Montag, 13. September 2021

Vosoritid von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 26. August 2021 Vosoritid (Voxzogo, Biomarin) als Orphan Drug für die Behandlung von Achondroplasie bei Patienten ab dem 2. Lebensjahr zugelassen, bei denen die Epiphysen  noch nicht geschlossen sind. 

Vosoritid ist ein modifiziertes natriuretisches Peptid vom Typ C (CNP). Bei Patienten mit Achondroplasie wird das endochondrale Knochenwachstum aufgrund einer Gain-of-FunctionMutation im Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor 3 (FGFR3) negativ reguliert. Die Bindung von Vosoritid an den Rezeptor B für natriuretische Peptide (NPR-B) antagonisiert die nachgeschaltete FGFR3-Signalisierung durch Hemmung der extrazellulären signalregulierten Kinasen 1 und 2 (ERK1/2) im MAP-Kinase-Signalweg (MAPK) auf der Ebene des Serin/ThreoninKinase Rapidly-Accelerated-Fibrosarcoma (RAF-1). Infolgedessen wirkt  Vosoritid, wie CNP, als positiver Regulator des endochondralen Knochenwachstums, da es die Proliferation und Differenzierung von Chondrozyten fördert.

Wirksamkeit und Sicherheit von Vosoritid bei Patienten mit Achondroplasie mit bestätigter
FGFR3-Mutation wurden in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten 52-wöchigen
Studie (ACH-Studie 111-301) beurteilt.

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Tafasitamab von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 26. August 2021 Tafasitamab (Minjuvi, Incyte) in Kombination mit  Lenalidomid gefolgt von einer Tafasitamab-Monotherapie für die Behandlung bei erwachsenen Patienten  mit rezidiviertem oder refraktärem diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) zugelassen, für die eine autologe Stammzelltransplantation (ASZT) nicht infrage kommt.

Tafasitamab ist ein Fc-verstärkter monoklonaler Antikörper, der gegen das CD19-Antigen auf der Oberfläche von Prä-B- und reifen B-Lymphozyten gerichtet ist.
Nach Bindung an CD19 vermittelt Tafasitamab B-Zell-Lyse durch:
• Bindung von Immun-Effektorzellen wie natürlichen Killerzellen, γδ-T-Zellen und Phagozyten
• direkte Induktion des Zelltods (Apoptose)
Die Fc-Modifikation führt zu einer verstärkten antikörperabhängigen zellulären Zytotoxizität und
antikörperabhängiger zellulärer Phagozytose. 
Tafasitamab plus Lenalidomid gefolgt von einer Tafasitamab-Monotherapie wurde in der L-MIND-Studie, einer offenen, multizentrischen, einarmigen Studie, untersucht.

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Bimekizumab von der EU-Kommisison zugelassen

Die EU-Kommission hat am 20. August 2021 Bimekizumab (Bimzelx, UCB) zur parenteralen Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis zugelassen, die für eine systemische Therapie infrage kommen. 

Bimekizumab ist ein humanisierter monoklonaler IgG1-Antikörper, der selektiv mit hoher Affinität an IL-17A-, IL-17F- und IL-17AF-Zytokine bindet und deren Wechselwirkung mit dem IL-17RA/IL17RC-Rezeptorkomplex blockiert. Erhöhte Konzentrationen von IL-17A und IL-17F wurden mit der Pathogenese von mehreren immunvermittelten entzündlichen Erkrankungen, einschließlich Plaque-Psoriasis in Verbindung gebracht. 

Bimekizumab hemmt diese proinflammatorischen Zytokine, was zu einer Normalisierung der entzündeten Haut und in der Folge zu einer Besserung der klinischen Symptome der Psoriasis führt. In In-vitro-Modellen zeigte Bimekizumab eine stärkere hemmende Wirkung auf die mit Psoriasis verbundene Genexpression und Zytokinproduktion im Vergleich zu einer alleinigen IL-17A vermittelten Hemmung.

Sicherheit und Wirksamkeit von Bimekizumab wurde bei 1.480 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis in drei multizentrischen, randomisierten, Placebo- und/oder aktiv kontrollierten Phase-III-Studien beurteilt. 

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Info der EMA

Idecabtagen vicleucel von der EU-Kommisison zugelassen

Die EU-Kommission hat am 18. August 2021 Idecabtagen vicleucel  (Abecma, Celgen) bedingt für die  Behandlung des rezidivierten und refraktären multiplen Myeloms bei erwachsenen Patienten zugelassen, die mindestens drei vorausgegangene Therapien, einschließlich eines Immunmodulators, eines Proteasominhibitors und eines Anti-CD38-Antikörpers, erhalten und unter der letzten Therapie eine Krankheitsprogression gezeigt haben.

Idecabtagen vicleucel ist eine chimäre Antigenrezeptor (CAR)-positive T-Zelltherapie, die gegen das B- Zell-Reifungsantigen (BCMA) gerichtet ist. Dieses wird an der Oberfläche von normalen und malignen Plasmazellen exprimiert. Der CAR-Rezeptor enthält eine Anti-BCMA scFv-Domäne zur antigenspezifischen Erkennung, eine Transmembrandomäne, eine CD3-Zeta-T-Zell-Aktivierung-Domäne  und eine 4-1BB-kostimulatorische Domäne.
Die Antigen-spezifische Aktivierung von Idecabtagen vicleucel führt zu CAR-positiver T-Zell- proliferation, Zytokinsekretion und nachfolgender zytolytischer Abtötung von BCMA-exprimierenden Zellen.

Wirksamkeit und Verträglichkeit wurden bislang in der offenen, einarmigen multizentrischen Studie KarMMa untersucht.

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Info der EMA



Donnerstag, 19. August 2021

Roxadustat von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 18. August 2021 Roxadustat (Evrenzo, Astellas) für die orale Behandlung erwachsener Patienten mit symptomatischer Anämie bei chronischer Nierenerkrankung zugelassen.

Roxadustat ist ein Hypoxie-induzierbarer-Faktor-Prolylhydroxylase-Inhibitor (HIF-PHI). Die Aktivität von HIF-PH-Enzymen steuert die intrazellulären Konzentrationen von HIF, einem Transkriptionsfaktor, der die Expression von an der Erythropoese beteiligten Genen reguliert. Die Aktivierung des HIF-Signalwegs ist wichtig bei der adaptiven Antwort auf eine Hypoxie, um die Produktion von Erythrozyten zu erhöhen. 

Über die reversible Inhibition von HIF-PH stimuliert Roxadustat eine koordinierte erythropoetische Antwort, die eine Steigerung der Konzentrationen von endogenem Erythropoetin (EPO) im Plasma, die Regulation von Eisentransporterproteinen und eine Verringerung der Hepcidin-Produktion (Hepcidin ist ein Eisenregulatorprotein, das während Entzündungen bei CKD erhöht ist) zur Folge hat. Dies führt zu einer erhöhten Bioverfügbarkeit von Eisen, einer erhöhten Hb-Produktion und einer Steigerung der Erythrozytenmasse.

Wirksamkeit und Sicherheit von Roxadustat wurden über mindestens 52 Wochen in einem weltweit durchgeführten Phase III-Studienprogramm untersucht, das aus 8 multizentrischen und randomisierten Studien mit nicht dialysepflichtigen (NDD)- und dialysepflichtigen (DD) CKDPatienten mit Anämie bestand.

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EPAR der EMA 

Montag, 16. August 2021

Odevixibat von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 16. Juli 2021 Odevixibat (Bylvay, Albireo) als Orphan Drug für die orale Behandlung der progressiven familiären intrahepatischen Cholestase (PFIC) bei Patienten im Alter ab 6 Monaten zugelassen.


Odevixibat ist ein reversibler, starker, selektiver Inhibitor des ilealen Gallensäuretransporters (IBAT).
Es wirkt lokal im distalen Ileum und verringert die Wiederaufnahme der Gallensäuren, erhöht die Clearance der Gallensäuren über den Dickdarm und reduziert so die Gallensäurekonzentration im Serum. Das Ausmaß der Reduktion der Gallensäuren im Serum korreliert nicht mit der systemischen Pharmakokinetik.
Die Wirksamkeit von Odevixibat bei Patienten mit PFIC wurde in zwei Phase-III-Studien bewertet.

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Vericiguat von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 16. Juli 2021 Vericiguat (Verquvo, Bayer) zur oralen Behandlung von symptomatischer, chronischer Herzinsuffizienz bei erwachsenen Patienten mit reduzierter  Auswurffraktion zugelassen, die nach einem kürzlich aufgetretenen Dekompensationsereignis, das eine i.v.-Therapie erforderte, stabilisiert wurden. 

Vericiguat ist ein Stimulator der löslichen Guanylatcyclase (sGC).

Herzinsuffizienz ist mit einer gestörten Synthese von Stickstoffmonoxid (NO) und einer verringerten Aktivität seines Rezeptors, sGC, assoziiert. Ein Mangel an zyklischem Guanosinmonophosphat (cGMP), das durch sGC gebildet wird, trägt zur myokardialen und vaskulären Funktionsstörung bei. 

Vericiguat beseitigt den relativen Mangel im NO-sGC-cGMP-Signalweg, indem es sGC direkt stimuliert, unabhängig von und in Synergie mit NO. Dadurch werden die intrazellulären cGMP-Spiegel erhöht, was sowohl die myokardiale als auch die vaskuläre Funktion verbessern kann. 

Die pharmakodynamischen Wirkungen von Vericiguat stimmen mit dem Wirkungsmechanismus eines sGC-Stimulators überein, der eine Relaxation der glatten Muskulatur und Vasodilatation zur Folge hat. 

Sicherheit und Wirksamkeit von Vericiguat wurden in einer randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden, ereignisgesteuerten, multizentrischen Parallelgruppenstudie (VICTORIA) untersucht, in der Vericiguat und Placebo bei 5.050 erwachsenen Patienten mit symptomatischer chronischer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II-IV) und einer linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) von unter 45 % nach einem Ereignis aufgrund einer sich verschlechternden Herzinsuffizienz verglichen worden ist.

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Info der EMA

Dienstag, 27. Juli 2021

Elivaldogen autotemcel von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat  am 16. Juli 2021 Elivaldogen autotemcel (Skysona, bluebird bio) als Orphan Drug für die Behandlung der frühen zerebralen Adrenoleukodystrophie bei Patienten unter 18 Jahren mit  einer ABCD1-Genmutation zugelassen, für die kein humanes Leukozyten-Antigen (HLA)-kompatibler Geschwisterspender hämatopoetischer Stammzellen (HSZ) zur Verfügung steht.

Elivaldogen autotemcel ist eine mit genetisch modifizierten autologen CD34+-Zellen angereicherte Population, die hämatopoetische Stammzellen (HSZ) enthält, die mit einem lentiviralen Vektor (LVV) ex vivo transduziert wurden, der eine ABCD1-komplementäre Desoxyribonukleinsäure (cDNA) des humanen Adrenoleukodystrophie-Proteins (ALDP) kodiert.

Elivaldogen autotemcelbringt funktionelle Kopien der ABCD1-cDNA in die HSZ der Patienten ein, indem autologe CD34+-Zellen mit Lenti-D-LVV transduziert werden. Nach der Infusion siedeln sich transduzierte CD34+-HSZ im Knochenmark an und differenzieren in verschiedene Zelltypen, darunter Monozyten (CD14+), die in das Gehirn wandern, wo sie vermutlich weiter in Makrophagen und zerebrale Mikroglia differenzieren, die funktionelles ALDP produzieren können. 

Das funktionelle ALDP kann dann den lokalen Abbau von überlangkettigen Fettsäuren (VLCFA) im  Gehirn ermöglichen, was durch Verhinderung weiterer Entzündung und Demyelinisierung wiederum die Erkrankung stabilisieren kann. Es ist jedoch nicht zu erwarten, dass die Behandlung mit Elivaldogen autotemcel andere Manifestationen der ALD, einschließlich der Nebenniereninsuffizienz, beeinflussen wird. Die Auswirkung der Behandlung mit Elivaldogen autotemcel auf die Adrenomyeloneuropathie  wurde nicht untersucht.

Es wird erwartet, dass die Expression von ALDP nach erfolgreichem Engraftment der genetisch modifizierten Zellen lebenslang anhält.

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EPAR der EMA

Relugolix von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 16. Juli 2021 Relugolix in Kombination mit Estradiol und Norethisteronacetat (Ryeqo, Gedeon Richer) zur oralen Behandlung von Frauen im gebärfähigen Alter zur Behandlung mäßiger bis starker Symptome von Uterusmyomen zugelassen.

Relugolix ist ein nicht-peptidischer GnRH-Rezeptorantagonist, der an GnRH-Rezeptoren in der anterioren Hypophyse bindet und diese Rezeptoren hemmt. Beim Menschen führt die Hemmung der GnRH-Rezeptoren zu einer dosisabhängigen Abnahme der Freisetzung des luteinisierenden Hormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) aus der anterioren Hypophyse. Infolgedessen ist die zirkulierende Konzentration von LH und FSH verringert. Die Verringerung der FSHKonzentration  verhindert das Follikelwachstum und die Follikelentwicklung und setzt dadurch die Bildung von Estrogen herab. Durch die Verhinderung eines LH-Anstiegs werden die Ovulation und die Entwicklung des Corpus luteum gehemmt, wodurch die Bildung von Progesteron verhindert wird. 

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EPAR der EMA

Dienstag, 20. Juli 2021

Tiranibulin von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 16. Juli 2021 Tiranibulin (Klisyri, Almirall) in Salbenform zur Feldtherapie nicht-hyperkeratotischer, nicht-hypertropher aktinischer Keratosen (Olsen-Grad I) im Gesicht oder auf der Kopfhaut bei Erwachsenen zugelassen.

Tirbanibulin schädigt die Mikrotubuli durch direkte Bindung an Tubulin, was eine Unterbrechung des Zellzyklus und apoptotischen Tod proliferierender Zellen induziert, und mit einer Unterbrechung des Src-Tyrosinkinase-Signalwegs assoziiert ist.

Wirksamkeit und Sicherheit von Tiranibulin-Salbe bei Anwendung im Gesicht oder auf der Kopfhaut wurden über einen Zeitraum von 5 aufeinanderfolgenden Tagen in zwei randomisierten, doppelblinden, Vehikel-kontrollierten Phase-III-Studien (KX01-AK-003 und KX01-AK004) mit 702 erwachsenen  Patienten untersucht (353 Patienten wurden mit Tirbanibulin und 349 mit dem Vehikel behandelt). 

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Setmelanotid von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 16. Juli 2021 Setmelanotid (Imcivree, Rhythm Pharm. Ltd) zur parenteralen Behandlung von Erwachsenen und Kindern ab 6 Jahren zur Behandlung von Adipositas und zur Kontrolle des Hungergefühls im Zusammenhang mit genetisch bestätigtem, durch Funktionsverlustmutationen bedingtem biallelischem Proopiomelanocortin(POMC)-Mangel (einschließlich PCSK1) oder biallelischem Leptinrezeptor(LEPR)-Mangel zugelassen.



Setmelanotid ist ein selektiver MC4-Rezeptor-Agonist. MC4-Rezeptoren im Gehirn sind an der Regulierung von Hunger- und Sättigungsgefühl sowie Energieumsatz beteiligt. Es wird davon  ausgegangen, dass Setmelanotid bei genetischen Formen der Adipositas, die mit einer unzureichenden  Aktivierung des MC4-Rezeptors zusammenhängen, die Aktivität des MC4-Rezeptor-Signalwegs  wiederherstellt, um das Hungergefühl zu reduzieren und durch eine reduzierte Kalorienzufuhr und  einen erhöhten Energieumsatz eine Gewichtsabnahme herbeizuführen. 

Sicherheit und Wirksamkeit von Setmelanotid bei der Behandlung von POMC- und LEPRMangel- bedingter Adipositas wurden in zwei identisch aufgebauten, 1-jährigen offenen Studien ermittelt, die  jeweils eine doppelblinde, placebokontrollierte Absetzphase umfassten: 
In Studie 1 (RM-493-012) wurden Patienten ab einem Alter von 6 Jahren mit genetisch bestätigter POMC-Mangel-bedingter (einschließlich PCSK1) Adipositas aufgenommen.  
In Studie 2 (RM-493-015) wurden Patienten ab einem Alter von 6 Jahren mit genetisch bestätigter LEPR-Mangel-bedingter Adipositas aufgenommen.

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Montag, 5. Juli 2021

Satralizumab von der EU-Kommission zugelassen

Sartralizumab wird als Monotherapie oder in Kombination mit einer immunsuppressiven Therapie (IST) zur Behandlung von Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen (NMOSD) bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren angewendet, die anti-Aquaporin-4-IgG-(AQP4-IgG-)seropositiv sind.

Satralizumab ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler Immunglobulin-G2(IgG2)-Antikörper (monoclonal antibody, mAb), der an den löslichen und membrangebundenen humanen IL-6-Rezeptor (IL-6R) bindet und dadurch eine IL-6 nachgeschaltete Signalgebung durch diese Rezeptoren hemmt.

Bei Patienten mit NMO und NMOSD ist in den Phasen der Krankheitsaktivität die IL-6-Konzentration in der Zerebrospinalflüssigkeit und im Serum erhöht. IL-6-Funktionen sind an der Pathogenese von NMO und NMOSD beteiligt, darunter an der B-Zell-Aktivierung, der Differenzierung von B-Lymphozyten zu Plasmablasten, der Produktion von pathologischen Autoantikörpern (z. B. gegen AQP4, einem Wasserkanalprotein, das hauptsächlich durch Astrozyten im zentralen Nervensystem exprimiert wird), der Th17-Zell-Aktivierung und -Differenzierung, der Inhibierung von regulatorischen T-Zellen und an Veränderungen der Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke.

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Info der EMA


Dienstag, 29. Juni 2021

Evanicumab von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 17. Juni 2021 Evanicumab (Evkeeza, Regeneron)  ergänzend zu Diät und anderen Therapien zur Senkung des LDL-Cholesterinspiegels bei erwachsenen und jugendlichen Patienten ab einem Alter von 12 Jahren mit homozygoter familiärer Hypercholesterolämie zugelassen.

Evinacumab ist ein rekombinanter humaner monoklonaler Antikörper, der spezifisch an ANGPTL3 bindet und dieses hemmt. ANGPTL3 gehört zur Familie der Angiopoetin-ähnlichen Proteine, wird primär in der Leber exprimiert und spielt eine Rolle bei der Regulierung des Lipidmetabolismus, indem es die  Lipoproteinlipase (LPL) und die endotheliale Lipase (EL) hemmt. 

Durch die Blockierung von ANGPTL3 mit Evinacumab werden die TG- und HDL-C-Werte gesenkt, indem durch die Hemmung von ANGPTL3 LPL- bzw. EL-Aktivität freigesetzt wird. Evinacumab reduziert LDL-C unabhängig vom Vorhandensein des LDL-Rezeptors (LDLR), indem es die Verarbeitung von Lipoprotein sehr geringer Dichte (very low-density lipoprotein, VLDL) und die Beseitigung von VLDL-Resten vor der Bildung von LDL durch einen EL-abhängigen Mechanismus fördert.

Wirksamkeit und Verträglichkeit wurden u.a. in der ELIPSE-HoFH-Studie untersucht.

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Info der EMA

Freitag, 25. Juni 2021

Selumetinib von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 17. Juni 2021 Selumetinib (Koseluga, AstraZeneca) zur oralen Behandlung von symptomatischen, inoperablen plexiformen Neurofibromen (PN) bei Neurofibromatose Typ 1 (NF1)  bei Kindern ab 3 Jahren und Jugendlichen unter besonderen Bedingungen zugelassen.


Selumetinib ist ein selektiver Inhibitor von MEK1/2, der Mitogen-aktivierten Proteinkinase-Kinase 1 und 2.  Selumetinib blockiert die MEK-Aktivität und den RAF-MEK-ERK-Signalweg. Eine MEK-Inhibition kann folglich die Proliferation und das Überleben von Tumorzellen, bei denen der RAF-MEK-ERK-Signalweg aktiviert ist, hemmen.

Die Wirksamkeit von Selumetinib wurde in einer unverblindeten, multizentrischen, einarmigen Studie (SPRINT) Phase II Stratum 1 an 50 pädiatrischen NF1-Patienten mit inoperablem PN und erheblicher Morbidität untersucht. 

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EPAR der EMA

Tralokinumab von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 17. Juni 2021 Tralokinumab (Adtralza, Leo Pharma) zur Behandlung einer  mittelschweren bis schweren atopischen Dermatitis bei Erwachsenen zugelassen, die für eine systemische Therapie in Frage kommen.

Tralokinumab ist ein vollständig humaner monoklonaler IgG4-Antikörper, der spezifisch an das Typ-2-Zytokin Interleukin-13 (IL-13) bindet und dessen Wechselwirkung mit den IL-13-Rezeptoren hemmt. Tralokinumab neutralisiert die biologische Aktivität von IL-13, indem es dessen Wechselwirkung mit dem Rezeptorkomplex IL-13Rα1/IL-4Rα blockiert.

IL-13 ist ein wesentlicher Treiber für entzündliche Erkrankungen des Typs 2 beim Menschen, wie z. B. bei atopischer Dermatitis, und die Hemmung des IL-13-Signalwegs mit Tralokinumab bei Patienten verringert viele der Mediatoren der Typ-2-Entzündung.

Wirksamkeit und Sicherheit von Tralokinumab als Monotherapie und mit begleitender Anwendung von topischen Corticoiden wurden in drei zulassungsrelevanten randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien (ECZTRA 1, ECZTRA 2 und ECZTRA 3) bei 1976 Patienten ≥ 18 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis untersucht.

Quelle:

Info der EMA



Dienstag, 1. Juni 2021

Tozinameran: EU-Kommission erweitert Zulassung

Der Ausschuss für Humanarzneimittel der EMA hatte sich am 28. Mai aufgrund von Ergebnissen einer klinischen Phase-III-Studie für Erweiterung der Indikation von Tozinameran (Comirnaty) ausgesprochen.  Der COVID-19-Impfstoff kann nun auch bei Kindern ab 12 Jahren eingesetzt werden. Die Zulassung durch die EU-Kommission ist ebenfalls erfolgt.

Die Wirkungen von Tozinameran wurden bei 2.260 Kindern im Alter von 12 bis 15 Jahren untersucht. Die Studie zeigte, dass die Immunantwort auf den Impfstoff in dieser Gruppe mit der Immunantwort in der Altersgruppe der 16- bis 25-Jährigen vergleichbar war (gemessen am Antikörperspiegel gegen SARS-CoV-2). 

Die häufigsten Nebenwirkungen bei Kindern im Alter von 12 bis 15 Jahren ähneln denen bei Personen ab 16 Jahren. Dazu gehören Schmerzen an der Injektionsstelle, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Muskel- und Gelenkschmerzen, Schüttelfrost und Fieber. Diese Wirkungen sind in der Regel leicht bis mittelschwer und bessern sich innerhalb weniger Tage nach der Impfung.

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Pressemitteilung der EMA vom 28.5.2021

Ponesimod von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 19. Mai 2021 Ponesimod (Ponvory, Janssen-Cilag) zur oralen Behandlung erwachsener Patienten mit schubförmiger Multipler Sklerose (RMS) mit aktiver Erkrankung, definiert durch klinischen Befund oder Bildgebung, zugelassen.

Ponesimod ist wie Fingolimod, Siponimod und Ozanimod ein Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor-Modulator. Ponesimod bindet mit hoher Affinität an den S1P-Rezeptor 1, der sich auf Lymphozyten befindet. 
Es blockiert den Austritt der Lymphozyten aus den Lymphknoten und reduziert die Anzahl der Lymphozyten im peripheren Blut. Der Wirkungsmechanismus von Ponesimod bei Multipler Sklerose könnte auf der Verringerung der Lymphozytenmigration in das zentrale Nervensystem beruhen.

Die Zulassung basiert u.a. auf der Phase-3-Studie OPTIMUM, in der Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von Ponesimod 20 mg direkt mit Teriflunomid 14 mg bei mehr als 1100 Patienten mit schubförmig remittierender MS (RRMS) verglichen worden sind. Die Studie dauerte 108 Wochen. Der primäre Endpunkt - die jährliche Schubrate (ARR) wurde durch Ponesimod im Vergleich zu Teriflunomid signifikant um 30,5 % gesenkt. 
Die häufigsten Nebenwirkungen waren Infektionen der oberen Atemwege und Harnwege, erhöhte Alanin-Aminotransferase-Werte sowie Dyspnoe und Kopfschmerzen.

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EPAR der EMA

Dienstag, 25. Mai 2021

Duvelisib von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 19. Mai 2021 Duvelisib (Copiktra, Verastem) zugelassen für die orale Behandlung von erwachsenen Patienten mit

  • rezidivierter oder refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) nach mindestens zwei vorherigen Therapien
  • follikulärem Lymphom (FL), das gegenüber mindestens zwei vorherigen systemischen Therapien refraktär ist.

Duvelisib ist ein dualer Inhibitor der Phosphatidylinositol-3-Kinasen p110delta (PI3K-delta) und PI3K-gamma. Die Hemmung von PI3K-delta führt direkt zu einer Reduzierung der Vermehrung und des Überlebens bösartiger B-Zelllinien und primärer CLL-Tumorzellen, während die Inhibition von PI3K-gamma die Aktivität von CD4-positiven T-Zellen und Makrophagen in der Tumormikroumgebung reduziert, welche die bösartigen B-Zellen unterstützen.

Wirksamkeit und Verträglichkeit bei CLL wurden in der randomisierten, multizentrischen offenen Studie IPI-145-07 bei 312 Erwachsenen mit CLL und 7 mit SLL im Vergleich zu Ofatumumab untersucht. In der einarmigen multizentrischen IPI-145-06 wurde Duvelisib bei Patienten mit FL eingesetzt. 

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Info der EMA


Estetrol in Kombination mit Drospirenon von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 19. Mai 2021 Estetrol in Kombination mit Drospirenon (Drovelis, Gedeon Richter, Lydisilka, Estetra) als orales Kontrazeptivum zugelassen.

Das bekannte Gestagen Drospirenon ist mit dem neuen, chemisch synthetisierten Estrogen Estetrol kombiniert. 


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EPAR der EMA

Donnerstag, 6. Mai 2021

Berotralstat von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 30. April 2021 Berotralstat (Orladeyo, Biocryst) für die orale routinemäßige Prävention wiederkehrender Attacken des hereditären Angioödems (HAE( bei erwachsenen und jugendlichen Patienten ab einem Alter von 12 Jahren zugelassen.

 

Berotralstat ist ein Inhibitor von Plasma-Kallikrein. Plasma-Kallikrein ist eine Serinprotease, die hochmolekulares Kininogen (High-Molecular Weight Kininogen, HMWK) spaltet und somit Bradykinin freisetzt, einen starken Vasodilatator, der die Gefäßpermeabilität erhöht. Bei Patienten mit HAE aufgrund eines Mangels oder einer Dysfunktion von C1-INH ist die normale Regulierung der Plasma-Kallikrein-Aktivität beeinträchtigt, was zu unkontrollierten Erhöhungen der PlasmaKallikrein-Aktivität und der  Bradykinin-Freisetzung führt und somit HAE-Attacken verursacht, die sich in Schwellungen (Angioödem) äußern.

Die Wirksamkeit von Berotralstat wurde in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Parallelgruppenstudie NCT 03485911 mit 120 Patienten untersucht. 

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Dienstag, 27. April 2021

Dostarlimab von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 21. April 2021 Dostarlimab (Jemperli, GSK) als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patientinnen mit rezidivierendem oder fortgeschrittenem Endometriumkarzinom (EC) mit Mismatch-Reparatur-Defizienz (dMMR)/hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) zugelassen, das während oder nach einer vorherigen Behandlung mit einer Platin-basierten Therapie progredient ist.

Dostarlimab ist ein humanisierter monoklonaler anti-programmed cell death protein-1 (PD-1)-Antikörper, der mit rekombinanter DNA-Technologie in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen) produziert wird.

Der Antikörper bindet an PD-1-Rezeptoren und blockiert die Interaktion mit seinen Liganden PD-L1 und PD-L2. Die Hemmung der durch den PD-1-Signalweg vermittelten Immunantwort führt zur Hemmung der T-Zell-Funktion, wie Proliferation, Zytokin-Produktion und zytotoxische Aktivität. 

Dostarlimab verstärkt T-Zell-Antworten, einschließlich Anti-Tumor-Immunantworten, indem es die Bindung von PD-1 an PD-L1 und PD-L2 blockiert. 

Wirksamkeit und Sicherheit von Dostarlimab wurden in der GARNET-Studie, einer multizentrischen, nicht kontrollierten, offenen Studie mit mehreren Parallelkohorten geprüft. Die GARNET-Studie umfasst mehrere Kohorten mit Patienten und Patientinnen mit rezidivierten oder fortgeschrittenen soliden Tumoren, für die begrenzte Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung stehen. 

Die EU-Zulassung von Dostarlimab basiert auf den Ergebnissen der Kohorte A1 der Phase 1/2-Studie GARNET, in der Patientinnen mit rezidivierendem/fortgeschrittenem dMMR/MSI-H-Endometriumkarzinom, das während oder nach einer Behandlung mit einer Platin-basierten Therapie fortschreitet, aufgenommen wurden. 

Die Behandlung mit Dostarlimab führte zu einer objektiven Ansprechrate (ORR) von 43,5 % (95 % KI: 34,0-53,4) und einer Krankheitskontrollrate (DCR) von 55,6 % (95 % KI: 45,7; 65,1) bei 108 Patientinnen mit einem medianen Nachbeobachtungszeitraum von 16,3 Monaten. Die mediane Ansprechdauer wurde bei diesen Patientinnen nicht erreicht und die Wahrscheinlichkeit, ein Ansprechen nach sechs und 12 Monaten aufrechtzuerhalten, betrug 97,9 % (95 % KI: 85,8; 99,7) bzw. 90,9 % (95 % KI: 73,7; 97,1).

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EPAR der EMA


Freitag, 16. April 2021

Somapacitan von der EU-Kommission zugelassen

 Die EU-Kommission hat am 31. März 2021 Somapacitan (Sogroya, Novo Nordisk) zur Substitution des endogenen Wachstumshormons (growth hormone, GH) bei Erwachsenen mit einem  Wachstumshormonmangel (adult growth hormone deficiency, AGHD) zugelassen.

Somapacitan ist ein langwirkendes, rekombinantes Derivat des humanen Wachstumshormons. Es besteht aus 191 Aminosäuren, dem endogenen menschlichen Wachstumshormon ähnlich, mit einer einzelnen Substitution am Aminosäure-Backbone (L101C), dem eine albuminbindende Einheit hinzugefügt wurde. Die albuminbindende Einheit (Seitenkette) besteht aus einer Fettsäureeinheit und einem an die Proteinposition 101 gebundenen hydrophilen Spacer.

Der Wirkmechanismus von Somapacitan wird entweder direkt über den GH-Rezeptor und/oder indirekt über insulin-like growth factor 1(IGF-1) vermittelt, das in den Geweben des gesamten Körpers, aber vorwiegend in der Leber, produziert wird.

Bei der Behandlung eines Wachstumshormonmangels mit Somapacitan wird angestrebt, eine Normalisierung der Körperzusammensetzung (d. h. verminderte Körperfettmasse, erhöhte fettfreie Masse) und der metabolischen Aktivität zu erreichen. 

Quelle:

Info der EMA

Cenobamat von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 26. März 2021 Cenobamat (Ontozry, Arvelle) für die adjunktive Behandlung fokaler Anfälle mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei erwachsenen Patienten mit Epilepsie zugelassen, die trotz einer vorangegangenen Behandlung mit mindestens 2 antiepileptischen Arzneimitteln nicht ausreichend kontrolliert sind.

Cenobamat verfügt über eine dualen Wirkungsmechanismus. Es ist ein positiver allosterischer Modulator von Subtypen des γ-Aminobuttersäure-(GABAA-)Ionenkanals, der nicht an die Benzodiazepin-Bindungsstelle bindet. Es konnte auch gezeigt werden, dass Cenobamat das wiederholte neuronale Feuern reduziert, indem es die Inaktivierung von Natriumkanälen verstärkt und die persistente Komponente des Natriumstroms hemmt. Der genaue Wirkmechanismus, mit dem Cenobamat seine therapeutische Wirkung bei Patienten mit fokalen Anfällen ausübt, ist unbekannt.

Die Wirksamkeit von Cenobamat als Begleittherapie bei fokalen Anfällen wurde in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie an erwachsenen Patienten mit fokaler Epilepsie untersucht, die trotz einer Antiepileptika-Behandlung nicht ausreichend kontrolliert wurden. 

Quelle

Info der EMA 


Dienstag, 13. April 2021

Vaxzevria: Rote-Hand-Brief wegen Thrombosen

Zum Zusammenhang zwischen Vaxzevira und dem Auftreten von Thrombosen in Kombination mit Thrombozytopenie wurde ein Rote-Hand-Brief veröffentlicht.

Im Zusammenhang mit Vaxzevria wurde sehr selten eine Kombination von Thrombose und Thrombozytopenie beobachtet, in einigen Fällen einhergehend mit Blutungen. Der Kausalzusammenhang wird als plausibel angesehen. 

  • Obwohl diese Nebenwirkungen sehr selten sind, traten sie häufiger auf als in der Allgemeinbevölkerung zu erwarten gewesen wäre.
  • Spezifische Risikofaktoren konnten noch nicht identifiziert werden.
  • Angehörige der Gesundheitsberufe sollten auf Anzeichen und Symptome von Thromboembolien und/oder Thrombozytopenie achten und die Geimpften entsprechend aufklären.
  •  Die Anwendung des Impfstoffs sollte gemäß den offiziellen nationalen Impfempfehlungen erfolgen.

Die Berichte schließen Fälle venöser Thrombosen auch in ungewöhnlichen Bereichen wie zerebrale Sinusvenenthrombose, Venenthrombose im Splanchnikusgebiet sowie arterielle Thrombosen ein, bei gleichzeitiger Thrombozytopenie. Die meisten Fälle traten innerhalb der ersten 14 Tage und bei Frauen unter 60 Jahren auf. Die bisher gemeldeten Fälle traten nach der ersten Vaxzevria-Dosis auf. Die Erfahrungen nach der zweiten Dosis sind begrenzt. 

Angesichts der Ähnlichkeiten des serologischen Profils und der klinischen Sympotomatik sowie des Verlaufs wird eine der atypischen Heparin-induzierten Thrombozytopenie (aHIT) ähnliche Störung als plausibelste Hypothese angenommen. Am wahrscheinlichsten wird das Syndrom durch einen Autoantikörper mit einer hohen Bindungsaffinität zu PF4 ausgelöst, der die Struktur von PF4 verändern könnte, ähnlich wie es bei aHIT gezeigt wurde. Derzeit wird der genaue Pathomechanismus in verschiedenen Studien untersucht.

Quelle 

AkDÄ Drug Safety Mail vom 13. April 2021

Dienstag, 6. April 2021

Ofatumumab von der EU-Kommission für MS zugelassen

Die EU-Kommission hat am 26. März 2021 Ofatumumab (Kesimpta, Novartis) zur parenteralen Behandlung von erwachsenen Patienten mit schubförmig verlaufender multipler Sklerose (Relapsing Multiple Sclerosis, RMS) mit aktiver Erkrankung, definiert durch klinischen Befund oder Bildgebung, zugelassen.

Ofatumumab war 2015 für die Behandlung von Patienten mit CLL zugelassen worden, die onkologische Zulassung wurden jedoch Ende Februar 2019 auf Wunsch von Novartis zurück gezogen.

Ofatumumab ist ein vollständig humaner monoklonaler Antikörper. Er ist wie z.B. Ocrelizumab gegen CD20 gerichtet. Das CD20-Molekül ist ein transmembranes Phosphoprotein, das von B-Lymphozyten vom Prä-B- bis zum reifen Lymphozytenstadium exprimiert wird. Das CD20-Molekül wird auch von einer kleinen Gruppe aktivierter T-Zellen exprimiert.

Die Bindung von Ofatumumab an CD20 führt hauptsächlich durch komplementabhängige Zytolyse (Complement-dependent Cytotoxicity, CDC), in geringerem Umfang aber auch über die antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (Antibody-dependent Cell-mediated Cytotoxicity, ADCC) zur Lyse CD20-positiver B-Zellen. Weiterhin wurde für Ofatumumab gezeigt, dass es eine Lyse sowohl von Zellen mit hoher als auch niedriger CD20-Expression induziert. CD20 exprimierende T-Zellen werden ebenfalls von Ofatumumab zerstört.

Wirksamkeit und Sicherheit von Ofatumumab wurden u.a. in zwei randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Zulassungsstudien der Phase III mit identischem Design (ASCLEPIOS I  und ASCLEPIOS II) bei Patienten mit einer schubförmig verlaufenden Form der multiplen Sklerose (RMS) im Alter von 18 bis 55 Jahren, einem Behinderungsgrad gemäß EDSS (Expanded Disability Status Scale) Score zwischen 0 und 5,5 bei Voruntersuchung und mit mindestens einem dokumentierten Schub im vorangegangenen Jahr, zwei Schüben in den vorangegangenen zwei Jahren oder einer positiven, Gadolinium(Gd)-anreichernden MRT-Aufnahme im vorangegangenen Jahr, untersucht.

In beiden Phase-III-Studien zeigte Ofatumumab im Vergleich zu Teriflunomid eine signifikante Reduktion der jährlichen Schubrate um 50,5 % bzw. 58,5 %. Die vorab festgelegte Metaanalyse der kombinierten Daten zeigte, dass Ofatumumab im Vergleich zuTeriflunomid das Risiko für eine nach 3 Monaten bestätigte Behinderungsprogression (Confirmed Disability Progression, CDP) um 34,4 % und für eine nach 6 Monaten bestätigte Behinderungsprogression um 32,5 % signifikant senkte.

Quelle

EPAR der EMA


Mittwoch, 31. März 2021

Pemigatinib von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 26. März 2021 Pemigatinib (Pemazyre, Incyte) als Orphan Drug zur Monotherapie von Erwachsenen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Cholangiokarzinom zugelassen mit einer Fibroblasten-WachstumsfaktorRezeptor-2 (fibroblast growth factor receptor 2, FGFR2)-Fusion oder einem FGFR2-Rearrangement, das nach mindestens einer vorherigen systemischen Therapielinie fortgeschritten ist.


Pemigatinib ist ein Kinaseinhibitor von FGFR1, 2 und 3, der die FGFR-Phosphorylierung und -Signalübertragung hemmt und die Zellviabilität in Zellen verringert, die genetische Veränderungen von FGFR exprimieren und FGFR Punktmutationen, Amplifikationen und Fusionen oder Rearrangements aufweisen. FGFR2-Fusionen/-Rearrangements sind starke onkogene Treiber und stellen die häufigste FGFR-Veränderung dar, die fast ausschließlich bei 10–16 % der intrahepatischen Cholangiokarzinome auftritt.

Wirksamkeit und Verträglichkeit wurden u.a. in der multizentrischen, offenen, einarmigen FIGTH-202-Studie bei 108 Patienten untersucht. 

Quelle

EPAR der EMA

Risdiplam von der EU-Kommission zugelassen

 Die EU-Kommission hat am 26. März 2021 Risdiplam (Evrysdi, Roche) zur Behandlung der 5q-assoziierten spinalen Muskelatrophie (SMA) bei Patienten ab einem Alter von 2 Monaten, mit einer klinisch diagnostizierten Typ-1-, Typ-2- oder Typ3-SMA oder mit einer bis vier Kopien des SMN2-Gens zugelassen.

Risdiplam ist ein Spleiß-Modifikator der „Survival of Motor Neuron 2“-(SMN2-)Prä-mRNA zur Behandlung von SMA, die durch Mutationen im SMN1-Gen im Chromosom 5q verursacht wird, welche zu einem Mangel an SMN-Protein führen. Eine funktionelle SMN-Defizienz ist direkt mit der SMA-Pathophysiologie verbunden, die einen fortschreitenden Verlust von Motoneuronen und Muskelschwäche zur Folge hat. Risdiplam korrigiert das Spleißen von SMN2, um das Gleichgewicht vom Exon-7-Ausschluss hin zu dessen Einschluss in das mRNA-Transkript zu verschieben. Dies führt zu einer erhöhten Produktion von funktionellem und stabilem SMN-Protein. 

Risdiplam wirkt daher bei SMA über eine Erhöhung und Aufrechterhaltung von funktionellen SMN-Protein-Spiegeln. 

In klinischen Studien führte Risdiplam zu einem Anstieg des SMN-Proteins im Blut, mit einer mehr als 2-fachen medianen Veränderung gegenüber dem Ausgangswert innerhalb von 4 Wochen nach Behandlungsbeginn. Dieser Anstieg blieb während der gesamten Behandlungszeit (von mindestens 12 Monaten) bei allen SMA-Typen erhalten.

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit wurde u.a. in den Studien FIREFISH und SUNFISH untersucht.

Quelle

EPAR der EMA


Selinexor von der EU-Kommission zugelassen

 Die EU-Kommission hat am 26. März 2021 Selinexor (Nexpovio, Karyopharm Europe GmbH) in Kombination mit Dexamethason für die orale Behandlung des Multiplen Myeloms bei erwachsenen Patienten zugelassen, die zuvor mindestens vier Therapien erhalten haben und deren Erkrankung gegenüber mindestens zwei Proteasom-Inhibitoren, zwei immunmodulatorischen Arzneimitteln und einem monoklonalen Anti-CD38-Antikörper refraktär ist und bei denen unter der letzten Therapie eine Progression der Erkrankung aufgetreten ist.


Selinexor ist ein reversibler, kovalenter, selektiver Inhibitor des nukleären Exports (SINE), der spezifisch Exportin 1 (XPO1) blockiert. XPO1 ist der Hauptvermittler des Kernexports vieler Transportproteine, darunter Tumorsuppressorproteine (TSPs), Wachstumsregulatoren und mRNAs von wachstumsfördernden (onkogenen) Proteinen. Die XPO1-Hemmung durch Selinexor führt zu einer deutlichen Ansammlung von TSPs im Zellkern, zum Stillstand des Zellzyklus, zur Reduzierung verschiedener Onkoproteine wie c-Myc und Cyclin D1 und zur Apoptose von Krebszellen.

Wirksamkeit und Verträglichkeit wurden in der multizentrischen, einarmigen, offenen Phase-2-Studie STORM untersucht. 

Quelle:

EPAR der EMA



Remimazolam von der EU-Kommission zugelassen

 Die EU-Kommission hat am 26. März 2021 Remimazolam (Byfavo, Paion) für die prozedurale Sedierung von Erwachsenen zugelassen. 

Remimazolam ist ein ultra-kurzwirksames Benzodiazepin-Sedativum. 

Die Wirkungen von Remimazolam auf das ZNS sind von der intravenös angewendeten Dosis und vom Vorhandensein oder Nicht-Vorhandensein anderer Arzneimittel anhängig. 

Remimazolam bindet mit hoher Affinität an die Benzodiazepin-Bindungsstellen von Gamma-Aminobuttersäure Typ A[GABAA]-Rezeptoren, während sein Carboxylsäure-Metabolit (CNS7054) eine etwa 300-mal geringere Affinität für diese Rezeptoren hat. Remimazolam zeigt keine eindeutige Selektivität zwischen Subtypen des GABA-A-Rezeptors.

Die primäre pharmakodynamische Wirkung von Remimazolam ist die Sedierung. Ab Einzelbolusdosen von 0,05 mg/kg bis 0,075 mg/kg bei gesunden jungen Erwachsenen wird eine Sedierung beobachtet, wobei die Sedierung 1 bis 2 Minuten nach der Dosisgabe einsetzt. Die Induktion einer leichten bis mäßigen Sedierung ist mit Plasmaspiegeln von ca. 0,2 µg/ml assoziiert. Bewusstseinsverlust wird bei Dosen von 0,1 mg/kg (ältere Patienten) oder 0,2 mg/kg (gesunde junge Erwachsene) beobachtet und ist mit Plasmakonzentrationen von ca. 0,65 µg/ml assoziiert. Tiefe, Dauer und Erholung von der Sedierung sind dosisabhängig. Die Dauer bis zur vollständigen Wachheit betrug bei einer Dosis von 0,075 mg/kg Remimazolam 10 Minuten. 

Remimazolam kann nach der Gabe eine anterograde Amnesie auslösen, wodurch verhindert wird, dass sich Patienten an die während des Eingriffs stattgefundenen Ereignisse erinnern.

Die Wirksamkeit von Remimazolam wurde u.a. in den Studien CNS7056-006 und CNS7056-008 bei erwachsenen Patienten (im Alter von 18 bis 95 Jahren), bei denen eine Kolonoskopie oder Bronchoskopie geplant war, untersucht.

Quelle

EPAR der EMA



Icosapent-Ethyl von der EU-Kommission zugelassen

 Die EU-Kommission hat am 26. März 2021 Icosapent-Ethyl (Cakzepa, Amarin Pharm) als Weichkapseln zur Reduzierung des Risikos für kardiovaskuläre Ereignisse bei mit Statinen behandelten erwachsenen Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko und erhöhten Triglyceridwerten (≥150 mg/dl) sowie nachgewiesener kardiovaskulärer Erkrankung oder Diabetes und mindestens einem weiteren kardiovaskulären Risikofaktor zugelassen. Die empfohlene Tagesdosis zur oralen Anwendung beträgt 4 Kapseln, wobei zweimal täglich jeweils zwei Kapseln zu 998 mg zu oder nach einer Mahlzeit eingenommen werden sollen.


Icosapent-Ethyl ist ein stabiler Ethylester der Omega-3-Fettsäure Eicosapentaensäure (EPA). Die Wirkungsmechanismen, die zur Reduzierung der kardiovaskulären Ereignisse bei Behandlung mit Icosapent-Ethyl beitragen, sind noch nicht vollständig bekannt. Die Mechanismen sind wahrscheinlich multifaktoriell und beinhalten ein verbessertes Lipidprofil mit Reduzierung der triglyceridreichen Lipoproteine, entzündungshemmende und antioxidative Effekte, eine Reduzierung der Makrophagen-Akkumulation, eine Verbesserung der endothelialen Funktion, eine verbesserte Dicke/Stabilität der fibrösen Kappe und thrombozytenaggregationshemmende Effekte. 

Infolge der Verdrängung proinflammatorisch wirkender Arachidonsäure (AA) können systemische und lokale entzündungshemmende Effekte von EPA auftreten und den Katabolismus weg von Eicosanoiden (Prostaglandine und Thromboxane der 2erReihe und Leukotriene der 4er-Reihe) hin zu nicht entzündlichen oder entzündungshemmenden Mediatoren lenken. Die direkte klinische Bedeutung einzelner Beobachtungen ist jedoch nicht klar.

In der REDUCE-IT-Studie hat Icosapent-Ethyl hat zu einer signifikanten Reduzierung des Risikos für den primären zusammengesetzten Endpunkt (Zeit bis zum ersten Auftreten von kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall, Koronarrevaskularisation oder Hospitalisierung wegen instabiler Angina; p<0,0001) und den wichtigsten sekundären zusammengesetzten Endpunkt (Zeit bis zum ersten Auftreten von kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall; p<0,0001) geführt. 

Allerdings gibt es an dieser Studie auch Kritik, weil als Plazebo Paraffin verwendet wurde, das als nicht wirkungsneutral angesehen wird.

Quelle:

EPAR der EMA


Mittwoch, 24. März 2021

Vaxzevria (COVID-19 Vaccine AstraZeneca): Rote-Hand-Brief wegen Gerinnungsstörungen

Im Einvernehmen mit der Europäischen Arzneimittel-Agentur und dem Paul-Ehrlich-Institut informiert die AstraZeneca GmbH in einem Rote-Hand-Brief zum Risiko von Thrombozytopenie und Gerinnungsstörungen nach Einsatz des COVID-19-Impfstoffs Vaxzevria:

Sehr selten wurde nach Impfung mit dem COVID-19-Impfstoff von AstraZeneca eine Kombination aus Thrombose und Thrombozytopenie beobachtet, in einigen Fällen einhergehend mit Blutungen. Trotz eines möglichen Zusammenhangs überwiegen die Vorteile gegenüber den Risiken.

  • Angehörige der Gesundheitsberufe sollten auf Symptome einer Thromboembolie und/oder Thrombozytopenie achten.
  • Die Geimpften sollten angewiesen werden, sofort einen Arzt aufzusuchen, wenn sie nach der Impfung Symptome wie Kurzatmigkeit, Brustschmerzen, Beinschwellungen oder anhaltende Bauchschmerzen entwickeln. Außerdem sollten alle Personen, die nach der Impfung neurologische Symptome aufweisen, wie starke oder anhaltende Kopfschmerzen oder verschwommenes Sehen, oder bei denen nach einigen Tagen auf der Haut Blutergüsse (Petechien) außerhalb des Verabreichungsortes der Impfung auftreten, umgehend einen Arzt aufsuchen.

Die Berichte schließen Fälle ein, die sich als venöse Thrombosen in ungewöhnlichen Bereichen wie Sinusvenenthrombose, Mesenterialvenenthrombose sowie arterielle Thrombose präsentierten, bei gleichzeitiger Thrombozytopenie. Die meisten Fälle traten innerhalb der ersten 7 bis 14 Tage nach der Impfung und bei Frauen unter 55 Jahren auf.

Die Produktinformationen werden aktualisiert.

Quelle

AkDÄ Drug Safety Mail vom 24.3.2021

Donnerstag, 11. März 2021

COVID-19-Vakzine (Ad26.COV2-S [recombinant]) (COVID-19-Vakzine Janssen) von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 11. März 2021 die COVID-19 Vakzine (Ad26.COV2-S [recombinant]) (COVID-19 Vaccine Janssen) bedingt zur aktiven Immunisierung und Prävention von COVID-19 für Erwachsene ab einem Alter von 18 Jahren zugelassen.

COVID-19 Vaccine Janssen ist ein monovalenter Impfstoff, der aus einem rekombinanten, nicht replikationsfähigen humanen Adenovirus Typ 26-Vektor besteht, der für ein SARS-CoV-2 Spike (S)-Glykoprotein in voller Länge in einer stabilisierten Konformation kodiert. Nach der Verabreichung wird das S-Glykoprotein von SARS-CoV-2 vorübergehend exprimiert und stimuliert sowohl neutralisierende und andere funktionelle S-spezifische Antikörper sowie zelluläre Immunreaktionen, die gegen das S-Antigen gerichtet sind.

Derzeit wird eine laufende, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-3-Studie (COV3001) in den USA, Südafrika und lateinamerikanischen Ländern durchgeführt, in der die Wirksamkeit, Sicherheit und Immunogenität einer Einzeldosis des Impfstoffs zur Prävention von COVID-19 bei Erwachsenen im Alter von 18 Jahren und älter untersucht werden. 

Info der EMA

Montag, 22. Februar 2021

Hepatitis-B-Impfstoff von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 18. Februar 2021 den Hepatitis-B-Impfstoff Heplisav B (Dynavax GmbH) zugelassen. Er wird bei Erwachsenen ab einem Alter von 18 Jahren zur aktiven Immunisierung gegen eine Hepatitis-B-Virusinfektion (HBV) angewendet, die durch alle bekannten Subtypen des Hepatitis-B-Virus verursacht wird. Man geht davon aus, dass eine Impfung mit HEPLISAV B auch gegen Hepatitis D schützt, da Hepatitis D (verursacht durch den Delta-Erreger) ohne eine Hepatitis-B-Infektion nicht auftritt.

Heplisav B besteht aus rekombinantem Hepatitis-B-Oberflächenantigen und dem Adjuvans CpG 1018, einem 22-meren Oligonukleotid mit immunstimulatorischer Sequenz. Der Impfstoff induziert die Bildung spezifischer Antikörper gegen HBsAg (Anti-HBs-Antikörper).

Quelle

EPAR der EMA

Donnerstag, 18. Februar 2021

Tucatinib von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 11. Februar 2021 Tucatinib (Tukysa, Seagen BV) in Kombination mit Trastuzumab und Capecitabin zur oralen Behandlung von erwachsenen Patienten mit HER2-positivem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs zugelassen, die zuvor mindestens zwei gegen HER2 gerichtete Behandlungsschemata erhalten haben.  

Tucatinib ist ein reversibler, potenter und selektiver Tyrosinkinase-Inhibitor von HER2. In vitro hemmt Tucatinib die Phosphorylierung von HER2 und HER3, was zu einer Hemmung der nachgelagerten Zellsignalübertragung und Zellproliferation und infolgedessen zum Absterben von Tumorzellen, deren Wachstum durch HER2 gesteuert wird, führt. In vivo hemmt Tucatinib das Wachstum der durch HER2 beeinflussten Tumoren und die Kombination aus Tucatinib und Trastuzumab zeigte im Vergleich zur alleinigen Anwendung jedes der Arzneimittel sowohl in vitro als auch in vivo eine verstärkte Antitumorwirkung.

Die Wirksamkeit von Tucatinib in Kombination mit Trastuzumab und Capecitabin wurde in der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, weltweiten HER2CLIMB mit einem aktivem Vergleichspräparat untersucht.

Quelle:

EPAR der EMA



Dienstag, 16. Februar 2021

Selpercatinib von der EU-Kommission zugelassen

 Die EU-Kommission hat am 11. Februar 2021 Selpercatinib (Retsevmo, Lilly) zugelassen für die orale Monotherapie von Erwachsenen mit:

– fortgeschrittenem RET-Fusions-positivem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC), die eine systemische Therapie nach Platin-basierter Chemotherapie und/oder einer Behandlung mit Immuntherapie benötigen

– fortgeschrittenem RET-Fusions-positivem Schilddrüsenkarzinom, die eine systemische Therapie nach einer Behandlung mit Sorafenib und/oder Lenvatinib benötigen

- als Monotherapie zur Behandlung von Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit fortgeschrittenem RET-mutierten medullären Schilddrüsenkarzinom (MTC), die eine systemische Therapie nach einer Behandlung mit Cabozantinib und/oder Vandetanib benötigen.


Selpercatinib ist ein Inhibitor der RET (rearranged during transfection) Rezeptor-Tyrosin-Kinase. Es hemmt den RET-Wildtyp, mehrere, mutierte RET-Isoformen sowie VEGFR1 und VEGFR3. In anderen Enzym-Assays inhibierte Selpercatinib bei höheren Konzentrationen, die klinisch noch erreichbar waren, auch FGFR 1, 2 und 3. 

Bestimmte Punktmutationen in RET oder chromosomale Rearrangements, wie In-Frame-RET-Fusionen mit verschiedenen Partnern, können zur Bildung von konstitutiv aktivierten, chimären RET-Fusionsproteinen führen, die als onkogene Treiber durch Förderung der Zellproliferation von  Tumorzelllinien wirken können. In Tumormodellen zeigte Selpercatinib Antitumor-Aktivität in Zellen, die eine konstitutive Aktivierung des RET-Proteins infolge von Genfusionen und Mutationen aufweisen.

Die Wirksamkeit von Selpercatinib wurde bei erwachsenen Patienten mit fortgeschnittenem RET- Fusionpositivem NSCLC und RET Fusions-positivem Schilddrüsen-Karzinom und bei erwachsenen und jugendlichen Patienten mit RET-mutiertem MTC in einer multizentrischen, offenen, einarmigen klinischen Phase1/2 Studie, LIBRETTO-001, untersucht. 

Quelle

EPAR der EMA

Donnerstag, 11. Februar 2021

Moxetumomab Pasudotox von der EU-Kommission zugelassen

 Die EU-Kommission hat am 8. Februar 2021 Moxetumomab Pasudotox (Lumoxiti, AstraZeneca) zur parenteralen Monotherapie von erwachsenen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer Haarzellleukämie (hairy cell leukemia, HCL) zugelassen, die zuvor mindestens zwei systemische Therapien erhalten haben, darunter eine Behandlung mit einem Purin-Nukleosidanalogon (PNA).

Moxetumomab-Pasudotox ist ein Fusionsprotein, das einen gegen CD22 gerichteten Antikörper enthält und ein zytotoxische Fragments des Pseudomonas-Exotoxins. Die Antitumoraktivität von Moxetumomab-Pasudotox beruht auf einer Bindung des Immuntoxins an CD22-exprimierende Tumorzellen, wobei der Antkörper-CD22-Komplex nach der Bindung in die Zelle internalisiert und anschließend das aktive PE38-Exotoxin freigesetzt wird.  Nach Translokation des Exotoxins in das Zytosol wird der Elongationsfaktor-2 (EF-2) inaktiviert, was zu einer Hemmung der Proteinsynthese und zur anschließenden Einleitung des apoptotischen Zelltods führt.

Wirksamkeit und Sicherheit wurden in Studie 1053 untersucht, einer multizentrischen, einarmigen Phase-3-Studie an Patienten mit rezidiviertem/refraktärem HCL. 

Quelle

EPAR der EMA




Fedratinib von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 8. Februar 2021 Fedratinib (Inrebic, Celgene) für die orale Behandlung krankheitsbedingter Splenomegalie oder Symptome bei erwachsenen Patienten mit primärer Myelofibrose, Post-Polycythaemia-vera-Myelofibrose oder Post-Essentielle Thrombozythämie-Myelofibrose, die nicht mit einem Janus-assoziierten Kinase (JAK)-Inhibitor vorbehandelt sind oder die mit Ruxolitinib behandelt wurden, zugelassen.



Fedratinib ist ein Kinase-Inhibitor mit Aktivität gegen Wildtyp und mutationsaktivierte Janus-assoziierte Kinase 2 (JAK2) und FMS-ähnliche Tyrosinkinase 3 (FLT3). Fedratinib ist ein JAK2-selektiver Inhibitor mit höherer inhibitorischer Aktivität gegenüber JAK2 als gegenüber den anderen Familienmitgliedern JAK1, JAK3 und TYK2. Fedratinib reduzierte die JAK2-vermittelte Phosphorylierung von Signaltransduktoren und Aktivatoren der Transkriptionsproteine (STAT3/5) und hemmte die Proliferation maligner Zellen in vitro und in vivo. 

Wirksamkeit und Verträglichkeit wurde u.a. in JAKARTA und JAKARTA2 bei Myelofibrose-Patienten untersucht. JAKARTA war eine randomisierte, placebokontrollierte Phase-III-Studie bei Patienten, die nicht mit JAK-Inhibitoren vorbehandelt waren. JAKARTA2 war eine einarmige Studie bei Patienten, die mit Ruxolitinib behandelt worden waren. 

Die FDA hat Fedratinib im August 2019 zugelassen.

Quelle

EPAR der EMA

Fostemsavir von der EU-Kommission zugelassen

 Die EU-Kommission hat am 4. Februar 2021 Fostemsavir-Trometamol (Rukobia, ViiV) in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln für die orale Behandlung von Erwachsenen mit multiresistenter HIV-1-Infektion zugelassen, für die kein anderes supprimierendes, antiretrovirales Behandlungsregime zur Verfügung steht.

Fostemsavir ist ein Prodrug ohne signifikante antivirale Aktivität, das in vivo unter Abspaltung einer Phosphonooxymethyl-Gruppe zum aktiven Metaboliten Temsavir hydrolysiert wird. Temsavir bindet direkt an die gp120-Untereinheit des glykosylierten HIV-1-Hüllproteins gp160 und hemmt selektiv die Interaktion zwischen dem Virus und dem zellulären CD4+-Rezeptor, wodurch das Eindringen des Virus in Wirtszellen und somit deren Infektion verhindert wird. 

Die Wirksamkeit von Fostemsavir bei HIV-infizierten, stark vorbehandelten erwachsenen Patienten wurde in der teilweise randomisierten, internationalen, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie BRIGHTE (205888) untersucht, in die 371 stark vorbehandelte Patienten mit HIV-1-Infektion und Resistenz gegenüber mehreren Arzneimittelklassen durchgeführt eingeschlossen worden waren.

Quelle

EPAR der EMA

Freitag, 29. Januar 2021

EMA empfiehlt bedingte Zulassung der COVID-19-Vakzine Astra Zeneca, Zulassung durch EU-Kommission

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA)  hat die bedingte Zulassung der COVID-19-Vakzine von AstraZeneca für Personen ab einem Alter von 18 Jahren empfohlen und die EU-Kommission hat den Impfstoff am 29.1.2021 zugelassen.

COVID-19 Vaccine AstraZeneca ist ein monovalenter Impfstoff, bestehend aus einem einzelnen rekombinanten, replikationsdefizienten Schimpansen-Adenovirus-(ChAdOx1)-Vektor, der das S-Glykoprotein von SARS-CoV-2 kodiert. Das SARS-CoV-2 S-Immunogen im Impfstoff wird in trimerer Präfusionskonformation exprimiert; um das exprimierte S-Protein in der Präfusionskonformation zu stabilisieren, wurde die kodierende Sequenz nicht modifiziert. Nach der Anwendung wird das S-Glykoprotein von SARS-CoV-2 lokal exprimiert und stimuliert so neutralisierende Antikörper und zelluläre Immunantworten, was zum Schutz gegen COVID-19 beitragen kann.

Die kombinierten Ergebnisse aus 4 klinischen Studien in Großbritannien, Brasilien und Südafrika zeigten, dass der COVID-19-Impfstoff AstraZeneca bei Menschen ab 18 Jahren sicher und wirksam war. An diesen Studien nahmen insgesamt rund 24.000 Menschen teil. 

Die Sicherheit des Impfstoffs wurde in allen vier Studien nachgewiesen. 

Die EMA stützte die Beurteilung der Wirksamkeit des Impfstoffs jedoch auf die Ergebnisse der Studie COV002 (durchgeführt in Großbritannien) und der Studie COV003 (durchgeführt in Brasilien). Die beiden anderen Studien hatten jeweils weniger als 6 COVID-19-Fälle, was nicht ausreichte, um die vorbeugende Wirkung des Impfstoffs zu beurteilen. 

Da der Impfstoff als zwei Standarddosen verabreicht werden soll und die zweite Dosis zwischen 4 und 12 Wochen nach der ersten verabreicht werden sollte, konzentrierte sich die EMA auf Ergebnisse der Personen, die dieses Standardschema erhalten hatten.

Diese zeigten eine 59,5% ige Verringerung der Anzahl symptomatischer COVID-19-Fälle im Vergleich zu Personen, denen Kontrollinjektionen verabreicht wurden. Dies bedeutet, dass der Impfstoff in den klinischen Studien eine Wirksamkeit von etwa 60% aufwies .

Die meisten Teilnehmer dieser Studien waren zwischen 18 und 55 Jahre alt. Bei älteren Teilnehmern (über 55 Jahre) liegen noch nicht genügend Ergebnisse vor, um eine Aussage darüber zu treffen, wie gut der Impfstoff in dieser Gruppe funktioniert. Es wird jedoch ein Schutz erwartet, da in dieser Altersgruppe eine Immunantwort beobachtet wird und diese auf Erfahrungen mit anderen Impfstoffen beruht. Da es verlässliche Informationen zur Sicherheit in dieser Population gibt, waren die wissenschaftlichen Experten der EMA der Ansicht, dass der Impfstoff bei älteren Erwachsenen angewendet werden kann. Weitere Informationen werden aus laufenden Studien erwartet, an denen ein höherer Anteil älterer Teilnehmer teilnimmt.

Quellen:

Pressemitteilung der EMA vom 29.1.2021

EPAR der EMA


Donnerstag, 28. Januar 2021

AkDÄ: Aktualisierter Leitfaden zu Biosimilars online verfügbar

Wie die AkdÄ berichtet, hat sie den Leitfaden „Biosimilars“ aktualisiert online zur Verfügung gestellt. Experten haben den aktuellen Erkenntnisstand analysiert und geben Empfehlungen zum Einsatz von Biosimilars. Umfassende Informationen zu Biosimilars sollen die evidenzbasierte, zweckmäßige Therapieentscheidung unterstützen! 

Unterschiede zwischen biologischen und chemischen Arzneimitteln werden dargestellt und sowohl wichtige Aspekte der Zulassung von Biosimilars und der Pharmakovigilanz als auch die Austauschbarkeit von Referenzarzneimitteln und Biosimilars besprochen. Das Kapitel zu den Erfahrungen mit der Umstellung von Patienten auf Biosimilars (Switch, Substitution) wurde aktualisiert und erweitert. Die zahlreichen Switch-Studien – mittlerweile auch Studien zum mehrfachen Switch zwischen Referenzarzneimittel und Biosimilars – sind in einem umfangreichen Online-Supplement zusammengefasst. 

Ein neuer, wichtiger Aspekt der Behandlung mit Biosimilars, über den inzwischen häufiger berichtet wird, betrifft die Nocebo-Effekte, die bei der Umstellung von Patienten auftreten können. Nocebo-Effekte sind im Hinblick auf die automatische Substitution für Biosimilars, die der Gesetzgeber ab 2022 vorgesehen hat, besonders relevant. In der Neuauflage des Leitfadens wurden Wege und Strategien aufgezeigt, wie man Nocebo-Effekten vorbeugen kann.

Ergänzt werden die Ausführungen durch eine Übersicht aller in Deutschland verfügbaren Biosimilars.

Der Leitfaden Biosimilar 2. Auflage ist online verfügbar. 


Montag, 25. Januar 2021

Tagraxofusp von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 7. Januar 2021 Tagraxofusp (Elzonris, Stemline Therapeutics) als Orphan Drug zur parenteralen Erstlinien-Behandlung erwachsener Patienten mit blastischer plasmazytoider dendritischer Zellneoplasie (BPDCN) als Monotherapie zugelassen.

Tagraxofusp ist ein Diphtherietoxin-Interleukin-3 (IL-3)-Fusionsprotein, das durch rekombinante DNA-Technologie in Escherichia coli hergestellt wird.

Tagraxofusp ist ein gegen CD123 gerichtetes Zytotoxin bestehend aus einem rekombinanten Fusionsprotein aus humanem Interleukin-3 (IL-3) und einem trunkierten Diphtherietoxin (DT), das sich gezielt gegen CD-123 exprimierende Zellen richtet. Tagraxofusp bewirkt in der Zielzelle eine irreversible  Hemmung der Proteinbiosynthese, indem es den Elongationsfaktor 2 (EF2) hemmt, und löst somit eine Apoptose (Zelltod) aus

Quelle

Info der EMA

Trastuzumab deruxtecan von der EU-Kommission zugelassen

 Die EU-Kommission hat am 18. Januar 2021 Trastuzumab deruxtecan (Enhertu, Daiichi Sankyo) als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit inoperablem oder metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs zugelassen, die bereits mindestens zwei gegen HER2 gerichtete Vorbehandlungen erhalten haben.

Trastuzumab deruxtecan, ist ein gegen HER2 gerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat. Der Antikörper ist ein humanisierter Anti-HER2-IgG1-Antikörper, der über einen abspaltbaren Linker auf Tetrapeptidbasis an Deruxtecan, einen Topoisomerase-I-Inhibitor (DXd), gebunden ist. Das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat ist im Plasma stabil. Die Funktion des Antikörperanteils besteht darin, an HER2 zu binden, das auf der Oberfläche bestimmter Tumorzellen exprimiert wird. Nach der Bindung kommt es zu einer Internalisierung des Trastuzumab-Deruxtecan-Komplexes und zur Abspaltung des Linkers in der Zelle durch lysosomale Enzyme, die in Krebszellen hochreguliert werden. Nach der Freisetzung verursacht das membrangängige DXd DNA-Schäden und führt durch Apoptose zum Tod der Tumorzelle. DXd, ein Exatecan-Derivat, ist etwa 10 Mal wirksamer als der aktive Metabolit von Irinotecan SN-38.

Wirksamkeit und Sicherheit von Enhertu wurden in der Studie DESTINY-Breast01 untersucht, einer multizentrischen, offenen, einarmigen klinischen Studie der Phase II. 

Quelle

EPAR der EMA

Dienstag, 12. Januar 2021

Baloxavir marboxil von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 11. Januar 2021 Baloxavir marboxil (Xofluza, Roche) als orale Einzeldosis für die Behandlung von Patienten ab 12 Jahren mit einer unkomplizierten Influenza zugelassen, die weniger als 48 Stunden symptomatisch sind. Darüber hinaus wurde Baloxavir marboxil als Postexpositionsprophylaxe nach Kontakt zu Influenzapatienten bei Personen ab 12 Jahren zugelassen.

Baloxavir marboxil ist gehört zu einer neuen antiviralen Substanzklasse, den Cap-abhängigen Endonuklease-Hemmern. Aufgrund des Wirkungsmechanismus hemmt Baloxavir marboxil das Virus vor der Vermehrung im Patienten und ist außerdem zielgerichtet gegen Oseltamivir-resistente Stämme und Stämme der Vogelgrippe wirksam (z. B. H7N9, H5N1). 

Die Zulassung basiert auf den Ergebnissen der Phase-III-Studien CAPSTONE-I, CAPSTONE-II und BLOCKSTONE. Die antivirale Substanz wurde bei ansonsten gesunden Personen ab 12 Jahren (CAPSTONE-I) sowie bei Risikopatienten (CAPSTONE-II) gegen Placebo oder gegen die bisherige Standardtherapie Oseltamivir verglichen. In beiden Patientenpopulationen zeigte Baloxavir marboxil eine signifikante Verkürzung der Symptomdauer gegenüber Placebo. Neben der effektiven Bekämpfung der Viruslast zeichnet sich Baloxavir marboxil auch durch weniger unerwünschte Ereignisse gegenüber der bisherigen Standardtherapie mit Oseltamivir aus. In der placebokontrollierten Studie zur Postexpositionsprophylaxe (BLOCKSTONE) war die Wahrscheinlichkeit, nach Kontakt mit einem Influenza-Infizierten selbst an Influenza zu erkranken, um 86 % geringer (1,9 % gegenüber 13,6 %, p < 0,0001).

Quelle

Info der EMA


Mittwoch, 6. Januar 2021

COVID-19-Impfstoff von Moderna zur Zulassung empfohlen und von der EU-Kommission zugelassen

 Die EMA hat am 6. Januar 2021 den COVID-19-Impfstoff von Moderna bedingt zur Zulassung empfohlen. Die EU-Kommission hat den Impfstoff am gleichen Tag. zugelassen. Mehr unter 

https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-recommends-covid-19-vaccine-moderna-authorisation-eu

https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/covid-19-vaccine-moderna-product-information_en.pdf

https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/covid-19-vaccine-moderna