Cladribin: Rote-Hand-Brief wegen PML

Das Purin-Nukleosid-Analogon Cladribin (Leustatin, Litak) ist in in der Onkologie zugelassen zur Behandlung der Haarzell-Leukämie. Cladribin kann Myelosuppression, Immunsuppression sowie eine mehrere Monate andauernde Lymphopenie auslösen, wodurch das Risiko für eine progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) erhöht sein kann.

Die Zulassungsinhaber von Cladribin in onkologischer Indikation informieren in einem Rote-Hand-Brief über Fälle von PML bei der Anwendung in onkologischer Indikation, darunter auch tödliche Fälle:

• Die PML wurde sechs Monate bis mehrere Jahre nach Behandlung mit Cladribin berichtet.
• In mehreren Fällen wurde ein Zusammenhang zwischen Cladribin und einer anhaltenden Lymphopenie berichtet.
• Eine PML ist differenzialdiagnostisch in Betracht zu ziehen bei neuen oder sich verschlechternden neurologischen oder kognitiven Symptomen sowie Verhaltensauffälligkeiten.
• Bei Verdacht auf PML dürfen Patienten nicht weiter mit Cladribin behandelt werden.

Die Fach- und Gebrauchsinformationen werden aktualisiert.

Cladribin ist auch zur Behandlung der hochaktiven schubförmigen Multiplen Sklerose zugelassen. Die Produktinformation von Cladribin in dieser Indikation enthält bereits einen Warnhinweis zum PML-Risiko.

Quelle
AkDÄ Drug Safety Mail vom 4. Dezember 2017

Cladribin oral von der EU-Kommission bei MS zugelassen

Die EU-Kommission hat am 24. August 2017 Cladribin (Mavenclad, Merck Serono) für die orale Behandlung von erwachsenen Patienten mit hochaktiver schubförmiger Multipler Sklerose (MS) definiert durch klinische oder bildgebende Befunde zugelassen.
Die empfohlene kumulative Dosis von Cladribin beträgt 3,5 mg/kg Körpergewicht über 2 Jahre, angewendet als 1 Behandlungsphase von 1,75 mg/kg pro Jahr. Jede Behandlungsphase besteht aus 2 Behandlungswochen, eine zu Beginn des ersten Monats und eine zu Beginn des zweiten Monats des jeweiligen Behandlungsjahres. Jede Behandlungswoche besteht aus 4 oder 5 Tagen, an denen ein Patient abhängig vom Körpergewicht 10 mg oder 20 mg (eine oder zwei Tabletten) als tägliche Einmaldosis erhält. Nach Abschluss der zwei Behandlungsphasen ist keine weitere Behandlung mit Cladribin in den Jahren 3 und 4 erforderlich. Eine Wiederaufnahme der Therapie nach dem 4. Jahr
wurde nicht untersucht.

Cladribin ist ein Nukleosid-Analogon des Desoxyadenosins. Eine Substitution durch ein Chloratom im Purinring schützt Cladribin vor dem Abbau durch die Adenosindesaminase, dadurch ist Cladribin als Prodrug intrazellulär länger verfügbar. Anschließend erfolgt die Phosphorylierung von Cladribin zum aktiven Triphosphat, 2-Chlordesoxyadenosin-5'-triphosphat (Cd-ATP), vornehmlich in den Lymphozyten, da diese im Vergleich zu anderen Zelltypen hohe Spiegel an Desoxycytidinkinase  (DCK) und verhältnismäßig geringe Spiegel an 5'-Nukleotidase (5'-NTase) aufweisen. Ein hoher Anteil von DCK im Vergleich zu 5'-NTase fördert die Anreicherung von Cd-ATP, was Lymphozyten besonders anfällig für Zelltod macht. Aufgrund des geringeren DCK/5'-NTase-Verhältnisses sind andere aus dem Knochenmark stammende Zellen weniger betroffen als die Lymphozyten. Die Umwandlungsrate des Prodrugs Cladribin in sein aktives Triphosphat wird durch das Enzym DCK bestimmt, dadurch kommt es zu einer selektiven Reduktion von sich teilenden und nicht teilenden T- und B-Zellen. Der primäre Apoptose-induzierende Wirkmechanismus von Cd-ATP hat direkte und indirekte Auswirkungen auf die DNA-Synthese und die Mitochondrienfunktion. In sich teilenden Zellen greift Cd-ATP in die DNA-Synthese ein, indem es die Ribonukleotidreduktase hemmt und mit
Desoxyadenosin-Triphosphat um den Einbau in die DNA durch DNA-Polymerasen konkurriert. In ruhenden Zellen führt Cladribin zu DNA-Einzelstrangbrüchen, raschem Verbrauch von NikotinamidAdenin-Dinukleotiden, ATP-Mangel und Zelltod. Es liegen Hinweise vor, dass Cladribin auch direkt zu Caspase-abhängigen und -unabhängigen Apoptose führen kann, indem Cytochrom C und Apoptoseinduzierender Faktor in das Zytosol von sich nicht teilenden Zellen ausgeschüttet werden.
Es wurde gezeigt, dass Cladribin eine lang anhaltende Wirkung bevorzugt auf Lymphozyten sowie auf die an der Pathophysiologie der MS beteiligen Autoimmunprozesse ausübt.

Quelle
EPAR der EMA

Cladribin oral von der EMA zur Zulassung bei MS empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Juni 2017 empfohlen, Cladribin (Mavenclad, Merck Serono) für die orale Behandlung von erwachsenen Patienten mit hochaktiver schubförmiger Multipler Sklerose (MS) definiert nach klinischen oder bildgebenden Kriterien zuzulassen.

Cladribin ist ein chloriertes Purin-Nukleosid-Analogon. Das Prodrug – es wird als inaktive Form (2-CdA) eingenommen, die dann in den Zellen durch Phosphorylierung in die aktive Form 2-Chlorodesoxy-Adenosin-5‘-Triphosphat (2-CdATP) überführt wird.
2-CdATP wirkt als falscher Baustein in die DNA bzw. RNA eingebaut, was die Doppelhelix-Struktur stört und die DNA-Reparatur und –Synthese hemmt. Dies führt letztendlich zur gezielten Reduktion der Lymphozyten. Cladribin wirkt sowohl in proliferierenden als auch in ruhenden Zellen.
Parenteral applizierbares Cladribin (Litak) ist seit 2004 für die Behandlung der Haarzell-Leukämie zugelassen.
Bei der MS wird Cladribin als krankheits-modifizierendes Arzneimittel (Disease-modifying Drug- DMD) eingesetzt. Die Behandlung mit Cladribin-Tabletten reduziert die T- und B-Lymphozyten, mit nachhaltigem Effekt auf die T-Lymphozyten und deutlichem, aber eher vorüber gehenden Effekt auf die B-Zellen. Man geht davon aus, dass dies zur Linderung der Entzündungen im zentralen Nervensystem beiträgt und damit Symptomatik und den Verlauf der Erkrankung verbessert.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 22. Juni 2017

EMA: Endgültig keine Zulassungsempfehlung für Cladribin

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der EMA hat in seiner Sitzung vom Januar 2011 die Zulassung von Cladribin endgültig nicht empfohlen.
Cladribin (Movectro, Merck Serono) war zur Behandlung der schubförmig-remittierenden multiplen Sklerose vorgesehen.

Quelle:
Pressemitteilung der EMA vom 21. Januar 2011

EMA: Keine Zulassungsempfehlung für Cladribin

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom September 2010 Cladribin negativ beurteilt.

Cladribin (Movectro, Merck Darmstadt) soll zur Behandlung der multiplen Sklerose eingesetzt werden. Die Beurteilung des CHMP beruht auf einer negativen Nutzen-Risiko-Einschätzung. In klinischen Studien war z. B. eine erhöhte Zahl von Patienten mit Krebserkrankungen beobachtet worden.

Quelle:
Pressemitteilung der EMA vom 24. September 2010