynthese gehemmt.


Vaborbactam ist ein Nicht-Beta-Lactam-Inhibitor der Serin-Beta-Lactamasen der Klassen A und C, einschließlich Klebsiella-pneumoniae-Carbapenemase (KPC). Seine Wirkung basiert auf der Bildung eines kovalenten Addukts mit Beta-Lactamasen, wobei es gegenüber der durch Beta-Lactamase  vermittelten Hydrolyse stabil ist. Vaborbactam hemmt weder Enzyme der Klasse B (Metallo-Beta-Lactamasen) noch Carbapenemasen der Klasse D. Vaborbactam hat keine antibakterielle Wirkung.

Quelle:
EPAR der EMA

Dienstag, 20. November 2018

Galcanezumab von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 16. November 2018 Galcanezumab (Emgality, Lilly) zur parenteralen Prophylaxe der Migräne bei Erwachsenen zugelassen, die an mindestens 4 Migränetagen pro Monat leiden.

Galcanezumb ist wie Erenumab ein monoklonaler Antikörper, der zur Prävention der Migräne eingesetzt werden kann. Er bindet selektiv an den Rezeptor des Calcitonin Gene-Related-Peptide (CGRP). CGRP wirkt als proinflammatorisches Neuropeptid stark gefäßerweiternd und ist damit zentral an der Schmerzauslösung sowie der neurogenen Entzündung beteiligt. Da Patienten während akuter Migräneattacken erhöhte CGRP-Spiegel aufweisen, dürfte  CGRP eine entscheidende Rolle bei der Vermittlung des Migräne-Schmerzes zukommen. Die intravenöse Infusion von CGRP löst bei Patienten migräneähnliche Kopfschmerzen aus.
Galcanezumab bindet an CGRP mit hoher Affinität (KD = 31 pM) und hoher Spezifität (> 10.000-fach im Vergleich zu den verwandten Peptiden Adrenomedullin, Amylin, Calcitonin und Intermedin).
Wirksamkeit und Sicherheit von Galcanezumab wurden in drei randomisierten placebokontrollierten, doppelblinden Phase-3-Studien mit erwachsenen Migräne-Patienten (N=2886) untersucht. Die 2 Studien bei episodischer Migräne (EVOLVE-1 und EVOLVE-2) schlossen Patienten ein, die die International Classification of Headache Disorders (ICHD)-Kriterien der Diagnose einer Migräne mit oder ohne Aura mit 4-14 Migräne-Kopfschmerztagen pro Monat erfüllten. Die Studie bei chronischer Migräne (REGAIN) schloss Patienten ein, die die ICHD-Kriterien für chronische Migräne mit ≥ 15 Kopfschmerztagen pro Monat, davon mindestens 8 mit Merkmalen einer Migräne, erfüllten.

Quelle
EPAR der EMA

Freitag, 16. November 2018

Fluorchinolone: CHMP empfiehlt Einschränkung der Indikation oder Marktrücknahme

Der CHMP empfiehlt, dass die Zulassung von Cinoxacin, Flumequin, Nalidixinsäure und Pipemidsäure widerrufen werden soll.
Die Anwendung der restlichen Chinolone soll eingeschränkt werden, siehe

https://www.ema.europa.eu/documents/referral/quinolone-fluoroquinolone-article-31-referral-disabling-potentially-permanent-side-effects-lead_en.pdf



Blinatumomab, Ipilimumab, Lumacaftor/Ivacaftor, Nivolumab, Ribociclib, Rituximab: EMA empfiehlt Zulassungserweiterung

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom November 2018 empfohlen, die Zulassung von Blinatumomab, Lumacaftor/Ivacaftor, Ribociclib, und Rituximab zu erweitern.


  • Blinatumomab (Blincyto, Amgen) soll künftig als Monotherapie für die Therapie von Erwachsenen mit Philadelphia-Chromosom negativer, CD19-positiver B-Präkursor-ALL in der erster oder zweiter kompletter Remission mit minimaler Resterkrankung ≥ 0,1 % eingesetzt werden können.
  • Ipilimumab (Yervoy, BMS) soll in Kombination mit Nivolumab für die Erstlinientherapie von Erwachsenen mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom mit intermediärem oder hohem Risiko eingesetzt werden können
  • Lumacaftor/Ivacaftor (Orkambi, Vertex) soll in der neuen Darreichungsform Granulat für Kinder ab 2 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind, eingesetzt werden können.
  • Nivolumab (Opdivo, BMS) soll in Kombination mit Ipilimumab für die Erstlinientherapie von Erwachsenen mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom mit intermediärem oder hohem Risiko eingesetzt werden können
  • Ribociclib (Kisqali, Novartis) soll künftig wie folgt eingesetzt werden können: Ribociclib wird in Kombination mit einem Aromatasehemmer zur Behandlung von postmenopausalen Frauen mit einem Hormonrezeptor(HR)-positiven, humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-2(HER2)-negativen, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinom in Kombination mit einem Aromatasehemmer oder Fulvestrant als initiale endokrin-basierte Therapie angewendet oder bei Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie erhalten haben. Bei prä- oder perimenopausalen Frauen soll die endokrine Therapie mit einem LHRH-Agonisten kombiniert werden.
  • Rituximab (Mabthera, Roche) soll in Kombination mit Glucocorticoiden für die Induktion der Remission Behandlung von erwachsenen Patienten mit schwerer aktiver GPA und MPA eingesetzt werden können.



Quelle:
Mitteilung der EMA vom 15. November 2018

Fexinidazol von EMA zur Zulassung empfoheln

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom November 2018 empfohlen, Fexinidazol (Fexinidazole Winthrop) zur oralen Behandlung der afrikanischen Trypanosomiasis (Schlafkrankheit), ausgelöst durch Trypanosoma brucei gambiense, zuzulassen. Die Zulassund der Substanz wird aufgrund von Artikel 58 empfohlen, die es dem CHMP erlaubt, seine Meinung zu Substanzen zu äußern, die außerhalb der EU eingesetzt werden sollen.

Fexinidazol ist ein Nitroimidazol, das reaktive Amine bildet und auf Trypanosomen toxisch und mutagen wirkt. Wirksamkeit und Verträglichkeit wurden in drei klinischen Studien mit insgesamt 749 Patienten untersucht, wobei nach 10 Tagen Therapie hohe Heilungsraten beobachtet wurden, insbesondere im Frühstadium der Erkrankung


Quelle:
Mitteilung der EMA vom 15. November 2018
Pressemitteilung der EMA vom 16. November 2018

Apalutamid von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom November 2018 empfohlen, Apalutamid (Erleada, Janssen-Cilag) zur oralen Behandlung erwachsener Männer mit nicht metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakarzinom mit hohem Metastasierungsrisiko zuzulassen.


Apalutamid  ist ein selektiver nichtsteroidaler Androgenrezeptor-Inhibitor, der an die Liganden-bindende Domäne des Androgenrezeptors bindet.
In der SPARTAN-Studie verlängerte Apalutamid bei nmCRPC-Patienten das metastasenfreie Überleben von 16,2 Monate (Placebo) auf 40,5 Monate, was einer Hazard Ratio (HR) von 0,27 beziehungsweise einer Risikoreduktion von 72% entspricht.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 15. November 2018

Freitag, 9. November 2018

Valproinsäure: Rote-Hand-Brief zu Schwangerschaftsverhütungsprogramm

Eine Exposition von Kindern mit Valproinsäure im Mutterleib kann zu schwerwiegenden Entwicklungsstörungen (bis zu 30–40 % der Fälle) und angeborenen Missbildungen (ungefähr 10 % der Fälle) führen. Aus diesem Grund wurden im Jahr 2014 Warnhinweise und Anwendungseinschränkungen für die Behandlung von Frauen und Mädchen mit Valproinsäure verschärft. Eine Bewertung durch den Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (PRAC) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) kam zu dem Ergebnis, dass die Maßnahmen nicht ausreichend sind. Daher werden neue Gegenanzeigen, verschärfte Warnhinweise und Maßnahmen zur Vermeidung einer Valproinsäure-Exposition während der Schwangerschaft eingeführt, über die in einem Rote-Hand-Brief informiert werden:

Bei Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter darf Valproinäsure nur dann angewendet werden, wenn andere Behandlungen nicht wirksam sind oder nicht vertragen werden.
Valproinsäure ist bei Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert, es sei denn, das Schwangerschaftsverhütungsprogramm wird eingehalten.
Bei Epilepsie ist Valproinsäure während der Schwangerschaft kontraindiziert, außer wenn keine geeigneten Alternativen zur Verfügung stehen.
Bei bipolaren Erkrankungen und zur Migräneprophylaxe ist Valproinsäure während der Schwangerschaft kontraindiziert.
Die Produktinformationen werden aktualisiert.

Quelle
AkdÄ Drug Safety Mail vom 9. November 2018

Donnerstag, 8. November 2018

Tezacaftor/Ivacaftor von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 6. November 2018 Tezacaftor/Ivacaftor (Symkevi, Vertex) für die orale Behandlung von Patienten mit zystischer Fibrose ab einem Alter von 12 Jahren zugelassen die homozygot für die F508del-Mutation sind oder heterozygot sind für die F508del-Mutation und zusätzlich eine der folgenden Mutationen im CFTR-Gen aufweisen : P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G und 3849+10kbC→T.

Tezacaftor ist ein selektiver CFTR-Korrektor, der an die erste membrandurchspannende Domäne (MSD-1, membrane spanning domain) des CFTR-Proteins bindet. Tezacaftor verbessert die zelluläre Verarbeitung und den Transport von normalem CFTR-Protein sowie diversen mutierten CFTRFormen (einschließlich F508del-CFTR) und erhöht dadurch die Menge von CFTR-Protein an der Zelloberfläche, was zu einem verstärkten Chlorid-Transport in vitro führt.


Ivacaftor ist ein CFTR-Potentiator, der die CFTR-Kanal-Öffnungswahrscheinlichkeit (oder Gating-Aktivität) auf der Zelloberfläche erhöht und somit den Chloridionentransport verstärkt. Damit Ivacaftor seine Wirkung entfalten kann, muss auf der Zelloberfläche CFTR-Protein vorhanden sein. Ivacaftor kann die Funktion des von Tezacaftor an die Zelloberfläche beförderten CFTR-Proteins verbessern und somit zu einer weiteren Erhöhung des Chloridionentransports im Vergleich zu einem der beiden Wirkstoffe allein beitragen. Die Kombination wirkt gezielt auf das abnormale FTRProtein, indem sie die Menge von CFTR-Protein auf der Zelloberfläche erhöht, dessen Funktion verbessert und somit in humanen Bronchialepithelzellen (HBE) von CF-Patienten, die homozygot für die F508del-Mutation sind, die Höhe der Flüssigkeitsschicht auf der Oberfläche der Luftwege vergrößert und die Zilienschlagfrequenz in vitro erhöht. Die genauen Mechanismen, durch die Tezacaftor die zelluläre Verarbeitung und den Transport von F508del-CFTR verbessert und Ivacaftor die CFTR-Öffnungswahrscheinlichkeit erhöht, sind nicht bekannt.

Quelle:
EPAR der EMA

Mittwoch, 7. November 2018

Venetoclax: Zulassung von der EU-Kommission erweitert

Die EU-Kommission hat am 31. Oktober 2018 die Zulassung für Venetoclax (Venclyxto, Abbvie) erweitert: Der BCL2-Inhibitor kann künftig in Kombination mit dem Anti-CD20-Antikörper Rituximab (R) bei Erwachsenen mit rezidivierender/refraktärer CLL (r/r CLL) ab der Zweitlinie eingesetzt werden. Damit stellt diese Kombinationstherapie das erste chemotherapiefreie Behandlungsschema mit einer begrenzten Therapiedauer bei CLL dar.
Die Zulassungserweiterung basiert auf den Ergebnissen der noch laufenden, randomisierten, Phase-III-Studie MURANO, in der Wirksamkeit und Sicherheit von Venetoclax plus Rituximab im Vergleich Bendamustin plust Rituximab (BR) bei Patienten mit r/r CLL verglichen werden.

Quelle
EPAR der EMA