Plitidepsin von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am  28. Juni 2024 Plitidepsin (Aplidin, PharmaMar) in Kombination mit Dexamethason für die Behandlung des r/r Multiplen Myeloms bei Erwachsenen zugelassen, die mindestens 3 Vortherapien einschließlich Bortezomib und Lenalidomid oder Thalidomid erhalten haben. 

Plitidepsin (Dehydrodidemnin B) ist ein zyklisches Peptid, das aus der Seescheide Aplidium albicans extrahiert wird. Es soll antitumorale, antivirale und immunsuppressive Wirkungen haben. 

Plitidepsin ist seit längerem für die Indikation Multiples Myelom in Australien und Südostasien zugelassen. Die Europäische Arzneimittelagentur hatte den entsprechenden Zulassungsantrag zweimal abgelehnt, und zwar im Dezember 2017 und im März 2018, weil das progressionsfreie Überleben der Myelom-Patienten durch Plitidepsin nur um rund einen Monat verlängert wurde. Auch die Daten zum OS überzeugten die Zulassungsbehörde nicht. Zudem traten schwere Nebenwirkungen auf.

In einem Rechtsstreit wurde die ablehnende Entscheidung der Kommission aufgehoben.

Quellen

https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/ho26570.htm#proc163019

https://www.ema.europa.eu/en/aplidin

Aprocitentan von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 27. Juni 2024 Aprocitentan (Jeraygo, Idorsia Pharm) zur oralen Behandlung der resistenten Hypertonie bei Erwachsenen in Kombination mit mindestens drei Antihypertensiva  zugelassen. 

Aprocitentan ist ein dualer Endothelin-Rezeptor-Antagonist (ERA), der die die Bindung von ET-1 an ET-A- und ET-B-Rezeptoren und damit die durch diese Rezeptoren vermittelten Wirkungen hemmt.  Aprocitentan ist der aktive Metabolit von Macitentan (Opsumit®, Actelion Pharmaceuticals Ltd).

Die Wirksamkeit von Aprocitentan wurde in der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten multizentrischen Phase-III-Studie PRECISION untersucht.

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Info der EMA

Vibegron von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 27. Juni 2024 Vibegron (Obgemsa, Pierre Fabre) zur oralen symptomatischen Therapie von Erwachsenen mit überaktiver Blase (ÜAB-Syndrom) zugelassen.

Vibegron ist ein selektiver Beta-3-Adrenozeptoragonist, mit sehr geringer Affinität zu Beta-1- und Beta-2-Adrenorezeptoren. Die Aktivierung des Beta-3-Adrenozeptors im Detrusormuskel der Blase erhöht die Blasenkapazität, indem während der Blasenfüllung die glatte Detrusormuskulatur entspannt wird.

Wirksamkeit und Sicherheit von Vibegron 75 mg wurden in einer 12-wöchigen, doppelblinden,  andomisierten, placebo- und aktiv kontrollierten Phase-III-Studie (EMPOWUR) bei Patienten mit überaktiver Blase (ÜAB) und Symptomen von imperativem Harndrang und hoher Miktionsfrequenz mit oder ohne Dranginkontinenz untersucht. 

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Info der EMA

Fruquintinib von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 20. Juni 2024 Fruquintinib (Fruzaqla, Takeda) zur oralen Monotherapie von erwachsenen Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (mCRC) zugelassen, die bereits früher mit Standardtherapien, einschließlich Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- und Irinotecan-basierten Chemotherapien, Anti-VEGF-Arzneimitteln und Anti-EGFR-Arzneimitteln, behandelt wurden und bei denen deren Erkrankung nach der Behandlung mit Trifluridin/Tipiracil oder Regorafenib fortgeschritten ist, oder die diese Behandlung nicht vertragen haben. 

Fruquintinib ist ein selektiver Tyrosinkinase-Inhibitor von VEGFR-1, -2, und -3 mit Antitumor-Wirkungen, die sich aus der Unterdrückung der Tumor-Angiogenese ergeben. 

Wirksamkeit und Sicherheit von Fruquintinib plus best supportive care (BSC) wurden in einer  randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Phase-3-Studie (FRESCO-2) bei Patienten mit mCRC untersucht beurteilt, die zuvor mit, aber nicht ausschließlich, Oxaliplatin- oder Irinotecan-basierten Chemotherapien behandelt worden waren. 

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Info der EMA

Efanesoctocog alfa von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 17. Juni 2024  Efanesoctocog alfa (Altuvoct, Swedish Orphan Biovitrum AB) als Orphan Drug zur Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie A (angeborenem Faktor-VIII-Mangel) für alle Altersgruppen zugelassen.
Efanesoctocog alfa ist humaner Gerinnungsfaktor VIII, ein Protein aus 2 829 Aminosäuren. Es wird mit rekombinanter DNA-Technologie in einer humanen embryonalen Nierenzelllinie (HEK-Zelllinie) hergestellt.
Die Behandlung mit Efanesoctocog alfa ist eine Faktor-VIII-Substitutionstherapie. Der aktivierte Faktor VIII wirkt als Kofaktor für den aktivierten Faktor IX und beschleunigt die Umwandlung von Faktor X in aktivierten Faktor X. Aktivierter Faktor X sorgt für die Umwandlung von Prothrombin in Thrombin. Thrombin wandelt dann Fibrinogen in Fibrin um. Ein Gerinnsel wird gebildet. 

Hämophilie A ist eine X-chromosomal-gebundene Erbkrankheit der Blutgerinnung, die auf einem Mangel an funktionalem Faktor VIII:C beruht. Als Folge davon kann es zu Blutungen in Gelenken, Muskeln oder inneren Organen kommen, die entweder spontan oder infolge von Unfällen oder chirurgischen Eingriffen entstehen können. Durch die Substitutionstherapie wird der Faktor-VIII-Plasmaspiegel angehoben, wodurch eine vorübergehende Korrektur des Faktormangels sowie eine Behebung der Blutungsneigungen ermöglicht wird.

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Info der EMA

Capivasertib von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 17. Juni 2024 Capivasertib (Truqap, AstraZeneca) in Kombination mit Fulvestrant zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit Östrogenrezeptor(ER)-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom mit einer oder mehreren PIK3CA/AKT1/PTEN-Alterationen nach Rezidiv oder Progression der Erkrankung während oder nach einer endokrinen Therapie zugelassen.
Bei prä- oder perimenopausalen Frauen sollte Capivasertib plus Fulvestrant mit einem LHRH-Agonisten kombiniert werden. Bei Männern sollte die Anwendung eines LHRH-Agonisten gemäß aktueller  klinischer Standardpraxis in Betracht gezogen werden.

Capivasertib ist ein potenter, selektiver Inhibitor der Kinaseaktivität aller 3 Isoformen der Serin/Threonin-Kinase AKT (AKT1, AKT2 und AKT3). AKT ist ein zentraler Knotenpunkt in der Phosphatidylinositol-3-Kinase(PI3K)-Signalkaskade, die zahlreiche zelluläre Prozesse wie Zellüberleben, Proliferation, Zellzyklus, Metabolismus, Gentranskription und Zellmigration reguliert.

Die AKT-Aktivierung in Tumoren ist das Ergebnis einer vorgeschalteten Aktivierung durch andere Signalwege, Mutationen von AKT1, Verlust der Funktion des Phosphatase- und Tensin-Homologs (PTEN) und Mutationen in der katalytischen Untereinheit von PI3K (PIK3CA).

Capivasertib reduziert das Wachstum von Zelllinien, die von soliden Tumoren und hämatologischen Erkrankungen stammen. Diese umfassen auch Brustkrebszelllinien mit und ohne PIK3CA- oder AKT1-Mutationen oder PTEN-Alterationen.

Die Therapie mit Capivasertib und Fulvestrant zeigte bei zahlreichen humanen ER+-Mammakarzinom-PDX-Modellen mit verschiedenen Brustkrebs-Untergruppen ein Antitumor-Ansprechen. Dazu gehörten Modelle mit und ohne detektierbare Mutationen oder Alterationen in PIK3CA, PTEN oder AKT1.

Wirksamkeit und Verträglichkeit der Kombination wurden in der CAPItello-291-Studie untersucht, einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie mit 708 prä- oder postmenopausalen erwachsenen Patientinnen sowie erwachsenen männlichen Patienten mit lokal fortgeschrittenem inoperablem) oder metastasiertem ER-positivem und HER2-negativem (definiert als IHC 0 oder 1+ oder IHC 2+/ISH-) Mammakarzinom, von denen 289 Patienten Tumoren mit einer oder mehreren infrage kommenden PIK3CA/AKT1/PTEN-Alterationen hatten, nach Rezidiv oder Progression, während oder nach einer Aromataseinhibitor(AI)-basierten Therapie.

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Info der EMA

Tofersen von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 29. Mai 2024 Tofersen (Qalsody, Biogen) als Orphan Drug zur Behandlung von Erwachsenen mit amyotropher Lateralsklerose (ALS) zugelassen, die mit einer Mutation im Gen der  Superoxiddismutase 1 (SOD1) assoziiert ist.

Die SOD1-ALS ist eine primär autosomal-dominante Erkrankung, die etwa 2 % der ALS-Population betrifft. Mutationen des SOD1-Gens führen zur Akkumulation einer toxischen Form des Proteins SOD1. Es wurden über 200 spezifische SOD1-Mutationen identifiziert, die mit ALS in Zusammenhang stehen, wobei die mediane Erkrankungsdauer bei etwa 2,3 Jahren liegt.

Das humane SOD1-Gen kodiert für ein reichlich vorhandenes dimeres Enzym, die Kupfer/ZinkSuperoxid-Dismutase (Cu/ZnSOD oder SOD1), welches die Umwandlung von Superoxid (O2-) in Sauerstoff (O2) und Wasserstoffperoxid (H2O2) katalysiert. Bei Patienten mit SOD1-ALS führen Mutationen des SOD1-Gens zur Anreicherung einer toxischen Form des Proteins SOD1, was zur Schädigung von Axonen und Neurodegeneration führt.

Tofersen ist ein Antisense-Oligonukleotid (ASO), das komplementär zu einem Teil der 3′ untranslatierten Region (3′UTR) der mRNA für das humane SOD1 ist und durch Watson-Crick-Basenpaarung  (Hybridisierung) an die mRNA bindet. Diese Hybridisierung von Tofersen an die komplementäre mRNA führt zu einem durch die RNase-H vermittelten Abbau der mRNA für SOD1, was die Menge der SOD1-Proteinsynthese reduziert.

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Info der EMA

Insulin icodec von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 17. Mai 2024 Insulin icodec (Awiqli, Novo Nordisk) zur Behandlung des Diabetes mellitus bei Erwachsenen zugelassen. Es ist ein Basalinsulin zur einmal wöchentlichen  subkutanen Verabreichung. Die Verabreichung sollte immer am gleichen Wochentag erfolgen.

Durch die Bindung an Albumin sowie eine reduzierte Insulinrezeptor-Bindung und -Clearance wird eine langsame und stetige Glucose-senkende Wirkung von Insulin icodec erreicht. Die verlängerte Halbwertszeit von Insulin icodec ist dadurch bedingt, dass Insulin icodec langsam und kontinuierlich aus dem Albumin-gebundenen Speicher im Blutkreislauf und im interstitiellen Kompartiment freigesetzt wird und spezifisch an den Insulinrezeptor bindet. Bindet Insulin icodec an den Humaninsulinrezeptor, führt dies zu denselben pharmakologischen Effekten wie Humaninsulin.

Innerhalb des klinischen Phase-3a-Studienprogramms ONWARDS wurden Wirksamkeit und Sicherheit von einmal wöchentlich verabreichtem Insulin icodec versus herkömmlichen Basalinsulinen untersucht. Im Vergleich zu herkömmlichen Basalinsulinen erzielte das Wocheninsulin dabei eine effektive Blutzuckerkontrolle, gemessen an der Veränderung des HbA1c in Woche 52 bzw. 26, und konnte die Nicht-Unterlegenheit gegenüber herkömmlichen Basalinsulinen belegen (primärer Endpunkt).

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Iptacopan von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 17. Mai 2024 Iptacopan (Fabhalta, Novartis) als Orphan Drug zur oralen  Monotherapie zur Behandlung erwachsener Patienten mit paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie (PNH) zugelassen, die eine hämolytische Anämie aufweisen.

Iptacopan ist (ähnlich wie Danicopan) ein proximaler Komplementinhibitor, der auf den Faktor B (FB) abzielt und selektiv den alternativen Weg des Komplementsystems hemmt. Die Hemmung von FB im alternativen Weg der Komplementkaskade verhindert die Aktivierung von C3-Konvertase und die nachfolgende Bildung von C5-Konvertase, um sowohl die C3-vermittelte extravaskuläre Hämolyse (EVH) als auch die terminale komplementvermittelte intravaskuläre Hämolyse (IVH) zu kontrollieren.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Iptacopan bei erwachsenen PNH-Patienten wurde in zwei multizentrischen, offenen, 24-wöchigen Phase-III-Studien beurteilt: eine mit einem aktiven Vergleichspräparat kontrollierte Studie (APPLY-PNH) und eine einarmige Studie (APPOINT-PNH).

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Sparsentan von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 19. April 2024 Sparsentan (Filspari, Vifor) bedingt zur oralen Behandlung  von  Erwachsenen mit primärer Immunglobulin-A-Nephropathie (IgAN) zugelassen, die mehr als 1,0 g Eiweiß pro Tag im Urin von ausscheiden oder einen Protein/Kreatinin-Quotient im Urin von ≥ 0,75 g/g aufweisen.

Sparsentan ist ein dualer Endothelin-Angiotensin-Rezeptorantagonist. Endothelin-1 über ETAR und Angiotensin II über AT1R vermitteln Prozesse, die durch hämodynamische Wirkungen und  Mesangialzellproliferation, die erhöhte Expression und Aktivität proinflammatorischer und profibrotischer Mediatoren, Podozytenschädigung und oxidativen Stress zur Progression von IgAN führen. 

Sparsentan  hemmt die Aktivierung sowohl von ETAR als auch AT1R und verringert dadurch die Proteinurie und verlangsamt das Fortschreiten der Nierenerkrankung.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Sparsentan wurden in PROTECT mit Patienten mit IgAN untersucht. PROTECT ist eine randomisierte, doppelblinde (110 Wochen), aktiv kontrollierte, multizentrische, globale Phase-III-Studie.

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Danicopan von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 19. April 2024 Danicopan (Voydeya, Alexion) als orale Zusatztherapie zu  Ravulizumab oder Eculizumab zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie (PNH) zugelassen, die eine residuale hämolytische Anämie haben.

Danicopan bindet reversibel an den Komplementfaktor D (FD) und wirkt als selektiver Inhibitor der FD-Funktion. Durch die FD-Hemmung blockiert Danicopan selektiv den alternativen Weg (AP) der Komplementaktivierung, was dazu führt, dass die nach der AP-Aktivierung stattfindende Bildung mehrerer Effektoren, zu denen auch C3-Fragmente gehören, verhindert wird. Die beiden anderen Komplementwege (klassisch und Lektin) bleiben aktiv. Die Hemmwirkung von Danicopan auf die AP-Aktivierung hemmt die Ablagerung von C3-Fragmenten auf den roten Blutkörperchen bei PNH. 

Diese Ablagerung ist eine der Hauptursachen für die extravaskuläre Hämolyse (EVH), die bei einer kleinen Untergruppe von PNH-Patienten, die einen C5-Inhibitor erhalten, klinisch signifikant werden kann. Die Aufrechterhaltung der C5-Hemmung kontrolliert die lebensbedrohlichen pathophysiologischen Folgen der terminalen Komplementaktivierung, die der PNH zugrunde liegt. 

Wirksamkeit und Sicherheit von Danicopan bei erwachsenen Patienten mit PNH, die eine klinisch signifikante EVH aufweisen, wurde in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Placebo kontrollierten Phase-III-Studie (ALXN2040-PNH-301) untersucht. 

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Info der EMA

 

Retifanlimab von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 19. April 2024 Retifanlimab (Zynyz, Incyte) als Orphan Drug als Monotherapie zur Erstbehandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem oder rezidiviertem, lokal fortgeschrittenem Merkelzell-Karzinom (MCC) zugelassen, das nicht für eine kurative Operation oder Strahlentherapie geeignet ist. 

Retifanlimab ist ein PD1-Antikörper, dessen Wirksamkeit und Sicherheit in der POD1UM-Studie-201 untersucht wurde. Dies war eine einarmige, multiregionale  offene Studie, bei der Patienten mit metastasiertem oder rezidiviertem lokal fortgeschrittenem MCC teilnahmen, die zuvor kein systemisches Arzneimittel für ihre fortgeschrittene Erkrankung erhalten hatten. 

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Info der EMA

Tislelizumab: Indikation von der EU-Kommission erweitert

Die EU-Kommission hat am 19. April 2024 die Zulassung von Tislelizumab erweitert. Tislelizumab (Tizveni, BeiGene) ist nun auch zur parenteralen Behandlung beim nichtkleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) zugelassen, und zwar 

Tislelizumab in Kombination mit Pemetrexed und platinhaltiger Chemotherapie wird angewendet zur

Erstlinienbehandlung des nicht-plattenepithelialen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms mit PD-L1-

Expression auf ≥ 50 % der Tumorzellen ohne EGFR- oder ALK-positive Mutationen bei erwachsenen

Patienten, die:

• ein lokal fortgeschrittenes NSCLC haben und nicht für eine chirurgische Resektion oder eine

platinbasierte Radiochemotherapie in Frage kommen oder

• ein metastasiertes NSCLC haben.

Tislelizumab in Kombination mit Carboplatin und entweder Paclitaxel oder nab-Paclitaxel wird angewendet zur Erstlinienbehandlung des plattenepithelialen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms bei

erwachsenen Patienten, die:

• ein lokal fortgeschrittenes NSCLC haben und nicht für eine chirurgische Resektion oder eine platinbasierte Radiochemotherapie in Frage kommen, oder

• ein metastasiertes NSCLC haben.

Tislelizumab als Monotherapie wird angewendet zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms nach vorheriger platinbasierter Therapie bei

erwachsenen Patienten. Patienten mit EGFR-mutiertem oder ALK-positivem NSCLC sollen vor der

Behandlung mit Tislelizumab ebenfalls zielgerichtete Therapien erhalten haben.

Tislelizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper gegen PD1. Er blockiert kompetitiv die Bindung von PD-L1 und PD-L2, hemmt die PD1-vermittelte Signalübertragung und steigert die funktionelle Aktivität von T-Zellen in zellbasierten In-vitro-Tests.

Er war am 15.9.2023 von der EU-Kommission als Tevimbra in Monotherapie zur Behandlung des nicht resezierbaren, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Plattenepithelkarzinoms des Ösophagus nach vorheriger platinbasierter Chemotherapie bei erwachsenen Patienten zugelassen worden

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Info der EMA

Cefepim/Enmetazobactam von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 21. März 2024 die Kombination des neuen Beta-Lacatamase-Inhibitors Enmetabzobactam mit dem seit langem verwendeten Cephalosporin Cefepim (Exblifep, Advanz) zur Behandlung komplizierter Harnwegsinfaktionen, einschließlich Pyelonephritis und nosokomialer Penumonien einschließlich Beatmungs-assoziierter Pneumonien zugelassen. Außerdem kann es zur Behandlung von Patienten mit Bakteriämie eingesetzt werden, die im Zusammenhang mit einer der oben genannten Infektionen auftritt oder wenn ein entsprechender Zusammenhang vermutet wird.

Enmetazobactam (= N-Methyl-Tazobactam) ist wie z. B. Tazobactam ein Beta-Lactamase-Hemmer. Es ist wirksam gegen ESBL der Klasse A. Enmetazobactam hemmt die Carbapenemase KPC der Klasse A nicht zuverlässig und hemmt nicht die Betalactamasen der Klassen B, C oder D.

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Info der EMA

Efbemalenograstim alfa von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 21. März 2024 Efbemalenograstim alfa (Ryzneuta, Evive, Apogepha) für die Verkürzung der Dauer von Neutropenien sowie zur Verminderung der Häufigkeit neutropenischen Fiebers bei  erwachsenen Patienten mit malignen Tumoren (ausgenommen von chronisch myeloischer Leukämie und myelodysplastischem Syndrom) zugelassen, die mit einer zytotoxischen Chemotherapie behandelt werden. 

Efbemalenograstim alfa ist ein rekombinantes Fusionsprotein, das G-CSF, einen 16-Aminosäuren-Linker  und den Fc-Anteil des humanen IgG2 enthält. In Lösung bildet Efbemalenograstim alfa kovalent verknüpfte Dimere (Disulfidbrücken zwischen Fc-Teilen) und hat eine immunglobulinartige Struktur. Efbemalenograstim alfa ist eine Form von G-CSF mit verlängerter Wirkungsdauer aufgrund verminderter renalen Clearance. Efbemalenograstim alfa und andere G-CSFs haben identische Wirkungsmechanismen; innerhalb von 24 Stunden führen sie zu einem deutlichen Anstieg der Anzahl neutrophiler Granulozyten im peripheren Blut bei geringem Anstieg der Monozyten und/oder Lymphozyten. 

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Info der EMA

Etrasimod von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 16. Februar 2024 Etrasimod (Velsiptiy, Pfizer) für die orale Behandlung von  Patienten ab 16 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa (CU) zugelassen, die auf eine konventionelle Therapie oder ein Biologikum unzureichend oder gar nicht angesprochen haben oder diese nicht vertragen.

Etrasimod ist ein Sphingosin-1-Phosphat(S1P)-Rezeptor-Modulator, der an die S1P-Rezeptoren 1, 4 und 5 (S1P1,4,5) bindet. Etrasimod ist ferner ein ausgewogener G-Protein- und Beta-Arrestin-Agonist an S1P1. Etrasimod hat minimale Aktivität an S1P3 und keine Aktivität an S1P2. 

Etrasimod blockiert partiell und reversibel die Austrittsfähigkeit der Lymphozyten aus den lymphatischen Organen und senkt so die Anzahl der Lymphozyten im peripheren Blut und damit die Zahl der aktivierten

Lymphozyten im Gewebe.

Der Mechanismus, durch den Etrasimod therapeutische Wirkungen bei CU erzielt, ist nicht bekannt, könnte aber mit der verringerten Migration von Lymphozyten in Entzündungsherde zusammenhängen. 

Wirksamkeit und Sicherheit von Etrasimod wurden u.a. in zwei randomisierten, doppelblinden,  Placebo-kontrollierten klinischen Studien (ELEVATE UC 52 und ELEVATE UC 12) an Patienten im Alter

von 16 bis 80 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa untersucht. 

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Info der EMA

Omaveloxolon von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 9. Februar 2024 Omaveloxolon (Skyclarys, Reata) als Orphan Drug zur oralen Behandlung der Friedreich-Ataxie bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 16 Jahren zugelassen.

Der genaue Mechanismus, über den Omaveloxolon seine therapeutische Wirkung bei Patienten mit Friedreich-Ataxie entfaltet, ist nicht bekannt. Es wurde gezeigt, dass Omaveloxolon in vitro und in vivo bei Tieren und Menschen den Nrf2(Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2)-Signalweg aktiviert. Der Nrf2-Signalweg ist an der zellulären Reaktion gegenüber oxidativem Stress beteiligt. Es gibt deutliche Hinweise darauf, dass die Nrf2-Konzentration und -Aktivität in Zellen von Patienten mit Friedreich-Ataxie unterdrückt sind.

Wirksamkeit und Sicherheit von Omaveloxolon zur Behandlung der Friedreich-Ataxie wurden in zwei Teilen einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (Study 1 [NCT02255435; EudraCT-Nr. 2015-002762-23]) sowie in einer noch laufenden, offenen Verlängerungsstudie von

Studie 1 untersucht.

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EPAR der EMA

Exagamglogene autotemcel von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 9. Februar 2024 Exagamglogene autotemcel (Casgevy, Vertex) die erste auf CRISPR/Cas9-Geneditierung basierende Therapie bedingt zugelassen für

• die Behandlung von transfusionsabhängiger Beta-Thalassämie (TDT) bei Patienten ab 12 Jahren, die für eine Transplantation von hämatopoetischen Stammzellen (HSZ) geeignet sind und für die kein humaner Leukozyten-Antigen (HLA)-kompatibler, verwandter HSZSpender zur Verfügung steht
• die Behandlung von schwerer Sichelzellkrankheit (SCD) bei Patienten ab 12 Jahren mit rezidivierenden vasookklusiven Krisen (VOC), die für eine Transplantation von hämatopoetischen Stammzellen (HSZ) geeignet sind und für die kein humaner Leukozyten-Antigen (HLA)-kompatibler, verwandter HSZ-Spender zur Verfügung steht

Exagamglogene autotemcel (Exa-cel) ist eine genetisch modifizierte, autologe, mit CD34+-Zellen angereicherte Population von patienteneigenen hämatopoetischen Stamm- und Vorläuferzellen (HSPC), die ex vivo unter Verwendung  von CRISPR/Cas9 in der Erythroid-spezifischen Enhancer-Region des BCL11AGens editiert wurden.

Die reduzierte BCL11A-Expression führt zu einem Anstieg der γ-Globin-Expression und zur Bildung von fetalem Hämoglobin (HbF) in den erythroiden Zellen, wodurch das fehlende Globin bei der  transfusionsabhängigen Beta-Thalassämie (TDT) und das abweichende Globin bei der Sichelzellkrankheit (SCD), die die zugrundeliegenden Krankheitsursachen sind, ersetzt werden. 

Die Wirksamkeit wurde bei Jugendlichen und Erwachsenen mit transfusionsabhängiger Beta-Thalassämie (TDT) oder Sichelzellkrankheit (SCD) in zwei offenen, einarmigen Studien (Studie 111 und Studie 121) und einer Langzeit-Nachbeobachtungsstudie (Studie 131) untersucht.

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Info der EMA

Momelotinib von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 25. Januar 2024 Momelotinib (Omjjara, GSK) als Orphan Drug zur oralen Behandlung von krankheitsbedingter Splenomegalie oder Symptomen bei erwachsenen Patienten mit  moderater bis schwerer Anämie zugelassen, die an primärer Myelofibrose, Post-Polycythaemia-Vera-Myelofibrose oder Post-Essentieller Thrombozythämie-Myelofibrose erkrankt sind, und die nicht mit einem Januskinase (JAK)-Inhibitor vorbehandelt sind oder die mit Ruxolitinib behandelt wurden.

Momelotinib und sein beim Menschen wichtigster zirkulierender Metabolit (M21) sind Inhibitoren der Wildtyp-Januskinase 1 und 2 (JAK1/JAK2) und der JAK2V617F-Mutante, die an der Signaltransduktion einer Reihe von Zytokinen und Wachstumsfaktoren beteiligt sind, welche für die Hämatopoese und die  Immunfunktion wichtig sind.

Momelotinib hemmt die Zytokin-induzierte STAT3-Phosphorylierung im Vollblut von Patienten mit Myelofibrose und hemmt Hepcidin. 

Die Wirksamkeit von Momelotinib bei der Behandlung von Patienten mit Myelofibrose wurde in 2 randomisierten Phase-3-Studien untersucht: MOMENTUM und SIMPLIFY-1.

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Info der EMA

Trametinib mit weiterer Indikation

Die EU-Kommission hat am 5. Januar 2024 Trametinib (Spexotras, Novartis) in einer weiteren Indikation zugelassen. Es kann nun in Kombination mit Dabrafenib bei Kindern ab 1 Jahr für die Behandlung von Low-Grade-Gliom mit BRAF-V-600-Mutation eingesetzt werden, die eine systemische Therapie benötigen. Außerdem kann es bei Kindern ab 1 Jahr mit High-Grade-Gliom und BRAF-V-600 Mutation in Kombination mit Dabrafenib dann angewendet werden, wenn diese mindestens eine Strahlentherapie oder Chemotherapie erhalten haben.

Trametinib wurde erstmals im Juli 2014 für die Behandlung des Melanoms zugelassen.  Es ist ein oral applizierbarer, selektiver Hemmer von MEK1 und MEK2.

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Adagrasib von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 5. Januar 2024 Adagrasib (Krazati, Mirati) bedingt zur  oralen Monotherapie von Erwachsenen mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC) mit KRAS-G12C-Mutation und Fortschreiten der Erkrankung nach mindestens einer systemischen Therapie zugelassen.

Adagrasib ist ein selektiver Inhibitor von KRAS (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog) G12C, der kovalent und irreversibel an das mutierte Cystein von KRAS G12C bindet und dadurch das mutierte KRAS-Protein in seiner inaktiven, GDP-gebundenen Konformation festhält, was die nachgelagerte KRAS-abhängige Signalübertragung blockiert.

Die Wirksamkeit von Adagrasib wurde in der multizentrischen, einarmigen, unverblindeten Mehrfach-Expansions-Kohortenstudie KRYSTAL-1 (Studie 849-001) untersucht. 

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Rozanolixizumab von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 5. Januar 2024 Rozanolixizumab (Rystiggo, UCB) als Orphan Drug als Zusatzbehandlung zur Standardtherapie von generalisierter Myasthenia gravis (gMG) bei erwachsenen Patienten zugelassen die Antikörper-positiv bezüglich Anti-AChR(AcetylcholinRezeptor)- oder Anti-MuSK (muskelspezifischer Tyrosinkinase) sind.

Rozanolixizumab ist ein humanisierter monoklonaler IgG4-Antikörper, der die Serum-IgGKonzentration  senkt, indem er die Bindung von IgG an FcRn hemmt. FcRn ist ein Rezeptor, der unter physiologischen Bedingungen IgG vor intrazellulärem Abbau schützt und IgG zurück an die Zelloberfläche recycelt. 

Durch den selben Mechanismus der Hemmung senkt Rozanolixizumab die Konzentration pathogener IgG-Autoantikörper, die mit gMG assoziiert sind. Klinische Daten zu Rozanolixizumab ergaben keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Spiegel von Albumin, welches an einer anderen Stelle an FcRn bindet.

Sicherheit und Wirksamkeit von Rozanolixizumab wurden bei Patienten mit gMG in der Phase-III-Studie MG0003 untersucht. Die langfristige Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Rozanolixizumab wurden in 2 offenen Verlängerungsstudien (OLE [open-label extension]) der Phase III beurteilt.

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