Daclizumab: Rote-Hand-Brief wegen Enzephalitis

Nach Fallberichten schwerwiegender entzündlicher Erkrankungen des Gehirns und anderer Organe wurde im März 2018 die Marktzulassung von Daclizumab (Zinbryta®)  zurückgenommen und das Arzneimittel aus dem europäischen Markt zurückgerufen. Es wurde empfohlen, Patienten bis zu sechs Monate nach Absetzen auf Nebenwirkungen zu überwachen. Ein aktueller Rote-Hand-Brief informiert nun über Fälle immunvermittelter Enzephalitits, einschließlich Anti-N-Methyl-D-Aspartat(NMDA)-Rezeptor-Enzephalitis, die auch noch mehrere Monate nach Absetzen von Daclizumab aufgetreten sind:

• Bei Verdacht auf Enzephalitis sollten frühzeitig eine Liquor- und Serumuntersuchung auf NMDA-Rezeptor-Antikörper zur Diagnosebestätigung in Erwägung gezogen werden.
• Eine Überwachung auf Enzephalitis sollte gegebenenfalls bis zu 12 Monate nach Absetzen von Daclizumab erfolgen.
• Alle Patienten, die die Behandlung mit Daclizumab beendet haben, sollten daran erinnert werden, umgehend den behandelnden Arzt zu kontaktieren, falls typische prodromale Symptome einer Enzephalitis oder andere verhaltensbezogene, neurologische, kognitive oder bewegungsbezogene Symptome auftreten.

Quelle:

AkDÄ Drug Safety Mail vom 7. August 2018

Daclizumab: Rote-Hand-Brief wegen Rückruf und Ruhen der Zulassung

Nach Fallberichten von immunvermittelter Enzephalitis und Meningoenzephalitis im Zusammenhang mit Daclizumab hat die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) ein Verfahren zur Überprüfung von Daclizumab eingeleitet und empfiehlt das sofortige Ruhen der Zulassung und den Rückruf des Arzneimittels. Parallel dazu hat der Zulassungsinhaber Biogen entschieden, eigenverantwortlich die Marktzulassung für Daclizumab (Zinbryta) aus der Europäischen Union zurückzunehmen:

• Es sollen keine neuen Patienten mit Daclizumab behandelt werden.
• Ärzte sollen die mit Daclizumab behandelten Patienten so schnell wie möglich kontaktieren, um Behandlungsalternativen zu besprechen.
• Nebenwirkungen können bis zu sechs Monate nach Absetzen auftreten. Patienten sollen darüber aufgeklärt und aufgefordert werden, sich bei Symptomen, die auf Nebenwirkungen hinweisen können wie z. B. anhaltendem Fieber, schweren Kopfschmerzen, Müdigkeit, Gelbsucht, Übelkeit oder Erbrechen umgehend an den behandelnden Arzt zu wenden.
• Andere immunvermittelte Reaktionen wie z. B. Blutbildveränderungen, Thyreoiditis oder Glomerulonephritis können auftreten.
• Nach Abbruch der Behandlung sollen Patienten für bis zu sechs Monate mindestens monatlich überwacht werden.

Rote-Hand-Brief zu Zinbryta^® (Daclizumab) vom 12.03.2018

Quelle

AkDÄ Drug Safety Mail vom 12. März 2018

Daclizumab: Biogen verzichtet auf Zulassung

Nach Fallberichten von immunvermittelter Enzephalitis/Enzephalopathie verzichtet Biogen eigenverantwortlich auf die Zulassung von Daclizumab (Zinbryta) zur Behandlung der schubförmigen MS.

Paul-Ehrlich-Institut und Europäische Zulassungsbehörde (EMA) empfehlen:

• Ärzte sollten keine neuen Patienten mit Daclizumab behandeln.
• Ärzte sollten die mit Daclizumab behandelten Patienten so rasch wie möglich kontaktieren, um Daclizumab abzusetzen und die weitere Behandlung zu besprechen.
• Nach Absetzen von Daclizumab sollten Patienten wegen der langer Halbwertszeit weiterhin entsprechend der Fachinformation nachbeobachtet werden.
• Patienten werden gebeten, sich mit Fragen an den behandelnden Arzt zu wenden.

Biogen hat ferner mitgeteilt, auch laufende klinische Studien zu stoppen und einen Chargenrückruf in Deutschland zu initiieren. Die EMA hat ein dringendes Bewertungsverfahren für das Arzneimittel gestartet.

Quelle:
AkDÄ Drug Safety Mail vom 2. März 2018
Information der EMA vom 2. März 2018

Daclizumab: Rote-Hand-Brief wegen fulminanter Leberinsuffizienz

Zu Daclizumab (Zinbryta, Biogen) werden folgende Empfehlungen in einem Rote-Hand-Brief mitgeteilt:

• Daclizumab kann zu einer nicht vorhersagbaren und potenziell tödlich verlaufenden immunvermittelten Leberschädigung führen, die jederzeit während der Behandlung und bis zu sechs Monate nach Therapieende auftreten kann.
• Daclizumab soll nur angewendet werden, wenn mindestens zwei krankheitsmodifizierende Therapien (DMT, disease modifying therapies) nicht ausreichend wirksam waren und jede andere DMT kontraindiziert oder ungeeignet ist.
• Serumtransaminasen und Bilirubin sollen vor jeder Behandlung und bis zu sechs Monate nach der letzten Daclizumab-Dosis kontrolliert werden.
• Wenn ALT oder AST auf das >3-Fache des oberen Normwerts ansteigen, soll Daclizumab unabhängig vom Bilirubinwert abgesetzt werden.
• Vor Therapiebeginn sollten die Patienten auf Hepatitis B und C untersucht werden; bei positivem Testergebnis Überweisung an Hepatologen.
• Patienten sollen über das Risiko einer Leberschädigung und die notwendige Überwachung sowie über Anzeichen und Symptome einer Leberfunktionsstörung aufgeklärt werden.
• Allen Patienten (auch bereits mit Daclizumab behandelten) soll ein Bestätigungsformular vorgelegt werden.

Ärzte sollten zudem bei jedem Patienten, der gegenwärtig mit Daclizumab behandelt wird, prüfen, ob es noch eine geeignete Behandlungsoption darstellt. Hintergrund des Verfahrens sind Fälle schwerwiegender Leberschäden, die trotz der empfohlenen Kontrollen auftraten.

Die vorbestehenden Empfehlungen sind weiterhin gültig:

• Daclizumab ist kontraindiziert bei vorbestehender Lebererkrankung oder Leberfunktionsstörung. Bei ALT- oder AST-Werten ≥ dem 2-Fachen des oberen Normwerts wird ein Behandlungsbeginn nicht empfohlen.
• Bei gleichzeitig auftretenden anderen Autoimmunerkrankungen wird ein Therapiebeginn mit Daclizumab nicht empfohlen.
• Bei der gleichzeitigen Anwendung anderer hepatotoxischer Arzneimittel (einschließlich nicht verschreibungspflichtiger und pflanzlicher Präparate) ist Vorsicht geboten. 
• Bei Anzeichen und Symptomen einer Leberschädigung unverzügliche Überweisung an Hepatologen.

Die Fachinformation und das Schulungsmaterial werden aktualisiert.

Quelle:
AkDÄ Drug Safety Mail vom 24. November 2017

Daclizumab: Rote-Hand-Brief wegen Einschränkungen der Anwendung

Der Hersteller von Daclizumab (Zynbryta, Biogen) hat in einem Rote-Hand-Brief auf Einschränkungen für die Anwendung wegen fulminanter Leberinsuffizient mit tödlichem Verlauf hingewiesen.

Die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) überprüft derzeit das Risiko einer Leberschädigung im Zusammenhang mit Daclizumab. Hintergrund ist ein tödlich verlaufenes akutes Leberversagen bei einer Patientin aus Deutschland nach vier Injektionen von Daclizumab trotz vorschriftsmäßiger Kontrollen von Leberenzymen und Bilirubinwerten. Das Risiko für Leberschädigungen im Zusammenhang mit Daclizumab ist bereits bekannt (siehe Fachinformation). Berichte zu weiteren Fällen von schwerwiegender Leberschädigung liegen vor.
Bis zum Abschluss des Verfahrens gelten folgende, einstweilige Empfehlungen:

•     Daclizumab soll nur angewendet werden zur Behandlung von schubförmiger MS bei erwachsenen Patienten mit
•         hochaktiver Erkrankung trotz Behandlung mit einem vollständigen und angemessenen Zyklus mit mindestens einer krankheitsmodifizierenden Therapie oder
•         rasch fortschreitender, schwerer schubförmiger MS, für die andere krankheitsmodifizierende Therapien nicht geeignet sind.
•     Daclizumab ist kontrainidiziert bei Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung oder Leberfunktionsstörung.
•     Bei anderen gleichzeitig auftretenden Autoimmunerkrankungen wird ein Therapiebeginn nicht empfohlen.
•     Bei der gleichzeitigen Anwendung von anderen hepatotoxischen Arzneimitteln (einschließlich nicht verschreibungspflichtiger und pflanzlicher Präparate) ist Vorsicht geboten.
•     Die Serumtransaminase- und Bilirubinwerte müssen während der Therapie und bis einschließlich vier Monate nach der letzten Daclizumab-Dosis so oft kontrolliert werden, wie es klinisch angezeigt ist, mindestens jedoch einmal im Monat.
•     Patienten sollen auf Anzeichen und Symptome einer Leberschädigung überwacht werden und bei Auftreten unverzüglich an einen Hepatologen überwiesen werden. Patienten sollen aufgeklärt werden, worauf sie achten müssen.
•     Für jeden Patienten, der Daclizumab anwendet, soll überprüft werden, ob dies weiterhin eine geeignete Behandlung ist.
•     Wenn kein ausreichendes Ansprechen auf die Therapie erreicht wurde, ist ein Absetzen in Erwägung zu ziehen.

Quelle

AkDÄ Drug Safety Mail vom 17.7.2017

Daclizumab: PRAC empfiehlt Anwendungsbeschränkungen

Das Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat einstweilige Anwendungsbeschränkungen für Daclizumab empfohlen, um die Anwendung bis zum Abschluss des Risikobewertungsverfahrens so sicher wie möglich zu machen.

Daclizumab wird derzeit überprüft, weil eine Patientin aus Deutschland nach Behandlung mit Daclizumab an den Folgen eines akuten Leberversagens verstarb. Die Patientin hatte vier Injektionen Daclizumab erhalten und war vorschriftsmäßig hinsichtlich der Leberenzyme und des Bilirubinwertes kontrolliert worden. Die Patientin hatte außerdem ein Vitamin-D-Präparat und ein Medikament zur Entspannung der Muskulatur erhalten.

Das PRAC empfiehlt nun die Anwendung auf erwachsene Patienten mit hochaktiver, schubförmig remittierender Multipler Sklerose (MS) zu beschränken, bei denen vorherige Therapien versagten, sowie auf Patienten mit rasch fortschreitender schubförmiger MS, die nicht mit anderen Arzneimitteln behandelt werden können. Ferner soll von einem Behandlungsbeginn mit Zinbryta® bei anderen Autoimmunerkrankungen als der Multiplen Sklerose abgesehen werden.
Auch die Anwendung bei Patienten mit bestehender Lebererkrankung oder -funktionsstörung darf zukünftig nicht mehr erfolgen. Bei der gleichzeitigen Therapie mit anderen lebertoxischen Medikamenten, wozu auch nicht verschreibungspflichtige, pflanzliche Arzneimittel zählen können, rät die EMA zur Vorsicht. Ärzte sollen ihre Patienten über das Risiko und Anzeichen möglicher Leberschäden aufklären und deren Leberfunktion während der Therapie engmaschig überwachen.
Nach Aussage der EMA sollen Angehörige des Gesundheitswesens über die erwähnten Anwendungsbeschränkungen und -empfehlungen demnächst in Schriftform informiert und die betroffenen Fachinformationen entsprechend überarbeitet werden. Weitere Empfehlungen werden zum Zeitpunkt des Abschlusses des Risikobewertungsverfahrens durch die EMA veröffentlicht.

Quelle
Mitteilung der EMA vom 7. Juli 2017

Daclizumab von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 5. Juli 2016 Daclizumab (Zinbryta, Biogen) zur Injektion bei erwachsenen Patienten mit schubförmiger multipler Sklerose zugelassen. Es wird in einer Dosierung von 150 mg einmal pro Monat s.c. injiziert.

Daclizumab ist ein monoklonaler Antikörper, der bereits 1999 unter dem Handelsnamen Zenapax® zur Prophylaxe von Abstoßungsreaktionen nach Nierentransplantation zugelassen war. Zum 1. 1.2009 wurde auf Antrag von Roche die Zulassung von der EMA zurück genommen.
Daclizumab bindet an CD25 (Interleukin-2R-alpha) und hemmt damit die Bindung von Interleukin-2 an CD25.  Daclizumab moduliert die IL-2-Signalübertragung, indem es CD25-abhängige, hoch affine IL-2-Rezeptorsignale blockiert; dies führt zu höheren IL-2-Spiegeln, die dann für die Signalübertragung durch den intermediär affinen IL-2-Rezeptor zur Verfügung stehen. Die Haupteffekte dieser Modulation des IL-2-Signalwegs, die potenziell im Zusammenhang mit der therapeutischen Wirkungen von Daclizumab bei MS stehen, umfassen den selektiven Antagonismus von aktivierten T-Zell-Antworten und die Expansion der immunregulatorischen natürlichen Killerzellen (NK) CD56bright, die nachweislich aktivierte T-Zellen selektiv reduzieren. Zugleich wird angenommen, dass diese immunmodulatorischen Effekte von Daclizumab die ZNS-Pathologie bei MS verringert und dadurch das Auftreten von Schüben und das Fortschreiten der Behinderung senken
Die Wirksamkeit von Daclizumab wurde in zwei Studien (SELECT und DECIDE) an Patienten mit RMS nachgewiesen. Die SELECT-Studie war eine doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studie, in der die Patienten für eine Dauer von 52 Wochen alle 4 Wochen entweder Daclizumab 150 mg (n=208) oder 300 mg (n=209) versus Placebo (n=204) erhielten. Die DECIDE-Studie war eine doppelblinde, randomisierte, aktiv-kontrollierte Parallelgruppen-Studie für eine Dauer von mindestens 2 bis maximal 3 Jahren (96 bis 144 Wochen) mit Daclizumab 150 mg alle 4 Wochen (n=919) versus Interferon beta-1a (intramuskulär) 30 Mikrogramm wöchentlich (n=922).
Die FDA hat Daclizumab am 27. Mai 2016 für die Behandlung der schubförmigen MS zugelassen.

Quelle:
EPAR der EMA

Daclizumab von der EMA zur Zulassung empfohlen, von der FDA zugelassen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom April 2016 empfohlen,  Daclizumab (Zinbryta, Biogen) zur Injektion bei erwachsenen Patienten mit schubförmiger multipler Sklerose zuzulassen.

Daclizumab ist ein monoklonaler Antikörper, der bereits 1999 unter dem Handelsnamen Zenapax® zur Prophylaxe von Abstoßungsreaktionen nach Nierentransplantation zugelassen war. Zum 1. 1.2009 wurde auf Antrag von Roche die Zulassung von der EMA zurück genommen.
Daclizumab bindet an CD25 (Interleukin-2R-alpha) und hemmt damit die Bindung von Interleukin-2 an CD25. Bei Patienten mit MS verringert es die ARR sowie das Risiko einer Behinderungsprogression.

Die FDA hat Daclizumab am 27. Mai 2016 für die Behandlung der schubförmigen MS zugelassen.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 28. April 2016

Mitteilung der FDA vom 27. Mai 2016