Cabozantinib, Elebrato Ellipta, Enzalutamid, Fingolimod, Tocilizumab, Venetoclax: EMA empfiehlt Zulassungserweiterung

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom September 2018 empfohlen, die Zulassung von Cabozantinib, Elebrato Ellipta, Enzalutamid, Fingolimod, Tocilizumab, Venetoclax zu erweitern.

• Cabozantinib (Cabometyx, Ipsen) soll künftig auch als Monotherapie zur Behandlung von Erwachsenen mit hepatozellulärem Karzinom nach Vorbehandlung mit Sorafenib eingesetzt werden können.
  
• Enzalutamid (Xtandi, Astellas) soll künftig bei Erwachsenen mit nicht metastasiertem, kastrationsresistenem Hochrisiko-Prostatakarzinom eingesetzt werden können.
  
• Fingolimod (Gilenya, Novartis) soll künftig bei Kindern ab einem Alter von 10 Jahren eingesetzt werden können.
  
• Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterolfluticasone (Elebrato Ellipta, Trelegy Ellipta, GSK) soll künftig auch bei nicht ausreichender Wirkung einer LABA/LAMA-Kombination sowie zur Prävention von Exazerbationen eingesetzt werden können.
  
• Tocilizumab (Roactemra, Roche) soll künftig für die Behandlung der sJIA bei Patienten ab einem Jahr eingesetzt werden können, die auf eine Therapie mit NSAR und Glucocorticoiden nicht ausreichend angesprochen haben. Es kann in Kombination mit Methotrexat oder bei MTX-Unverträglichkeit in Monotherapie verwendet werden.
  
• Venetoclax (Venclyxto, Abbvie) ist künftig in Kombination mit Rituximab für die Behandlung von Erwachsenen mit CLL zugelassen, die mindestens eine Therapielinie erhalten haben. Die Monotherapie ist angezeigt bei Patienten
  - die eine 17p-Deletion oder TP53-Mutation aufweisen und die für eine Behandlung mit einem Inhibitor des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs nicht geeignet sind oder ein Therapieversagen zeigten.
  - ohne Vorliegen einer 17p-Deletion oder TP53-Mutation, bei denen sowohl unter einer Chemo-Immuntherapie als auch unter einem Inhibitor des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs ein Therapieversagen auftrat

 

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 20. September 2018

Fingolimod: Rote-Hand-Brief wegen neuer Kontraindikationen

Der Hersteller von Fingolimod (Gilenya) weist in einem Rote-Hand-Brief auf neue Kontraindikationen hin. Um das Risiko von schweren Nebenwirkungen bei Patienten mit kardialen Vorerkrankungen zu minimieren, wurden die Kontraindikationen angepasst: Fingolimod ist jetzt kontraindiziert bei Patienten mit

• Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, Schlaganfall, transitorisch ischämischer Attacke, dekompensierter Herzinsuffizienz (stationäre Behandlung erforderlich) oder New York Heart Association (NYHA) Klasse III/IV-Herzinsuffizienz in den vorhergehenden sechs Monaten;
• schweren Herzrhythmusstörungen, die eine Behandlung mit Antiarrhythmika der Klasse Ia (z. B. Chindin, Procainamid, Disopyramid) und Klasse III (Kaliumkanalblocker, z. B. Amiodaron, Sotalol, Ibutilid, Dofetilid) erfordern;
• AV-Block 2. Grades Typ Mobitz II oder AV-Block 3. Grades, oder Sick-Sinus-Syndrom, die keinen Herzschrittmacher tragen;
• bestehendem QTc-Intervall ≥ 500 Millisekunden.

Auch die Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen zum immunsuppressiven Effekt von Fingolimod, der möglicherweise das Auftreten von schwerwiegenden Infektionen und malignen Erkrankungen begünstigt, werden angepasst.

Quelle
AkDÄ Drug Safety Mail vom 7. November 2017

Fingolimod: Rote-Hand-Brief zu Risiken der immunsuppressiven Wirkungen

Der Hersteller von Fingolimod (Gilenya) informiert in einem Rote-Hand-Brief über aktuelle Anpassungen der Fachinformation im Zusammenhang mit den immunsuppressiven Effekten von Fingolimod.
Bei Patienten unter Therapie mit Fingolimod wurden unerwünschte Ereignisse berichtet wie Basalzellkarzinom, progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML), Lymphome sowie weitere Infektionen mit opportunistischen Erregern, einschließlich Infektionen des zentralen Nervensystems. Bei der Anwendung von Fingolimod sind daher die folgenden Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen zu beachten:

• Basalzellkarzinom: Medizinische Beurteilung der Haut vor Therapiebeginn und während der Therapie wird empfohlen.
• Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML): Ärzte, Patienten und Pflegepersonal sollten bezüglich dieses Risikos aufmerksam sein. Vor Beginn einer Fingolimod-Behandlung sollte eine Basis-MRT-Aufnahme als Referenz vorliegen. Bei MRT-Routineuntersuchungen sollten Ärzte besonderes Augenmerk auf PML-verdächtige Läsionen legen. Falls eine PML vermutet wird, sollte sofort eine MRT-Untersuchung durchgeführt und die Behandlung mit Fingolimod ausgesetzt werden, bis eine PML ausgeschlossen wurde.
• Weitere Infektionen mit opportunistischen Erregern, einschließlich Infektionen des zentralen Nervensystems: Der Behandlungsbeginn sollte bei Patienten mit schwerer aktiver Infektion bis zu deren Abklingen verschoben werden. Bei schwerwiegenden Infektionen unter Behandlung sollte ein Absetzen in Betracht gezogen werden und vor Wiederaufnahme Nutzen und Risiko der Behandlung sorgfältig abgewogen werden.

Eine fortwährende Überwachung des großen Blutbildes ist gemäß den Vorgaben in der Fachinformation erforderlich.

Quelle:
AkdÄ Drug Safety Mail vom 20. Januar 2016

Fingolimod: Rote-Hand-Brief wegen PML

Der Hersteller informiert in einem Rote-Hand-Brief über einen ersten Fallbericht einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) bei einem Multiple-Sklerose(MS)-Patienten, der mehr als vier Jahre lang mit Fingolimod (Gilenya, Novartis) behandelt wurde und vorher nicht mit Natalizumab oder anderen immunsuppressiven Arzneimitteln behandelt worden war. Die PML wurde nach einer MRT-Routineuntersuchung vermutet und durch einen positiven Nachweis von JC-Virus-DNA im Liquor durch eine quantitative PCR bestätigt. Die Behandlung mit Fingolimod wurde sofort gestoppt. Bisher zeigt der Patient keine klinischen Anzeichen oder Symptome einer PML.
Ärzte sollten aufmerksam hinsichtlich des Risikos einer PML bei Patienten sein, die mit Fingolimod behandelt werden. Die Behandlung sollte im Falle einer PML dauerhaft abgesetzt werden.

Quelle
AkdÄ Drug Safety Mail vom 4. Mai 2015

Fingolimod: EMA empfiehlt Änderung der Zulassung

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom April 2014 empfohlen, die Indikation für Fingolimod (Gilenya, Novartis) zu ändern.

Fingolimod soll künftig in Monotherapie bei erwachsenen Patienten mit RRMS eingesetzt werden, die eine hohe Krankheitsaktivität haben trotz Behandlung mit mindestens einer Krankheits-modifizierenden Therapie.
Die Patienten haben gar nicht oder nicht ausreichend auf eine normalerweise ein Jahr dauernde krankheitsmodizifierende Therapie angesprochen.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 25. April 2014

Fingolimod: Rote-Hand-Brief wegen hämophagozytischem Syndrom

Der Hersteller informiert in einem Rote-Hand-Brief über zwei Fälle eines hämophagozytischen Syndroms (HPS) mit Todesfolge bei mit Fingolimod behandelten Patienten.

Zwei tödliche Fälle von HPS, beide im Zusammenhang mit einer Infektion, wurden bei Patienten gemeldet, die mit Fingolimod 0,5 mg/Tag über 9 bzw. 15 Monate behandelt worden waren.
Das HPS ist ein sehr seltenes und potenziell lebensbedrohliches hyperinflammatorisches Syndrom, dass im Zusammenhang mit Infektionen (primär oder durch Reaktivierung von Virusinfektionen, z. B. Epstein-Barr-Virus), malignen Erkrankungen (z. B. Lymphomen), Immundefiziterkrankungen und verschiedenen Autoimmunerkrankungen (z. B. Lupus erythematodes) beschrieben wurde.
Eine frühzeitige Diagnose des HPS ist entscheidend, um die Prognose durch einen frühzeitigen Behandlungsbeginn des HPS bzw. der zugrundeliegenden Erkrankung (z. B. Virusinfektion) zu verbessern. Folgende Symptome sind oft mit einem HPS assoziiert: Fieber, Asthenie, Hepatosplenomegalie und Adenopathie (die mit schweren Ausprägungen wie Leberversagen oder Atemnot einhergehen können), progressive Zytopenie, deutlich erhöhte Ferritin-Serumspiegel, Hypertriglyceridämie, Hypofibrinogenämie, Koagulopathie, hepatische Zytolyse und Hyponatriämie.

Quelle:
AkDÄ Drug Safety Mail vom 15. November 2013

Fingolimod: FDA weist auf PML-Fall in Europa hin

Die Food and Drug Administration (FDA) hat darauf hingewiesen, dass in Europa ein Patient eine progressive multifokale Leukenzephalopathie nach Einnahme von Fingolimod (Gilenya, Novartis) entwickelt hat.

Die ist der erste PML-Fall nach Fingolimid-Einnahme bei einem Patienten, der nicht mit Natalizumab (Tysabri) behandelt worden war. Die Fingolimid-Therapie der Patienten sollte aber weitergeführt werden. Die FDA untersucht derzeit diesen Fall.

Quelle:
Mitteilung der FDA vom 29. August 2013

Fingolimod: Rote-Hand-Brief zur kardiovaskulären Überwachung

Der Hersteller gibt in einem Rote-Hand-Brief ergänzende Empfehlungen zur wiederholten kardiovaskulären Überwachung analog zur Erstgabe bei Patienten mit Therapieunterbrechungen und für Patienten, bei denen es nach der ersten Dosis zu behandlungsbedürftigen Bradyarrhythmie-bedingten Symptomen gekommen ist.

Bei Beginn der Behandlung mit Fingolimod (Gilenya, Novartis) kann es zu einer vorübergehenden Abnahme der Herzfrequenz und zu atrioventrikulären Überleitungsverzögerungen kommen.
Bereits im Januar und im April 2012 wurde über die notwendige kardiovaskuläre Überwachung zu Beginn der Therapie mit Fingolimod informiert. In einem aktuellen Rote-Hand-Brief gibt der Hersteller ergänzende Empfehlungen zur wiederholten kardiovaskulären Überwachung analog zur Erstgabe bei Patienten mit Therapieunterbrechungen und für Patienten, bei denen es nach der ersten Dosis zu behandlungsbedürftigen Bradyarrhythmie-bedingten Symptomen gekommen ist.

Quelle:
AkdÄ Drug Safety Mail vom 8. Januar 2013

Fingolimod: Rote-Hand-Brief wegen kardiovaskulärer Überwachung

Der Hersteller von Fingolimod (Gilenya®) hat einen Rote-Hand-Brief zur Aktualisierung der kardiovaskulären Überwachung zu Beginn der Therapie mit Fingolimod verschickt.

Im Januar 2012 wurde bereits über vorläufige Maßnahmen zur kardiovaskulären Überwachung zu Beginn der Therapie mit Gilenya® (Fingolimod) informiert. Im nun vorliegenden Rote-Hand-Brief werden aktualisierte Empfehlungen gegeben, die das Ergebnis einer umfassenden Nutzen-Risiko-Bewertung durch den Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittelbehörde EMA sind (siehe auch med|pharm|text -Blog).

Im Rote-Hand-Brief sind Hinweise zu Vor- und Begleiterkrankungen sowie zu Begleitmedikamenten enthalten, bei denen die Gabe von Fingolimod nicht empfohlen wird. Außerdem werden die erforderlichen Maßnahmen zur Überwachung bei Behandlungsbeginn und Kriterien für ein verlängertes Monitoring aufgeführt.

Quelle:

AkDÄ Drug Safety Mail vom 26. April 2012

Fingolimod: Neue EMA-Empfehlungen wegen kardiovaskulärer Nebenwirkungen

Die Europäische Zulassungsbehörde (EMA) hat neue Empfehlungen zum besseren Umgang mit den kardiovaskulären Nebenwirkungen von Fingolimod (Gilenya, Novartis) veröffentlicht.

Aufgrund der vorliegenden Daten zur Sicherheit von Fingolimod empfiehlt der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA), dass Fingolimod bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder zerebrovaskulären Erkrankung in der Anamnese und bei Einnahme von Herzfrequenz-senkenden Medikamenten nicht verordnet werden sollte. Wenn Fingolimod bei solchen Patienten eingesetzt werden soll, sollten sie nach der ersten Dosis mindestens 24 h engmaschig überprüft werden, ein Kardiologe sollte zum adäquaten Monitoring zu Rate gezogen werden. Bei allen Patienten, die mit Fingolimod behandelt werden sollen, sollte die Herztätigkeit vor der ersten Dosis und kontinuierlich mindestens bis zu sechs Stunden nach Einnahme überwacht werden. Das Monitoring sollte um weitere zwei Stunden verlängert werden, wenn die Herzfrequenz nach sechs Stunden noch auf dem tiefsten Wert ist. Wenn sich klinisch signifikante kardiale Probleme wie Bradykardie oder AV-Block entwickeln, sollten die Patienten mindestens über 24 Stunden überwacht werden bis sich die Probleme gelöst haben.

Quelle:
Pressemitteilung der EMA vom 20. April 2012

Fingolimod: Rote-Hand-Brief zur strengeren kardiovaskulären Überwachung

Der Hersteller hat einen Rote-Hand-Brief zur strengeren kardiovaskulären Überwachung bei Beginn einer Therapie mit Fingolimod (Gilenya®) verschickt.

In der aktuellen Fachinformation wird bereits darüber informiert, dass Fingolimod nach der ersten Dosis eine vorübergehende Bradykardie verursachen und möglicherweise einen AV-Block auslösen kann. Der Hersteller weist nun in einem Rote-Hand-Brief darauf hin, dass innerhalb der ersten 6 Stunden nach Behandlungsbeginn mit Fingolimod eine intensivere Überwachung der kardiovaskulären Funktionen erforderlich ist und ggf. noch länger weitergeführt werden sollte. Die Überwachung umfasst folgende Maßnahmen:

• 12-Kanal-EKG vor der Erstgabe und 6 Stunden nach der ersten Dosis
• Kontinuierliche 6-stündige EKG-Überwachung 
• Stündliche Messungen von Blutdruck und Herzfrequenz

Bei Patienten mit Hinweisen auf klinisch bedeutsame kardiale Auffälligkeiten (siehe Kriterien im Rote-Hand-Brief) sollte die Überwachung bis zu deren Rückbildung weitergeführt werden. Die zusätzlichen Empfehlungen basieren auf Fallberichten von Patienten mit unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen, darunter der Fall einer Patientin, die nach der ersten Gabe von Fingolimod aus bislang unbekannter Ursache verstarb. Fingolimod ist seit März 2011 zur Behandlung von Patienten mit hochaktiver, schubförmig-remittierend verlaufender Multipler Sklerose zugelassen, die eine hohe Krankheitsaktivität trotz Behandlung mit einem Beta-Interferon zeigen oder die einen rasch fortschreitenden, schweren Verlauf haben.

Quelle
AkdÄ Drug Safety Mail vom 26. Januar 2012

Fingolimod: EMA überprüft Nutzen-Risiko-Verhältnis

Die Europäische Zulassungsbehörde (EMA) untersucht das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Fingolimod (Gilenya, Novartis) wegen der kardialen Wirkungen insbesondere nach Einnahme der ersten Dosis.

Aufgrund von Berichten zu kardialen Wirkungen bei MS-Patienten, die Fingolimod einnehmen, sowie aufgrund eines Todesfalls in den USA innerhalb von 24 h nach Einnahme der ersten Dosis überprüft die EMA das Nutzen-Risiko-Verhältnis.
Während der Überprüfung sollen Ärzte Patienten, die Fingolimod einnahmen, besonders sorgfältig überwachen, insbesondere nach Einnahme der ersten Dosis.

Quelle:
Pressemitteilung der EMA vom 20.Januar 2012

Fingolimod - Todesfall nach der ersten Dosis berichtet

Im November 2011 verstarb ein 59-jähriger Multiple-Sklerose-Patient in den USA nach der ersten Verabreichung des oralen MS-Therapeutikums Fingolimod (Gilenya^®). Der Tod trat nach 24 Stunden aus bisher unbekannter Ursache ein. 


Die FDA ist derzeit der Ansicht, dass das Nutzen-Risiko-Profil von Fingolimod positiv zu beurteilen ist. Sie wird den Fall weiter untersuchen und dann über neue Erkenntnisse berichten.


Quelle:
Drug Safety Communication der FDA vom 20. Dezember 2011

EU: Fingolimod zur Behandlung der MS zugelassen

Die EU-Kommission hat mit Fingolimod (Gilenya, Novartis) erstmals einen S1P-Rezeptormodulator zur oralen Anwendung bei Patienten mit multipler Sklerose (MS) zugelassen.

Fingolimod ist zur Behandlung der schubförmig-remittierenden multiplen Sklerose bei Patienten mit hoher Krankheitsaktivität trotz Behandlung mit Beta-Interferon und bei Patienten mit rasch fortschreitender schwerer schubförmig-remittierend verlaufender multipler Sklerose zugelassen. Fingolimod kann oral appliziert werden.



Fingolimod führt zur einer reversiblen Umverteilung der im Blut zirkulierenden Lymphozaten in die Lymphknoten. Es verhindert das Eindringen von T-Zellen ins ZNS.

Quelle:
PharmaLive vom 23. März 2011

FDA: Fingolimod zur Behandlung der MS zugelassen

Die amerikanische Food and Drug Administration (FDA) hat Fingolimod (Gilenya) als erste orale Medikation für die Behandlung der multiplen Sklerose zugelassen.

Fingolimod ist in den USA nun zur Verringerung von Rückfällen und zur Verzögerung der Progression bei Patienten mit remittierenden MS-Formen zugelassen.


Fingolimod ist ein oral applizierbares Derivat von Myriocin, einem Metaboliten des Pilzes Isaria sinclairii. Aufgrund seiner lipophilen Eigenschaften kann es die Blut-Hirn-Schranke gut durchdringen. Das durch Phosphorylierung in vivo entstehende Fingolimod-Phosphat ist ein nicht-selektiver, hoch affiner Agonist am Sphingosin-1-phosphat-Rezeptor 1 (S1P1). S1P-Rezeptoren sind im ZNS weit verbreitet.
Eine Hypothese zum Wirkungsmechanismus beinhaltet, dass Fingolimod direkt an S1P1-Rezeptoren auf Lymphozyten bindet (funktioneller Antagonismus). Hieraus soll eine Rezeptorinternalisierung und -degradierung resultieren, die die Auswanderung autoaggressiver Lymphozyten aus den Lymphknoten verhindert. Fingolimod soll so CD4-, CD8- und B-Zellen in den sekundären Lymphorganen zurückhalten, die dann nicht zu entzündlichen Herden im ZNS gelangen. Nach einer zweiten Hypothese wird die Schrankenfunktion der Lymphknotengefäße durch Fingolimod verändert, indem es an S1P1-Rezeptoren auf lymphatischen Endothelzellen bindet. Dies verhindert die Migration der Lymphozyten vom medullären Parenchym eines Lymphknotens zu seinen Drainageregionen. Fingolimod erzeugt eine ausgeprägte Lymphopenie im peripheren Blut, löst jedoch keine allgemeine Immunsuppression aus, weil es weder die T-Zell-Aktivierung noch die Funktion von T- und B-Gedächtniszellen beeinträchtigt

Quelle:
Pressemitteilung der FDA vom 22. September 2010

FDA: Zulassung von Fingolimod empfohlen

Das ZNS Advisory Committee hat der FDA die Zulassung von Fingolimod (Novarits) für die Behandlung von Patienten mit Multipler Sklerose empfohlen.

Fingolimid ist ein oral applizierbarer Sphingosin1-phosphat-Rezeptor-Modulator (S1PR), der Lymphozyten in den Lymphknoten zurück hält, so dass sie nichts in ZNS gelangen und dort Schäden auslösen können. Aufgrund der Daten des klinischen Studienprogramms empfahl das Beratungsgremium der FDA, Fingolimod für die Behandlung von Patienten mit rezidivierender remittierender Multipler Sklerose zuzulassen.

Quelle:
NeLM news service vom 14. Juni 2010

Fingolimod: zwei Phase-III-Studien publiziert

Die Ergebnisse der beiden Phase-III-Studien TRANSFORMS und FREEDOMS mit dem oralen MS-Arzneimittel Fingolimod (Novartis) sind am 20. Januar online vom NEJM publiziert worden.
Fingolimod ist ein Sphingosin-1-phospat-Rezeptormodulator.


Die einjährige Studie TRANSFORMS mit 1.292 Patienten ergab, dass Fingolimod (0,5 mg) die Anzahl von Schüben um 52 % signifikant reduzierte im Vergleich zu intramuskulär appliziertem Interferon beta-1a. Die Rate der Schubreduktion mit Fingolimod 1,25 mg betrug 38 % (p<0,001).

Die zweijährige Studie FREEDOMS mit 1.272 Patienten zeigte, dass Fingolimod die Schubrate mit der 0,5-mg-Dosis um 54 % und mit der 1,25-mg-Dosis um 60 % senkte verglichen mit Plazebo (je p<0,001). Außerdem war das Risiko für eine Behinderungsprogression bei Patienten die mit 0,5 mg Fingolimod behandelt wurden gegenüber Plazebo um 30 % (p = 0,02) bzw. 37 % (p = 0,01) geringer. In der 1,25-mg-Dosis konnte mit Fingolimod die Behinderungsprogression nach 3 bzw. 6 Monaten um mehr als 30 % (p=0,02) bzw. um 40 % (p=0,006) reduziert werden.

In beiden Studien führte die Behandlung mit Fingolimod außerdem zu einer signifikanten Reduktionen der Läsionsaktivität im Gehirn und zu einem geringeren Verlust an Gehirnvolumen im MRT.
Die Infektionsraten, einschließlich schwerwiegender Infektionen, waren in den Behandlungsgruppen vergleichbar, wenn auch eine leichte Erhöhung der Zahl an Lungeninfektionen (primärer Bronchitis) bei den mit Fingolimod behandelten Patienten zu sehen war. Die Zahl der in beiden Studien berichteten malignen Erkrankungen war gering, mit vergleichbaren Raten für Fingolimod und die Kontrollgruppen. Maligne Erkrankungen traten unter Fingolimod in der einjährigen Studie TRANSFORMS häufiger als in der Kontrollgruppe auf, in der zweijährigen FREEDOMS-Studie wurden jedoch numerisch mehr maligne Neoplasien in der Plazebogruppe beobachtet. Bei der Interpretation der Daten ist zu beachten, dass in beiden Studien keine Voruntersuchungen zu einem eventuellen Vorbestehen von z. B. malignen Hautveränderungen stattgefunden haben. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse waren in den Behandlungsgruppen ähnlich häufig. Die Gesamtraten arzneimittelbedingter unerwünschter Ereignisse, insbesondere derjenigen, die im Zusammenhang mit dem Wirkmechanismus standen, sowie die Zahl der Behandlungsabbrüche aufgrund unerwünschter Ereignisse waren unter der 1,25-mg-Dosis höher als unter der 0,5-mg-Dosis.

Quellen:
Cohen J, et al. Oral Fingolimod or Intramuscular Interferon for Relapsing Multiple Sclerosis. N Eng J Med 2010 www.nejm.org January 20, 2010 (10.1056/NEJMoa0907839)
Kappos L, et al. A Placebo-Controlled Trial of Oral Fingolimod in Relapsing Multiple Sclerosis. N Eng J Med 2010 (epub) www.nejm.org January 20, 2010 (10.1056/NEJMoa0909494)