Dienstag, 28. Juli 2015

Sonidegib von der FDA zugelassen

Die Food and Drug Administration (FDA) hat Sonidegib (Odomzo, Novartis) für die Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem Basalzellkarzinom zugelassen, das nach Operation oder Strahlentherapie wieder auftrat oder bei denen eine Operation oder Strahlentherapie nicht möglich ist.

Sonidegib ist wie Vismodegib (Erivedge) ein Hedgehog-Pathway-Inhibitor, der als Kapsel zur oralen Einnahme zur Verfügung steht.


Die Zulassung basierte auf dem Nachweis einer anhaltenden objektiven Ansprechrate bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem BCC in einer klinischen Studie mit 230 Patienten.
Häufigste Nebenwirkungen sind Muskelkrämpfe und -schmerzen, Haarausfall, Geschmacksstörungen, Übelkeit, Durchfall, Gewichtszunahme, Fatigue und Anstieg der Serum-Kreatinphosphokinase.

Quelle:
FDA-Mitteilung vom 24. Juli 2015

Diazoxid: FDA warnt vor pulmonaler Hypertonie bei Kindern und Neugeborenen

Die Food and Drug Administration (FDA) warnt vor dem Auftreten einer pulmonalen Hypertonie bei Neugeborenen und Kindern, die mit Diazoxid (Proglicem) behandelt worden sind.
Diazoxid wird zur Behandlung einer Hypoglykämie eingesetzt.
Der FDA sind 11 Fälle bekannt, in denen es nach Therapie mit Diazoxid zu einer pulmonalen Hypertonie gekommen ist. Bei Einsatz der Substanz sollten die kleinen Patienten deshalb besonders sorgfältig überwacht werden.

Quelle
FDA Safety Communication vom 16. Juli 2015

Sonntag, 26. Juli 2015

Trametinib, Capsaicin, Eltrombopag, Dabrafenib: EMA empfiehlt Zulassungserweiterung

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Juli 2015 empfohlen, die Zulassung von Trametinib, Dabrafenib, Capsaicin und Eltrombopag zu erweitern.


  • Trametinib (Mekinist) soll  in Monotherapie oder in Kombination mit Dabrafenib für die Behandlung von Erwachsenen mit fortgeschrittenem Melanom und BRAF-V600-Mutation eingesetzt werden können.
  • Dabrafenib (Tafinlar) soll in Monotherapie oder in Kombination mit Trametinib für die Behandlung von Erwachsenen mit fortgeschrittenem Melanom und BRAF-V600-Mutation eingesetzt werden können.
  • Capsaicin (Qutenza): Die Beschränkung der Anwendung auf nicht-diabetische Patienten soll aufgehoben werden.
  • Eltrombopag/Eltrombopag olamin (Revolade) soll bei Erwachsenen mit erworbener schwerer aplastischer Anämie eingesetzt werden können, die refraktär auf eine vorangegangene Immunsuppression oder stark vorbehandelt und für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation nicht geeignet sind.


Quelle:
Mitteilungen der EMA vom 23. Juli 2015

Ceftolozan/Tazobactam von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Juli 2015 empfohlen, Ceftolozan/Tazobactam (Zerbaxa, MSD Sharp & Dohme) für die Behandlung von komplizierten intraabdominalen Infektionen, akuter Pyelonephritis und komplizierten Harnwegsinfektionen bei Erwachsenen zuzulassen.


Das Cephalosporin Ceftolozan zeichnet sich durch eine hohe Wirksamkeit gegen gramnegative
Bakterien wie Pseudomonas aeruginosa aus.Tazobactam ist ein seit vielen Jahren in der Therapie bewährter Beta-Lactamase-Hemmer, der den Abbau des Beta-Lactam-Antibiotikums Ceftolozan durch Beta-Lactamasen verhindert.
Die Wirksamkeit und Verträglichkeit bei komplizierten intraabdominalen wurde in Kombination mit Metronidazol im Vergleich zu Meropenem bei 979 Patienten untersucht. Beide Antibiotika erwiesen sich als vergleichbar wirksam.
Wirksamkeit und Verträglichkeit bei komplizierten Harnwegsinfektionen wurden im Vergleich zu Levofloxacin in einer Studie mit 1.068 Patienten belegt.
Ceftolozan wirkt bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen eingeschränkt. Häufigste Nebenwirkungen in den Studien waren Übelkeit, Durchfall, Kopfschmerzen und Fieber.
Die FDA hat das Antibiotikum im Dezember 2014 zugelassen.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 23. Juli 2015

Alirocumab von der EMA zur Zulassung empfohlen, von der FDA zugelassen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Juli 2015 empfohlen, Alirocumab (Praluent, Sanofi-Aventis) für die Behandlung von Erwachsenen mit primärer Hypercholesterolämie (heterozygot familiär und nichtfamiliär) oder gemischter Dyslipidämie zusätzlich zu Diät zuzulassen in Kombination mit einem CSE-Hemmer oder einem CSE-Hemmer und anderen Lipidsenkern bei Patienten, bei denen mit maximaler CSE-Hemmer-Dosis der LDL-Cholesterol-Zielwert nicht erreicht werden konnte, sowie als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Lipidsenkern bei Patienten, die CSE-Hemmer nicht vertragen oder bei denen diese kontraindiziert sind.
Alirocumab blockiert wie der im Mai vom CHMP zur Zulassung empfohlene monoklonale Antikörper Evolocumab das Enzym PCSK9 (Proprotein-Convertase-Subtilisin/Kexin Typ 9). PCSK9 regulierte in der Leber das Recycling von LDL-Rezeptoren und vermindert die Fähigkeit der Leber, LDL-Cholesterol aus dem Blut aufzunehmen. Der Antikörper Alirocumab blockiert die Bindung von PCSK9 am LDL-Cholesterol-Rezeptor. Dadurch sinkt die LDL-Cholesterolkonzentration im Blut.

Wirksamkeit und Verträglichkeit von Alirocumab wurden in zehn Phase-III-Studien untersucht, in die fast 5.300 Patienten eingeschlossen worden waren. Die LDL-Cholesterolspiegel wurden bei den Patienten reduziert. Langzeiteffekte auf kardiovaskuläre Endpunkte sind noch nicht untersucht.
Häufigste Nebenwirkungen sind Symptome in den oberen Atemwegen, Juckreiz und Reaktionen an der Injektionsstelle.
Die FDA hat Alirocumab am 24. Juli 2015 zugelassen.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 23. Juli 2015
Pressemitteilung der FDA vom 24. Juli 2015

Susoctocog alfa von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Juli 2015 empfohlen, Susoctocog alfa (Obizur, Baxalta Innovations) für die Behandlung von Blutungsepisoden bei erwachsenen Patienten mit erworbener Hämophilie aufgrund von Antikörpern gegen Faktor VIII zuzulassen.

Susoctocog alfa ist ein porciner rekombinanter Faktor VIII, der Blutungen stoppt, indem er mit aktiviertem Faktor IX einen Komplex bildet. Hierdurch beschleunigt sich die Umwandlung von Faktor X zu aktiviertem Faktor X. Aktivierter Faktor X wandelt Prothrombin in Thrombin um, das wiederum die Fibrinbildung aus Fibrinogen katalysiert.
Häufigste Nebenwirkung ist ein Nachweis von hemmenden Antikörpern gegen porcinen Faktor VIII.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 23. Juli 2015

Guanfacin von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Juli 2015 empfohlen, Guanfacin (Intuniv, Shire) für die Behandlung des Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitäts-Syndrom (ADHS) bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 17 Jahren zuzulassen, für die Stimulanzien nicht angezeigt oder nicht wirksam sind. Guanfacin muss als Teil eines Gesamtprogramms angewendet werden, das normalerweise psychologische, erzieherische und soziale Maßnahmen beinhaltet.


Guanfacin wird in Dosierungen von 1 bis 4 mg als Tablette mit verzögerter Freisetzung verfügbar sein. Es ist ein selektiver Alpha2a-Adrenozeptoragonist, der Signalwege im Gehirn modulieren soll, die für ADHS-assoziierte Symptome verantwortlich sind. Guanfacin ist keine neue Substanz, es war in den 1980er Jahren als Antihypertonikum (Estulic, Novartis, Wander) im Handel.
Die Empfehlung des CHMP basiert auf 13 Studien, in denen Wirksamkeit und Verträglichkeit der Substanz bei Kindern und Jugendlichen nachgewiesen werden konnten.
Häufigste Nebenwirkungen waren ein erhöhtes Bradykardierisiko, Hypotonie, Synkopen, Somnolenz, Sedierung,ein erhöhtes Risiko von Stürzen und Unfällen sowie Gewichtszunahme.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 23. Juli 2015

Eisencitrat-Komplex von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Juli 2015 empfohlen, Eisencitratkomplex (Fexeric, Keryx Biopharma) für die Kontrolle der Hyperphosphatämie bei Erwachsenen mit chronischer Nierenerkrankung zuzulassen.

Eisencitratkomplex (Fexecric) enthält pro Filmtablette 210 mg Eisenionen in 1 g Eisencitratkomplex. Die Phosphatbindung erfolgt durch einen Ligandenaustausch im Magen-Darm-Trakt. Als Folge kommt es zu einem Abfall des Phosphatspiegels im Serum.
Häufigste Nebenwirkungen sind gastrointestinale Störungen.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 23. Juli 2015

Freitag, 24. Juli 2015

Isavuconazol von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Juli 2015 empfohlen, Isavuconazol (Cresemba, Basilea) für die Behandlung von Erwachsenen mit invasiver Aspergillose und  Mucormykose, die mit Amphotericin B nicht behandelt werden kann, zuzulassen.

Das oral und intravenös applizierbare Isavuconazol ist ein Antimykotikum aus der Gruppe der Azole. Es ist die aktive Wirksubstanz des Prodrugs Isavuconazoniumsulfat. In der SECURE-Studie mit 516 Patienten erwies sich Isavuconazol im primären Endpunkt, der 42-Tage-Gesamtsterblichkeit, bei der Behandlung invasiver, durch Aspergillus-oder andere Fadenpilze hervorgerufener Infektionen als ebenbürtig (non-inferior) gegenüber der Vergleichssubstanz Voriconazol. In der mit Isavuconazol behandelten Patientengruppe betrug die 42-Tage-Gesamtsterblichkeit 18,6 % gegenüber 20,2 % in der Voriconazol-Gruppe.
Das Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil von Isavuconazol bei Patienten mit invasiver Mucormykose wurde anhand von Daten aus der VITAL-Studie gezeigt. Diese enthielt eine Subgruppe von 37 Patienten, die an invasiver Mucormykose erkrankt waren. Die Gesamtsterblichkeit in dieser mit Isavuconazol behandelten Gruppe betrug 38 %. Die Wirksamkeit von Isavuconazol zur Behandlung von invasiver Mucormykose wurde nicht in vergleichenden, kontrollierten klinischen Studien evaluiert.
Die in klinischen Studien bei mit Isavuconazol behandelten Patienten aufgetretenen häufigsten unerwünschten Wirkungen waren Übelkeit (26 %), Erbrechen (25 %), Durchfall (22 %), Kopfschmerzen (17 %), erhöhte Leberenzymwerte (17 %), Kaliummangel (14 %), Verstopfung (13 %), Atemnot (12 %), Husten (12 %), periphere Ödeme (11 %) und Rückenschmerzen (10 %).
Die FDA hat das Antimykotikum im März 2015 zugelassen ( med|pharm|text) .

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 23. Juli 2015

Malaria-Impfstoff RTS.S von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Juli 2015 empfohlen, den weltweit ersten Malaria-Impfstoff RTS,S (Mosquirix™, GSK) bei Kindern im Alter von 6 Wochen bis 17 Monaten zuzulassen. Nach dieser Entscheidung wird nun die Weltgesundheitsorganisation (WHO) eine Richtlinienempfehlung zur Anwendung des Impfstoffs im Rahmen von nationalen Impfprogrammen abgeben, nachdem dieser durch die nationalen Behörden in Afrika zugelassen ist.

Der in Kooperation mit der PATH Malaria Vaccine Initiative (MVI) entwickelte Impfstoff RTS,S ist der erste und bisher einzige Impfstoff zur Vorbeugung gegen Malaria, der diesen Meilenstein erreicht hat. Während andere Impfstoffe virale oder bakterielle Erreger bekämpfen, wurde RTS,S konzipiert, der durch Parasiten (Plasmodium falciparum) verursachten Malaria vorzubeugen. Dieser Parasit kommt hauptsächlich in den südlich der Sahara gelegenen Regionen Afrikas (SSA) vor.

Daten aus einem klinischen Studienprogramm der Phase III mit 16.000 Kleinkindern zeigen im Verlauf der ersten 18 Monate der Nachbeobachtung bei Teilnehmern im Alter von 5 bis 17 Monaten eine klinische Wirksamkeit gegen Malaria von fast 50 % nach drei Impfstoffdosen. Bei Säuglingen von 6 bis 12 Wochen wurden die Malaria-Fälle um 27 % reduziert. Nach vier Impfstoffdosen betrug die Wirksamkeit 39 % in der Gruppe der Kleinkinder nach vierjähriger Nachbeobachtung und 27 % bei der Gruppe der Säuglinge nach dreijähriger Nachbeobachtung.2 In Gebieten mit der höchsten Malarialast konn-ten pro 1.000 geimpfter Kinder mehr als 6.000 klinische Malariafälle verhindert werden.

Quelle:
GSK-Pressemitteilung vom 24. Juli 2015

Mittwoch, 22. Juli 2015

Pembrolizumab von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat Pembrolizumab (Keytruda, MSD) als Monotherapie zur Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) malignen Melanoms bei Erwachsenen zugelassen.

Pembrolizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der die Interaktion zwischen PD-1 und dessen Liganden PD-L1 und PD-L2 blockiert. Durch die Bindung an den PD-1-Rezeptor und die Blockierung der Interaktion mit den Rezeptor-Liganden kann Pembrolizumab die körpereigene anti-Tumor-Immunantwort reaktivieren.
Die Zulassung basiert auf Daten aus drei klinischen Studien: KEYNOTE-001, KEYNOTE-002 und KEYNOTE-006. In diesen klinischen Studien wurden die Wirksamkeit und die Verträglichkeit von Pembrolizumab bei Patienten mit fortgeschrittenem malignem Melanom geprüft – und zwar über alle Therapielinien, prognostischen Faktoren, Tumorcharakteristika und BRAF-Mutationsstatus hinweg; hierbei hat sich die Dosis von 2 mg/kg alle 3 Wochen bewährt.

Quelle:
EPAR der EMA

Montag, 20. Juli 2015

Sapropterin: EU-Kommission erweitert Einsatzmöglichkeiten

Die EU-Kommission hat die Einsatzmöglichkeiten von Sapropterin (Kuvan, Merck Serono) erweitert: Es kann nun bei Kindern jeden Alters (nicht mehr erst ab 4 Jahren) für die Behandlung der Phenylketonurie eingesetzt werden.

Die Zulassungserweiterung basiert vorwiegend auf den Ergebnissen der SPARK-Studie. Diese Phase-3b-Studie zeigte, dass die Verabreichungvon Sapropterin zusätzlich zu einer Diät mit eingeschränkter Phenylalaninaufnahme die Toleranz gegenüber Phenylalanin bei Kindern unter 4 Jahren, die unter Phenylketonurie (PKU) leiden und auf Sapropterin ansprechen, im Vergleich zu Kindern unter alleiniger Diät signifikant um 30,5 mg/kg/Tag erhöht (p < 0,001).
In der Behandlungsgruppe mit einer Penylalanin-restriktiven Diät plus Sapropterin erhöhte sich die Phenylalanintoleranz nach 26 Wochen von anfänglich 37,1 mg/kg/Tag auf 80,6 mg/kg/Tag und bei alleiniger Phenylalanin-restriktiver Diät nach 26 Wochen von anfänglich 35,8 mg/kg/Tag auf 50,1 mg/kg/Tag.

Donnerstag, 16. Juli 2015

Brexpiprazol von der FDA zugelassen

Die Food and Drug Administration (FDA) hat am 10. Juli 2015 Brexpiprazol (Rexulti, Otsuka und Lundbeck) für die Behandlung von Erwachsenen mit Schizophrenie und zusätzlich zu Antidepressiva für die Behandlung von Erwachsenen mit schwerer Depression zugelassen.


Brexpiprazol ist ein atypisches Neuroleptikum. Seine Wirkung beruht möglicherweise auf einer paritellen agonistischen Aktivität an Serotonin5-HT1A- und Dopamin-D2-Rezeptoren sowie einer antagonistischen Wirkung an 5-HT2A-Rezeptoren. Die Substanz weise eine hohe Affinität zu diesen Rezeptoren auf, ebenso zu Noradrenalin-alpha1B/2C-Rezeptoren.

Die Wirksamkeit bei Schizophrenie wurde bei 1.310 Patienten in zwei 6-Wochen-Studien gezeigt. Brexpiprazol verringerte im Vergleich zu Placebo das Auftreten von Schizophrenie-Symptomen. .
Die Wirksamkeit als Add-on-Therapie bei schwerer Depression wurde in zwei sechswöchigen Studien nachgewiesenen, in denen 1.046 Patienten mit Brexpiprazol plus Antidepressivum oder Antidepressivum allein behandelt wurden. In der Brexpiprazol-Gruppe wurden weniger Depressions-Symptome beobachtet.

Wie bei anderen Neuropleptika wird auch bei Brexpiprazol in einem Warnhinweis auf das erhöhte  Todesrisiko bei Off-Label-Anwendung zur Behandlung von Verhaltensstörungen bei Demenz-bedingten Psychosen hingewiesen. Darüber hinaus wird auf das erhöhte Suizidrisiko bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen unter Antidepressivatherapie hingewiesen..

Häufigste Nebenwirkungen sind Gewichtszunahme und innere Unruhe.

Quelle:
Pressemitteilung der FDA vom 14. Juli 2015

Montag, 13. Juli 2015

Sacubitril plus Valsartan von der FDA zugelassen

Die amerikanische Food and Drug Administration (FDA) hat die fixe Kombination (LCZ696) aus dem Neprilysin-Inhibitor Sacubitril und dem AT1-Rezeptorblocker Valsartan als Entresto (Novartis) zur Behandlung von Patienten mit einer Herzinsuffizienz in den Stadien NYHA II bis IV beschleunigt zugelassen. Damit steht in den USA der erste Vertreter der neuen Wirkstoffklasse der Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitoren (ARNI) zur Verfügung.



Sacubitril ist ein Prodrug, dessen aktiver Metabolit LBQ657 Neprilysin hemmt. Neprilysin (NEP, Endopeptidase-24.11) ist eine Protease, die vor allem in den Nieren, aber auch in vielen anderen Geweben exprimiert wird. Wichtigste Substrate in kardiovaskulärer Hinsicht sind z. B. die natriuretischen Peptide ANP, BNP und Urodilatin. Wird Neprilysin gehemmt, steigen die Spiegel der als kardioprotektiv angesehenen Peptide. In Kombination mit dem AT1-Rezeptorblocker Valsartan soll das bei kombinierter Gabe von Neprilysin-Inhibitoren und ACE-Hemmern erhöhte Risiko schwerer Angioödeme deutlich reduziert sein.
Wirksamkeit und Verträglichkeit des neuen ARNI waren in der PARADIGM-HF-Studie nachgewiesen worden. Die mit über 8.400 Patienten sehr große Studie war aufgrund eines eindeutigen Vorteils von LCZ696 im Vergleich zum ACE-Hemmer Enalapril nach einer Interimsanalyse vorzeitig beendet worden. Dabei senkte der ARNI im Vergleich zu Enalapril den zusammengesetzten primären Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod oder Hospitalisierungen wegen kardiovaskulärer Ursachen signifikant um relativ 20 % (21,8 % versus 26,5 %, p < 0,001). Die kardiovaskuläre Letalität sank ebenfalls um 20 %, die kardiovaskuläre Hospitalisierungsrate um 21%. Die Gesamtsterblichkeit nahm um relativ 16 % p < 0,001) ab [2].
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen in den klinischen Studien mit LCZ696 waren Hypotonie, Hyperkaliämie und Nierenfunktionsstörungen. Auch Angioödeme können auftreten, das Risiko ist bei Patienten mit schwarzer Hautfarbei und einem Angioödem in der Anamnese erhöht.  Die FDA empfiehlt daher, dass die Patienten sich möglichst umgehend bei den ersten Zeichen eines Angioödems notfallmäßig behandeln lassen sollten. Zudem ist die Kombination des neuen ARNI mit einem ACE-Hemmer kontraindiziert. Bei Diabetikern ist auch die gleichzeitige Einnahme von Aliskiren nicht erlaubt. Bei Wechsel zwischen der Behandlung zwischen einem ACE-Hemmer und LCZ696 sollte eine Pause von 36 Stunden eingehalten werden.
Die gleichzeitige Gabe von kaliumsparenden Diuretika kann das Risiko für eine Hyperkaliämie erhöhen, die gleichzeitige Gabe von nichtsteroidalen Antirheumatika das Risiko für eine Nierenfunktionsstörung.
Auch die Europäische Zulassungsbehörde (EMA) hat für LCZ696 ein beschleunigtes Zulassungsverfahren gewährt. Damit kann der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) eine Entscheidung bereits nach 150 Verfahrenstagen statt der üblichen 210 Tage bekannt geben. Novartis hat die Zulassungsunterlagen Anfang 2015 bei der europäischen Behörde eingereicht.

Quellen
Pressemitteilung der FDA vom 7. Juli 2015. 
Mc.Murray JJV, et al. N Engl J Med. 2015;371:993-1004



Sonntag, 12. Juli 2015

Tasimelteon von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 7. Juli 2015 Tasimelteon (Hetlioz, Vanda) als Orphan Drug für die Behandlung des Nicht-24-Stunden-Schlaf-Wach-Syndroms bei völlig Blinden zugelassen. Die empfohlene Dosis von 20 mg (1 Kapsel) ist jeden Tag zur gleichen Zeit eine Stunde vor dem Schlafengehen einzunehmen.

Tasimelteon reguliert den zirkadianen Rhythmus, indem er die innere Uhr, den Haupttaktgeber im suprachiasmatischen Kern (SCN), einstellt. Tasimelteon fungiert als dualer Melatonin-Rezeptorgonist (DMRA) mit selektiver agonistischer Aktivität an MT1- sowie MT2-Rezeptoren. Von diesen Rezeptoren wird angenommen, dass sie an der Kontrolle des zirkadianen Rhythmus beteiligt sind. Die innere Uhr im Körper reguliert die zirkadianen Rhythmen von Hormonen wie Melatonin und Cortisol und justiert/synchronisiert die physiologischen Prozesse des Schlaf-Wach-Zyklus und die metabolische und kardiovaskuläre Homeostase.
Tasimelteon fungiert als DMRA an MT1- und MT2-Rezeptoren. Tasimelteon bindet mit höherer Affinität an den MT2- als den MT1-Rezeptor. Die Hauptmetaboliten von Tasimelteon zeigen weniger als ein Zehntel der Bindungsaffinität ihres Muttermoleküls gegenüber den MT1- und MT2-Rezeptoren. Tasimelteon und seine Hauptmetabolite zeigen keine nennenswerte Affinität gegenüber mehr als 160 weiteren pharmakologisch relevanten Rezeptoren. Dazu zählen der GABA-Rezeptorkomplex, die Bindungsstelle für sedative Hypnotika und Rezeptoren, die Neuropeptide, Zytokine, Serotonin, Noradrenalin, Acetylcholin und Opiate binden.
Die Wirksamkeit von Tasimelteon zur Behandlung des Nicht-24-Stunden-Schlaf-Wach-Syndroms (Non-24) wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten , multizentrischen Parallelgruppenstudien (SET und RESET) bei völlig blinden Patienten mit Non-24 nachgewiesen.
Die FDA hat Tasimelteon im Februar 2014 für diese Indikation zugelassen.

Quelle:
EPAR der EMA

SGLT-2-Inhibitoren: Informationsbrief wegen diabetischer Ketoazidose

Nachdem kürzlich ein europäisches Bewertungsverfahren zum Risiko von Ketoazidosen während der Behandlung mit SGLT-2-Inhibitoren eingeleitet wurde, informieren verschiedene Hersteller nun in einem Informationsbrief über das Risiko:

  •     Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 wurden im Zusammenhang mit der Behandlung mit SGLT-2-Inhibitoren schwerwiegende, teilweise lebensbedrohliche Fälle von diabetischer Ketoazidose berichtet.
  •     Einige dieser Fälle wiesen ein untypisches Krankheitsbild mit nur mäßig erhöhten Blutzuckerspiegeln auf, was zu einer Verzögerung der Diagnose und Behandlung führen könnte.
  •     Annähernd die Hälfte der Fälle trat in den ersten beiden Behandlungsmonaten auf. Es traten auch Fälle kurz nach Absetzen der SGLT-2-Inhibitoren auf.
  •     Ein Drittel der Fälle betraf die Anwendung (off-label) bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1. Typ-1-Diabetes ist keine zugelassen Indikation für SGLT-2-Inhibitoren.
  •     Bei Symptomen einer Azidose (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, starker Durst, Atembeschwerden, Verwirrtheit, ungewöhnliche Müdigkeit oder Schläfrigkeit) sollte ein Test auf Ketonkörper durchgeführt werden.
  •     Die Behandlung mit SGLT-2-Inhibitoren sollte bei Verdacht auf Ketoazidose unterbrochen werden.
  •     Patienten sollten dazu angehalten werden, sich bei Anzeichen und Symptomen einer Azidose unverzüglich an einen Arzt zu wenden.
SGLT-2-Inhibitoren sind zugelassen zur Behandlung Erwachsener mit Diabetes mellitus Typ 2, wenn Diät und Bewegung den Blutzucker nicht ausreichend kontrollieren können. Sie können in Mono- und Kombinationstherapie mit anderen Antidiabetika (einschließlich Insulin) angewendet werden. In Deutschland sind derzeit Dapagliflozin und Empagliflozin verfügbar.

Quelle:
AkdÄ Drug Safety Mail vom 10. Juli 2015

Freitag, 3. Juli 2015

Edoxaban von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 23. Juni 2015 Edoxaban (Lixiana, Daiichi Sankyo Europe) für die Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei erwachsenen Patienten mit
nicht-valvulärem Vorhofflimmern (NVAF) und einem oder mehreren Risikofaktoren wie kongestiver
Herzinsuffizienz, Hypertonie, Alter ≥ 75 Jahren, Diabetes mellitus, Schlaganfall oder transitorischer
ischämischer Attacke (TIA) in der Anamnese sowie für Behandlung von tiefen Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) und Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE bei Erwachsenen zugelassen.
Edoxaban ist ein hoch selektiver, direkter und reversibler Inhibitor von Faktor Xa, der Serinprotease in der gemeinsamen Endstrecke der Gerinnungskaskade. Edoxaban hemmt den freien Faktor Xa und die Prothrombinase-Aktivität. Die Faktor-Xa-Hemmung in der Gerinnungskaskade vermindert die Thrombinbildung, verlängert die Gerinnungszeit und vermindert das Risiko einer Thrombusbildung.
Die Wirkung von Edoxaban setzt innerhalb von 1 bis 2 Stunden rasch ein. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt etwa 62 %. Die Nahrungsaufnahme erhöht die Spitzenexposition in unterschiedlichem Ausmaß, hat aber auf die Gesamtexposition einen minimalen Einfluss. In den Studien ENGAGE AF-TIMI 48 und Hokusai-VTE wurde Edoxaban zu den Mahlzeiten oder unabhängig davon eingenommen. Bei einem pH-Wert ab 6,0 ist Edoxaban schlecht löslich. Die gleichzeitige Anwendung von Protonenpumpeninhibitoren hatte keinen relevanten Einfluss auf die Edoxaban-Exposition.
 Die Zulassung basiert auf den Daten der ENGAGE AF-TIMI 48 und Hokusai-VTE-Stuidien, in die 21,105 bzw.8,292 Patienten eingeschlossen waren.

Quelle:
EPAR der EMA




Donnerstag, 2. Juli 2015

EMA empfiehlt Zulassungserweiterung für Adalimumab, Insuln Detemir, Pertuzumab und Koagulationsfaktor VIII

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Juni 2015 empfohlen, die Indikation von Adalimumab, Insuln Detemir, Pertuzumab und Koagulationsfaktor VIIIzu erweitern.

Adalimumab (Humira, Abbvie) soll künftig auch für die Behandlung der Hidradenitis supportiva, einer chronischen Hauterkrankung, die mit Abzessen und Narbenbildung einher geht, eingesetzt werden. Bislang gibt es für diese Erkrankung keine zugelassene Therapie.

Insulin detemir (Levemir, Novo Nordisk), soll künftig bei Kindern ab einem Alter von 1 Jahr eingesetzt werden können.

Pertuzumab (Perjeta, Roche) soll künftig in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie für die neoadjuvante Therapie von Erwachsenen mit Her2-positivem, lokal fortgeschrittenem, inflammatorischem oder frühen Mammakarzinom mit hohem Rezidivrisiko eingesetzt werden können.

Humaner Koagulationsfaktor VIII/von-Willebrand-Faktor (Voncento, CSL-Behring) soll künftig zur Prophylaxe von Blutungen aller Art bei Patienten mit VWD eingesetzt werden können, wenn Desmopressin nicht wirksam oder kontraindiziert ist.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 26. Juni 2015

Mittwoch, 1. Juli 2015

Nivolumab von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 24. Juni 2015 Nivolumab (Opdivo, BMS) als Monotherapie bei Erwachsenen für die Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms zugelassen.

Nivolumab ist ein humaner Immunoglobulin-G4-(IgG4) monoklonaler Antikörper (HuMAb), der an
den "Programmed Death"-1-(PD-1)-Rezeptor bindet und die Interaktion des Rezeptors mit den Liganden PD-L1 und PD-L2 blockiert. Der PD-1-Rezeptor ist ein negativer Regulator der T-Zellaktivität, der erwiesenermaßen an der Kontrolle der T-Zellreaktionen beteiligt ist. Die Bindung von PD-1 an die Liganden PD-L1 und PD-L2, die von Antigen-präsentierenden Zellen exprimiert werden und von Tumoren oder anderen Zellen aus dem Mikromilieu des Tumors exprimiert werden können, führt zur Hemmung der T-Zellproliferation und Zytokinausschüttung. Nivolumab potenziert die T-Zellreaktionen, einschließlich der Tumorabwehrreaktion, durch Blockade der Bindung von PD-1 an die PD-L1- und PD-L2-Liganden. In genidentischen Mausmodellen führte eine Blockade der PD-1-Aktivität zu einer Verringerung des Tumorwachstums
Durch die Behandlung mit Nivolumab kann im Vergleich zu einer Dacarbazin-Therapie das Gesamtüberleben verlängert werden (HR = 0,42; 99.79% p < 0,0001) bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, die bislang nicht behandelt wurden. Bei vorbehandelten Patienten kam es zu einer Verbesserung der Gesamtansprechrate von 10,6 % bei Therapie nach Wahl des Untersuchers auf 31.7 % bei Behandlung mit Nivolumab.
Häufigste Nebenwirkungen sind Fatigue, Pruritus, Nausea, Diarrhö und Hautausschlag. Zudem kann es es zu Immun-asssoziierten Nebenwirkungen kommen, wie endokrinen Störungen, Diarrhöa/Kolitis, Hepatitis, Pneumonitis, Nephritis und Hautausschlag

Quelle:
EPAR zu Opdivo

Alpha1-Proteinase-Inhibitor von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Juni 2015 empfohlen, humanen Alpha1-Proteinase-Inhibitor (Respreeza, CSL-Behring) für die Erhaltungstherapie bei Erwachsenen mit nachgewiesenen Alpha1-Proteinaseinhibitormangel zuzulassen, um die Progression des Emphysems zu verlangsamen. Die Patienten sollten optimal pharmakologisch und nichtpharmakologisch behandelt sein und Zeichen einer progressiven Lungenerkrankung aufweisen.

Alpha1-Proteinaseinhibitor ist ein Alpha1-Antitrypsin, das in der Lunge die bei den betroffenen Patienten erniedrigten Alpha1-Antitrypsin-Spiegel wieder erhöht und damit die negativen Wirkungen von z.B. Elastase hemmt. Wirksamkeit und Verträglichkeit wurden in der doppelblinden, plazebokontrollierten RAPID-Studie nachgewiesen.
Häufigste Nebenwirkungen sind Hypersensitivität oder allergische Reaktionen, die bis zum anaphylaktischen Schock reichen können auch wenn der Patient bei vorher gehenden Infusionen keine Reaktion gezeigt hatte.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 25. Juni 2015

Saxagliptin: EMA untersucht Auffälligkeit bei SAVOR-Studie

Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) informiert über Ergebnisse von Sensitivitätsanalysen zur SAVOR-Studie durch die US-amerikanische Arzneimittelbehörde (FDA). Diese Studie war primär zur Untersuchung der kardiovaskulären Sicherheit konzipiert worden. Bei der Auswertung der Daten eines bestimmten Betrachtungszeitraumes (bis sieben Tage nach Medikationsende) wurde eine statistische Auffälligkeit im Hinblick auf die Anzahl an Todesfällen unter der Behandlung mit Saxagliptin verglichen mit der Vergleichsgruppe gefunden. Diese Häufung fand sich so nicht in den Auswertungen anderer Zeiträume. Das numerische Ungleichgewicht kam in erster Linie durch Infektionen zustande, wobei Lungenentzündung und Sepsis am häufigsten waren. Derzeit ist nicht bekannt, ob bei der Häufung der Todesfälle ein Kausalzusammenhang besteht. Die Daten werden auf europäischer Ebene weiter analysiert.

In der Fachinformation von Saxagliptin sind verschiedene Infektionen (z. B. Infektionen der oberen Atemwege, Harnwegsinfektionen) als häufige Nebenwirkung (≥ 1/100, < 1/10) aufgeführt. Ärzte sollten die Fachinformationen zu Saxagliptin-haltigen Arzneimitteln und insbesondere die dort aufgeführten Sicherheitsinformationen bei der Verordnung und Überwachung der Patienten berücksichtigen.

Quellen:
Information des BfArM zu Saxagliptin
AkDÄ Drug Safety Mail vom 1. Juli 2015