Samstag, 4. Juli 2020

Ceftazidim/Abivactam, Infliximab, Omalizumab, Secukinumab,Sofosbuvir/Velpatasvir EMA empfiehlt Zulassungserweiterung

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Juni 2020 empfohlen, die Zulassung von Ceftazidim/Abivactam,Omalizumab, Secukinumab und Sofosbuvir/Velpatasvir zu erweitern.


  • Ceftazidim/Abivactam (Zavicefta, Pfizer) soll künftig zur Behandlung von Bakteriämien eingesetzt werden können, die in Assoziation mit einer komplizierten intraabdominalen Infektion, einer komplizierten Harnwegsinfektion einschließlich Pyelonephritis oder Krankenhaus-erworbenen Pneumonie, inklusive Beatmungs-assoziierten Pneumonie auftreten.
  • Omalizumab (Xolair, Novartis) soll künftig für die Behandlung der schweren chronischen Rhinosinusitis mit Nasenpolyen zusätzlich zu intranasalen Glucocorticoiden eingesetzt werden können, wenn diese allein keine ausreichende Wirkung haben.
  • Secukinumab (Cosentyx, Novartis) soll künftig zur Behandlung der mittelschweren bis schweren Plaquepsoriasis bei Hindern und Heranwachsenden ab einem Alter von 6 Jahren eingesetzt werden können, die Kandidaten für eine systemische Therapie sind.
  • Sofosbuvir/Velpatasvir (Epclusa, Gilead) soll künftig für Patienten ab einem Alter von 6 Jahren und einem Körpergewicht von mindestens 17 kg zur Behandlung der chronischen Hepatitis-C-Infektion eingesetzt werden können.


Quelle:
Mitteilung der EMA vom 26. Juni 2020

Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Juni 2020 empfohlen, Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor (Kaftrio, Vertex) zur oralen Behandlung der zystischen Fibrose (CF) bei Patienten ab 12 Jahren zuzulassen, die eine homozygote F508del-Mutation oder eine heterozygote F508del-Mutation mit Minimalfunktion(MF)-Mutation im Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR)-Gen aufweisen.

Elexacaftor ist wie Tezacaftor in selektiver CFTR-Korrektor, der an die erste membrandurchspannende Domäne (MSD-1, membrane spanning domain) des CFTR-Proteins bindet. Es verbessert die zelluläre Verarbeitung und den Transport von normalem CFTR-Protein sowie diversen mutierten CFTRFormen (einschließlich F508del-CFTR) und erhöht dadurch die Menge von CFTR-Protein an der Zelloberfläche, was zu einem verstärkten Chlorid-Transport in vitro führt.
Ivacaftor ist ein CFTR-Potentiator, der die CFTR-Kanal-Öffnungswahrscheinlichkeit (oder Gating-Aktivität) auf der Zelloberfläche erhöht und somit den Chloridionentransport verstärkt. Damit Ivacaftor seine Wirkung entfalten kann, muss auf der Zelloberfläche CFTR-Protein vorhanden sein. Ivacaftor kann die Funktion des von Elexacaftor und Tezacaftor an die Zelloberfläche beförderten CFTR-Proteins verbessern und somit zu einer weiteren Erhöhung des Chloridionentransports beitragen.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 25. Juni 2020

Imlifidase von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Juni 2020 empfohlen, Imlifidas (Idefirix, Hansa Biopharma AB) als Infusion für die Desensibilisierung hoch sensibilisierter Patienten, die eine Nierentransplantation benötigen, aber voraussichtlich kein kompatibles Transplantat erhalten können, bedingt zuzulassen.

Imlifidase ist eine Cysteinprotease aus dem Immunglobulin G (IgG)-abbauenden Enzym von Strepotoccocus pyogenes. Sie spaltet die schweren Ketten der humanen IgG-Subklassen (aber keine anderen Immunglobuline) und schaltet Fc-abhängige Effektorfunktionen aus , einschließlich CDC und antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC). So vermindert Imlifidase die Menge an spenderspezifischen Antikörpern und ermöglicht eine Transplantation.

Idefirix kann bei hoch sensibilisierten Patienten eine positive Kreuzprobe in eine negative umwandeln und eine Nierentransplantation ermöglichen.
Die häufigsten Nebenwirkungen sind Infektionen und infusionsbedingte Reaktionen.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 25. Juni 2020

Glasdegib von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 26. Juni 2020 Glasdegib (Daurismo, Pfizer) in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin zur oralen Behandlung von Patienten mit neu diagnostizierter oder sekundärer akuter AML zuzulassen, die für eine Standard-Induktionschemotherapie nicht in Frage kommen.


Glasdegib ist ein oral bioverfügbarer Inhibitor des Hedgehog-Signalwegs. Es bindet an den Smoothened-Rezeptor (SMO), ein G-Protein-gekoppeltes Rezeptor-artiges Molekül, das diesen Signalweg positiv reguliert und letztlich Faktoren aktiviert und freisetzt, die die Transkription von Hedgehog-Targetgenen induzieren.
Die Zulassungsempfehlung basiert vor allem auf den Ergebnissen der randomisierten, offenen Phase-II-Studie BRIGHT 1003, in die erwachsene Patienten mit zuvor unbehandelter (de novo oder sekundärer) AML, die nicht für eine intensive Chemotherapie in Frage kamen („unfitte“ Patienten) aufgenommen worden waren. Sie wurden randomisiert mit niedrig dosiertem Cytarabin mit (n = 88) und ohne Glasdegib (n = 44) behandelt. Der primäre Endpunkt, das Gesamtüberleben lag mit Glasdegib bei 8,8 Monaten und ohne Glasdegib bei 4,9 Monaten im Median. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Übelkeit, Erbrechen, verminderter Appetit, Müdigkeit, Muskelkrämpfe, Durchfall, Geschmacksstörungen, Verstopfung, Bauchschmerzen und Hautausschlag.
Nach Vismodegib und Sonidegib hat der Ausschuss für Humanarzneimittel nun den dritten Hedgehog-Signalweg-Inhibitor zur Zulassung empfohlen, allerdings in einer anderen Indikation. Vismodegib (Erivedge®) und Sonidegib (Odomzo®) können beim Basalzellkarzinom eingesetzt werden.

Quelle
EPAR der EMA

Luspatercept von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 25. Juni 2020 Luspatercept (Reblozyl, Celgene) zur parenteralen Behandlung von Erwachsenen mit Transfusions-abhängigerAnämie aufgrund eines myelodysplastischen Syndroms mit sehr niedrigem, niedrigem oder intermediärem Risiko zugelassen, die nicht ausreichend auf eine Erythropoetin-basierte Behandlung ansprechen oder dafür nicht geeignet sind. Außerdem wurde Luspatercept für die Behandlung von Erwachsenen mit Transfusion-abhängiger Anämie im Zusammenhang mit einer Beta-Thalassämie zugelassen.

Luspatercept ist ein Erythrozyten-Reife-Aktivator. Es handelt es sich um ein Fusionsprotein aus einer modifizierten extrazellulären Domäne des Activin-Rezeptor Typ IIB, der zur TGF-β-Rezeptorfamilie gehört, und dem Fc-Fragment des humanen IgG1.
Luspatercept wirkt als Ligand für mehrere Zytokine der TGFβ-Familie, nämlich GDF-8, GDF-11 und Activin A. Diese Zytokine hemmen über den SMAD2/3-Signalweg die späte Phase der Erythropoese und damit die Ausreifung der roten Blutkörperchen. Luspatercept wirkt sozusagen als Liganden-Falle und fördert die Erythropoese.
Wirksamkeit und Sicherheit von Luspatercept bei MDS wurden in der multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie MEDALIST (ACE-536-MDS-001) untersucht. Wirksamkeit und Verträglichkeit bei ß-Thalassmäie wurden in der multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie BELIEVE überpüft.

Quelle
EPAR der EMA

Freitag, 3. Juli 2020

Remdesivir von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 3. Juli 2020 Remdesivir (Veklury, Gilead) zur parenteralen Behandlung der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) bei Erwachsenen und Jugendlichen (im Alter von mindestens 12 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg) mit einer Pneumonie, die eine zusätzliche Sauerstoffzufuhr erfordert, bedingt und beschleunigt zugelassen. Remdesivir darf nur in klinischen Einrichtungen angewendet werden, in denen die Patienten engmaschig überwacht werden können.


Remdesivir ist ein Adenosin-Nucleotid-Prodrug, das in Wirtszellen metabolisiert wird, um den pharmakologisch aktiven Nucleosid-Triphosphat-Metaboliten zu bilden. Remdesivir-Triphosphat wirkt als ein Analogon von Adenosin-Triphosphat (ATP) und konkurriert mit dem natürlichen ATP-Substrat um die Integration in entstehende RNA-Ketten durch die SARS-CoV-2-RNA-abhängige RNA-Polymerase, was zu einer verzögerten Kettenterminierung während der Replikation der viralen
RNA führt.

Die Zulassung basiert vor allem auf den Daten der NIAID-ACTT-1-Studie, von der erste Ergebnisse am 22. Mai 2020 im NEJM publiziert worden sind. In der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie erhielten1.063 hospitalisierte Patienten Remdesivir 200 mg einmal täglich für 1 Tag, gefolgt von Remdesivir 100 mg einmal täglich für bis zu 9 Tage (für eine intravenös angewendete Therapie von insgesamt bis zu 10 Tagen).
Die Remdesevir-Patienten erholten sich schneller nach etwa 11 Tagen im Median als die Placebo-Patienten nach etwa 15 Tagen im Median.

Quellen:
Mitteilung der EMA vom 25.6.2020
EPAR der EMA

Sonntag, 14. Juni 2020

Canagliflozin, Ixekizumab, Nintedanib, Olaparib, Tedizolidphosphat: EMA empfiehlt Zulassungserweiterung

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Mai 2020 empfohlen, die Zulassung von Canagliflozin, Ixekizumab, Nintedanib, Olaparib und Tedizolidphosphat zu erweitern.

  • Canagliflozin (Invokana, Janssen): zur Kombination mit anderen Therapien soll künftig auch auf Studienergebnisse zu renalen Effekten hingewiesen werden. 
  • Ixekizumab (Taltz, Lilly) soll künftig bei Kindern ab einem Alter von 6 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg bei moderater bis schwerer Plaquepsoriasis eingesetzt werden können, die Kandidaten für eine systemische Therapie sind.
  • Nintedanib (Ofev. Boehringer Ingelheim) soll künftig bei Erwachsenen mit anderen chronischen fibrosierenden interstitiellen Lungenerkrankungen mit progressivem Phänotyp eingesetzt werden können.
  • Olaparib (Lynparza, AstraZeneca) soll künftig allein in der Erhaltungstherapie von Erwachsenen mit BRCA1/2-Mutationen in der Keimbahn und metastasiertem  Adenokarzinom des Pankres eingesetzt werden können, wenn das Karzinom nach einer mindestens 16wöchigen platinhaltigen Erstlinientherapie nicht fortgeschritten ist.
  • Tedizolidphosphat (Sivextro, MSD) soll künftig bei Patienten ab einem Alter von 12 Jahren eingesetzt werden können.


Quelle:
Mitteilung der EMA vom 28. Mai 2020

Lefamulin von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Mai 2020 empfohlen,  Lefamulin (Xenleta, Nabriva) für die parenterale und orale Behandlung  von Erwachsenen mit ambulant erworbener Pneumonie zuzulassen, wenn eine üblicherweise empfohlene antibakteriell wirksame Substanz nicht eingesetzt werden kann oder nicht wirksam ist.



Das Pleuromutilin Lefamulin hemmt die Proteinsynthese, in dem es an das Peptidyltransferase-Zentrum der 50S-Ribosomen bindet und so die Bindung von Transfer-RNA für den Peptidtransfer verhindert. Damit wirkt Lefamulin im Prinzip an einem bekannten Target.
Wirksamkeit und Verträglichkeit wurden in den Phase-III-Studien LEAP 1 und LEAP 2 mit insgesamt knapp 1300 CABP-Patienten untersucht, wobei Lefamulin mit Moxifloxazin mit oder ohne Linezolid verglichen worden ist. In den Studien waren die klinischen Erfolgsraten unter Lefamulin ähnlich denen in der Vergleichsgruppe. Zu den häufigsten Nebenwirkungen gehörten Durchfall, Übelkeit, Reaktionen an der Injektionsstelle, erhöhte Leberenzymwerte und Erbrechen.
Pleuromutiline wurden zwar schon in den 1950er Jahren entwickelt, Lefamulin ist jedoch das erste, das zur systemischen Anwendung zugelassen werden soll.
Von der FDA wurde es im August 2019 zur oralen oder intravenösen Behandlung von Erwachsenen mit ambulant erworbener Pneumonie zugelassen.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 28. Mai 2020

Montag, 8. Juni 2020

Entrectinib von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Mai 2020 empfohlen, Entrectinib (Rozlytrek, Roche) für die orale Behandlung  von Patienten ab zwölf Jahren mit soliden Tumoren mit NTRK-Fusionen zuzulassen. Zudem soll es für die Behandlung von Erwachsenen mit ROS1-positivem nicht kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) angewendet werden können.

Entrectinib ist wie Larotrectinib ein Inhibitor der Tropomyosin-Rezeptor-Kinasen (TRK), die unter anderem über verschiedene Signalkaskaden die Differenzierung von Neuronen beeinflussen. Fusioniert das neurotrophe Tyrosin-Rezeptor-Kinase-(NTRK-)Gen mit einem anderen Gen, wird ein sogenanntes TRK-Fusionsprotein gebildet, welches ständig aktiv ist und Signale aussendet, dass die Zelle wachsen und sich teilen sollen. Hierdurch können aus gesunden Zellen Krebszellen entstehen. NTRK-Fusionsproteine wurden beispielsweise bei soliden Tumoren der Brust, des Darms, der Lunge, der Bauchspeicheldrüse, der Schilddrüse, bei Sarkomen und der weiblichen Geschlechtsorgane nachgewiesen.
Beim ROS1-Gen können ebenfalls Genfusionen stattfinden, unter anderem beim NSCLC. Sie sind mit 1 bis 2 Prozent sehr selten und treten vor allem bei jüngeren Patienten auf.


Quelle:
Mitteilung der EMA vom 28. Mai 2020

Alpelisib von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Mai 2020 empfohlen, Alpelisib (Piqray, Novartis) in Kombination mit Fulvestrant zur oralen Behandlung von postmenopausalen Frauen und Männern zuzulassen mit einem HR-positiven, HER2-negativen, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinom mit einer PIK3CA-Mutation nach Progression nach einer endokrinen Monotherapie.


Alpelisib ist ein  α-spezifischer Hemmer der Klasse-I-Phosphatidylinositol-3-kinase (PI3Kα).
Die PIK3CA-Mutationführt zu einer Überaktivierung des PI3K-Stoffwechselwegs, wodurch das Krebswachstum stimuliert wird.  Die Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K) besteht aus einer regulatorischen und einer katalytischen Untereinheit, wobei es von Letzterer vier Isoformen gibt: alpha, beta, gamma und delta. PIK3CA codiert für die Alpha-Isoform. Alpelisib hemmt spezifisch PI3Kα.
In Kombination mit Fulvestrant verlängerte Alpelisib das progressionsfreie Überleben.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 28. Mai 2020

Ebolaimpfstoff von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Mai 2020 empfohlen, einen weiteren Impfstoff gegen Ebola (Ebola Zaire Virus) (Zabdeno und Mvabea, Janssen-Cilag) bei Personen ab dem Alter von 1 Jahr zuzulassen.

Die neue Ebola-Vakzine besteht aus zwei Komponenten, Zabdeno (AD26.ZEBOV) und Mvabea (MVA-BN-Filo). Zabdeno wird zuerst gegeben, Mvabea wird etwa 8 Wochen später als Booster verabreicht. Dieser Impfstoff ist daher nur zur Prophylaxe geeignet und nicht für einen Ausbruch, bei dem eine sofortiger Schutz erforderlich ist.
Die aktive Substanz von Myabea basiert auf einem multivalenten, rekombinanten, nicht replizierenden modifizierten Virusstamm von Ankara-Bavarian-Nordic (MVA-BN)-Virus, der kodiert für das Zaire Ebolavirus Mayinga variant glycoprotein (GP), Sudan Ebolavirus Gulu Variante GP,
Taï Forest Ebolavirus Nucleoprotein, Marburg Marburgvirus Musoke Variant GP.
Die aktive Substanz von Zabdeno besteht aus einer monovalenten, rekombinanten, nicht replizierbaren Ad26-Vektor-Vakzine, die für das GP von Zaire-Ebolavirus kodiert.

Die Impfung wurde bei über 3.300 Personen geprüft, die in in 5 klinischen Studien eingeschlossen waren.

Quellen
Mitteilung der EMA vom 28.5.2020 zu Myabena
Mitteilung der EMA vom 28.5.2020 zu Zabdeno
Pressemitteilung der EMA vom 29.5.2020

Bulevirtid von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Mai 2020 empfohlen, Bulevirtid (Hepcludex, Myr GmbH) zur parenteralen Behandlung von Erwachsenen mit chronischer Hepatitis-Delta-Virus(HDV)-Infektion und kompensierter Lebererkrankung bedingt zuzulassen. 
Bulevirtid ist ein lineares Peptid aus 47 natürlich vorkommenden Aminosäuren. Am N-terminalen Ende trägt es eine Myristoyl-Gruppe, am C-terminalen Ende Carboxamid.
Es ist die erste Substanz, die für die Behandlung der HDV-Infektion zugelassen werden soll und sie wirkt über einen neuen Wirkungsmechanismus.
Bulevirtid ist ein Entry-Inhibitor, der den Eintritt von HBV und HDV in Hepatozyten verhindert, in dem es an den Natrium-Taurocholat-Cotransporters (NTCP) bindet und diesen inaktiviert. Dieser ist vor allem für die Aufnahme von Gallensalzen in die Zellen wichtig, aber auch die Viren benötigen ihn für den Eintritt in die Zelle.
Buleviritid senkt HDV-RNA-Spiegel und verringert die Symptome der Lebenentzündung. Häufigste unerwünschte Wirkungen waren Anstieg der Gallensalze, Reaktionen an der Injektionsstelle und Exazerbation der Hepatitis nach dem Absetzen von Bulevirtid. 


Quelle:
Mitteilung der EMA vom 28. Mai 2020

Ozanimod von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 20. Mai 2020 Ozanimod soll für die orale Behandlung von Patienten mit schubförmig remittierender MS (RRMS) mit aktiver Erkrankung, definiert durch klinischen Befund oder Bildgebung, zugelassen.



Ozanimod ist wie Fingolimod oder Siponimod ein Sphingosin-1-phosphat(SIP)-Rezeptormodulator, es bindet selektiv an zwei der fünf S1P-Rezeptoren, nämlich S1P1 und S1P5.

Es wirkt als funktioneller Antagonist an S1P1-Rezeptoren auf Lymphozyten und verhindert so deren Auswanderung aus den Lymphknoten. Dadurch wird die Rezirkulation von T-Zellen in das zentrale Nervensystem verringert und die zentrale Entzündung begrenzt.

Ozanimod ist 10-mal selektiver für S1P1 als für S1P5 und hat nur eine geringe Wirkung auf andere
S1P-Rezeptoren (S1P2, S1P3 und S1P4). Ozanimod unterliegt beim Menschen einer umfangreichen
Metabolisierung und wird zu einer Reihe von zirkulierenden aktiven Metaboliten abgebaut.


Quelle
EPAR der EMA

Solriamfetol von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 16. Januar 2020 Solriamfetol (Sunosi, Jazz Pharm) für die orale Behandlung von Erwachsenen mit Narkolepsie (mit oder ohne Kataplexie) zugelassen, um die Wachheit zu verbessern und die exzessive Tagesschläfrigkeit zu verringern.
Außerdem kann es zur Verbesserung der Wachheit und zur Reduktion übermäßiger Schläfrigkeit
während des Tages bei erwachsenen Patienten mit obstruktiver Schlafapnoe (OSA), deren übermäßige Tagesschläfrigkeit (EDS – Excessive Daytime Sleepiness) durch eine primäre OSA-Therapie,wie z. B. eine CPAP-Beatmung (CPAP, continuous positive airway pressure), nicht zufriedenstellend behandelt werden konnte.

Die Mechanismen von Solriamfetol zur Verbesserung der Wachheit bei Patienten mit übermäßiger Tagesschläfrigkeit in Zusammenhang mit Narkolepsie oder obstruktiver Schlafapnoe sind noch nicht vollständig geklärt. Seine Wirksamkeit könnte jedoch durch seine Aktivität als Dopamin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer (DNRI, dopamine and norepinephrine reuptake inhibitor)
vermittelt werden.

Quelle:
EPAR der EMA

Sonntag, 7. Juni 2020

Isatuximab von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 2. Juni 2020 Isatuximab (Sarclisa, Sanofi Aventis) in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason für die parenterale Behandlung von Erwachsenen mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom zugelassen, wenn sie mindestens zwei Vortherapien erhalten haben, die Lenalidomid und einen Proteasominhibitor enthalten haben und bei denen die Erkrankung nach der letzten Therapie fortgeschritten ist.

Isatuximab ist ein monoklonaler Antikörper, der an den CD38-Rezeptor bindet. CD38 ist ein transmembranäres Glykoprotein, das von MM-Zellen stark exprimiert wird.

Wirksamkeit und Verträglichkeit wurden in der Phase-III-Studie ICARIA-MM untersucht.

Dienstag, 19. Mai 2020

Onasemnogen abeparvovec von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 18. Mai 2020 Onasemnogen abeparvovec (Zolgensma, AveXis, Novartis) beschleunigt und bedingt für die Behandlung von Kindern im Alter unter 2 Jahren mit 5q-assoziierter spinaler Muskelatrophie (SMA) zugelassen, die

  • eine biallelische Mutation im SMN1-Gen und eine klinisch diagnostizierten Typ-1-SMA aufweisen oder 
  • eine biallelischen Mutation im SMN1-Gen und bis zu 3 Kopien des SMN2-Gen aufweisen.

Onasemnogen-Abeparvovec ist eine Gentherapie, die darauf abzielt, eine funktionsfähige Kopie des
Survival-Motoneuron-Gens (SMN1) in die transduzierten Zellen einzubringen, um die  monogenetische Grundursache der Erkrankung zu behandeln.

Onasemnogen-Abeparvovec ist ein nicht replizierender rekombinanter AAV-Vektor, der ein
AAV9-Kapsid verwendet, um ein stabiles, voll funktionsfähiges menschliches SMN-Transgen bereitzustellen. Die Fähigkeit des AAV9-Kapsids, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden und Motoneuronen zu transduzieren, ist erwiesen. Das in Onasemnogen-Abeparvovec vorhandene SMN1-Gen ist so konzipiert, dass es als episomale DNA im Kern der transduzierten Zellen liegt und in postmitotischen Zellen voraussichtlich über einen längeren Zeitraum stabil exprimiert wird. Es ist nicht bekannt, dass das AAV9-Virus beim Menschen Krankheiten verursacht. Das Transgen wird als selbst-komplementäres doppelsträngiges Molekül in die Zielzellen eingebracht. Die Expression des
Transgens wird durch einen konstitutiven Promotor (Hybrid aus Cytomegalievirus-Enhancer und Hühner-β-Aktin Promotor) ermöglicht, der zu einer kontinuierlichen, anhaltenden SMN-Proteinexpression führt.

Bereits die einmalige intravenöse Gabe der Gentherapie führt zur Expression des SMN-Protein der kindlichen Motoneuronen und verbessert damit Muskelbewegung und -Funktion sowie das Überleben des Kindes mit SMA. Die Dosierung basiert auf dem Körpergewicht.

Die Wirkung von Onasemnogen abeparvovec wurde in Phase-1-Studi­en (START) und in einer Phase-3-Studie (STR1VE-US) untersucht. Eine weitere Phase-3-Studie (STR1VE-EU) läuft derzeit in Europa. Die Zulassung beruht im We­sent­lichen auf den Ergebnissen der US-Studie, deren Ergebnisse noch nicht publiziert sind.

An der offenen Studie hatten 22 Patienten teilgenommen, von denen 20 Patienten im Alter von 14 Monaten ohne dauerhafte Beatmungsunterstützung am Leben waren, was beim natürlichen Verlauf der Erkrankung nur bei 1/4 der Patienten der Fall ist.

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen war ein Anstieg der Leberenzyme und Erbrechen. Um die Gefahr von Leberschäden zu minimieren, werden die Patienten vor und nach der Behandlung vorübergehend systemisch mit Steroiden behandelt. Nach der Infusion wird die Leberfunktion über mindestens 3 Monate überwacht.

Der Preis der bisher teuersten Behandlung soll etwa 1,9 Millionen Euro für eine einzige Infusion betragen, die die Erkrankung angeblich  lebenslang stoppen soll. Der Beweis hierfür steht allerdings noch aus.

Die GWQ Service Plus hat Mitte April 2020 bekannt gegeben, dass sie mit der AveXis Inc. einen Vertrag mit einem erfolgsorientierten Erstattungsmodell abgeschlossen hat. Bei diesem Vertragsmodell werden mehrere patientenrelevante Outcome-Parameter berücksichtigt, wobei AveXis das Risiko übernimmt, im Vertragsfall gestaffelt bis zu 100% der Arzneimittelkosten zurückzuzahlen. Auch der Verband der Privaten Krankenversicherung (PKV) hat in seinem Vertrag eine erfolgsorientierte Erstattungsvereinbarung vorgesehen, die angesichts der Besonderheiten einer Gentherapie zur einmaligen Applikation geboten sei.

Quelle:
EPAR der EMA

Freitag, 8. Mai 2020

Cefiderocol von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 23. April 2020 Cefiderocol (Fetcroja®, Shionogi) zur parenteralen Behandlung von Erwachsenen mit einer Infektion durch gramnegative aerobe Erreger zugelassen, für die nur begrenzte Therapiemöglichkeiten verfügbar sind.



Cefiderocol ist ein Siderophor-Cephalosporin. Es gelangt über das Eisentransportsystem der Bakterienzelle ins Zellinnere. Kleinmolekulare Siderophore werden von nahezu allen Bakterien produziert und freigesetzt und helfen der Bakterienzelle bei der aktiven Aufnahme von Eisen. 
Das Beta-Lactam-Antibiotikum enthält eine chlorierte Catechol-Seitenkette als Siderophor. Vom Ceftazidim hat es die 7-Acylamino-Seitenkette, die der Substanz Beta-Lactamase-Stabilität verleiht. Die quarternäre Ammoniumseitenkette (Pyrrolidinum-Gruppe) ist auch im Cefepim enthalten. Sie verbessert die antibakterielle Aktivität und stabilisiert gegenüber Beta-Lactamasen.
Cefiderocol bildet mit Eisen einen Chelatkomplex, der dann durch Eisentransportkanälse durch die äußere Membran der Bakterienzelle in den periplasmatischen Raum transportiert. 
Das Cephalosporin besitzt eine breite Aktivität gegen gramnegative aerobe Bakterien.


Quellen

Donnerstag, 7. Mai 2020

Anidulafungin, Caplacizumab, Carmustin, Encorafenib, Ivacaftor, Ixekizumab, Ledispavir/Sofosbuvir, Ravulizumab: EMA empfiehlt Zulassungserweiterung

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom April 2020 empfohlen, die Zulassung von Anidulafungin, Caplacizumab, Carmustin, Encorafenib, Ivacaftor, Ixekizumab, Ledispavir/Sofosbuvir und Ravulizumab zu erweitern.

  • Anidulafungin (Ecalta, Pfizer) soll künftig bei Patienten ab einem Alter von 1 Monat eingesetzt werden können.
  • Caplacizumab (Cablivi, Ablynx) soll künftig schon ab einem Alter von 12 Jahren bei Patienten, die mindestens 40 kg Körpergewicht eingesetzt werden können.
  • Carmustin (Carmustine Obvius) soll als Konditionierungstherapie vor einer autologen Stammzelltransplantation bei malignen hämatologischen Erkrankungen eingesetzt werden können.
  • Encorafenib (Braftovi, Pierre Fabre) soll künftig in Kombination mit Cetuximab für die Behandlung von Erwachsenen mit metastasiertem Kolorektalkarzinom und BRAF-V600-Mutation nach systemischer Vorbehandlung eingesetzt werden können.
  • Ivacaftor (Kalydeco, Vertex) soll künftig auch bei Patienten mit R117H-CFTR-Mutation eingesetzt werden können
  • Ixekizumab (Taltz, Lilly) soll künftig bei Patienten mit radiologisch nachgewiesener und nicht radiologisch nachgewiesener axialer Spondylarthritis eingesetzt werden können, wenn sie nicht ausreichend auf konventionelle Therapien ansprechen.
  • Ledispavir/Sofosbuvir (Harvoni, Gilead) soll künftig bei Kindern ab einem Alter von 3 Jahren eingesetzt werden können.
  • Ravulizumab (Ultomiris, Alexion) soll künftig bei Patienten ab  einem Körpergewicht von 10 kg eingesetzt werden können, die an atypischem hämolytischem urämischem Syndrom (aHUS) leiden und die bislang keinen Komplementinhibitor erhalten haben oder die über mindestens 3 Monate mit Eculizumab behandelt worden sind und darauf angesprochen haben. 


Quelle:
Mitteilung der EMA vom 27. April 2020

Luspatercept von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom April 2020 empfohlen, Luspatercept zur parenteralen Behandlung von Erwachsenen mit Transfusions-abhängigerAnämie aufgrund eines myelodysplastischen Syndroms mit sehr niedrigem, niedrigem oder intermediärem Risiko zuzulassen, die nicht ausreichend auf eine Erythropoetin-basierte Behandlung ansprechen oder dafür nicht geeignet sind. Außerdem soll Luspatercept für die Behandlung von Erwachsenen mit Transfusion-abhängiger Anämie im Zusammenhang mit einer Beta-Thalassämie zugelassen werden.

Luspatercept ist ein Erythrozyten-Reife-Aktivator. Es handelt es sich um ein Fusionsprotein aus einer modifizierten extrazellulären Domäne des Activin-Rezeptor Typ IIB, der zur TGF-β-Rezeptorfamilie gehört, und dem Fc-Fragment des humanen IgG1.
Luspatercept wirkt als Ligand für mehrere Zytokine der TGFβ-Familie, nämlich GDF-8, GDF-11 und Activin A. Diese Zytokine hemmen über den SMAD2/3-Signalweg die späte Phase der Erythropoese und damit die Ausreifung der roten Blutkörperchen. Luspatercept wirkt sozusagen als Liganden-Falle und fördert die Erythropoese.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 27. April 2020

Glasdegibvon der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom April 2020 empfohlen, Glasdegib (Daurismo, Pfizer) in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin zur oralen Behandlung von Patienten mit neu diagnostizierter oder sekundärer aktuer AML zuzulassen, die für eine Standard-Induktionschemotherapie nicht in Frage kommen.



Glasdegib ist ein oral bioverfügbarer Inhibitor des Hedgehog-Signalwegs. Es bindet an den Smoothened-Rezeptor (SMO), ein G-Protein-gekoppeltes Rezeptor-artiges Molekül, das diesen Signalweg positiv reguliert und letztlich Faktoren aktiviert und freisetzt, die die Transkription von Hedgehog-Targetgenen induzieren.
Die Zulassungsempfehlung basiert vor allem auf den Ergebnissen der randomisierten, offenen Phase-II-Studie BRIGHT 1003, in die erwachsene Patienten mit zuvor unbehandelter (de novo oder sekundärer) AML, die nicht für eine intensive Chemotherapie in Frage kamen („unfitte“ Patienten) aufgenommen worden waren. Sie wurden randomisiert mit niedrig dosiertem Cytarabin mit (n = 88) und ohne Glasdegib (n = 44) behandelt. Der primäre Endpunkt, das Gesamtüberleben lag mit Glasdegib bei 8,8 Monaten und ohne Glasdegib bei 4,9 Monaten im Median. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Übelkeit, Erbrechen, verminderter Appetit, Müdigkeit, Muskelkrämpfe, Durchfall, Geschmacksstörungen, Verstopfung, Bauchschmerzen und Hautausschlag.
Nach Vismodegib und Sonidegib hat der Ausschuss für Humanarzneimittel nun den dritten Hedgehog-Signalweg-Inhibitor zur Zulassung empfohlen, allerdings in einer anderen Indikation. Vismodegib (Erivedge®) und Sonidegib (Odomzo®) können beim Basalzellkarzinom eingesetzt werden.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 27. April 2020

Dienstag, 14. April 2020

Anakinra, Brentuximab vedotin, Budesonid, Conestat alfa, Etravirin, Secukinumab: EMA empfiehlt Zulassungserweiterung

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom März 2020 empfohlen, die Zulassung von Anakinra,  Brentuximab vedotin, Budesonid, Conestat alfa, Etravirin, Secukinumab zu erweitern.


  • Anakinra (Kineret, Swedish Orpahn Biovitrum) soll künftig in Kombination mit Colchicin  bei familiärem Mittelmeerfieber eingesetzt werden können.
  • Brentuximab vedotin (Adcetris, Takeda) soll künftig in Kombination mit Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison bei Erwachsenen mit nicht vorbehandeltem anaplastischem großzelligem Lymphom (sALCL) eingesetzt werden können.
  • Budesonid (Jorveza, Falk) soll künftig in als im Mund auflösbare Tablette mit 0,5 mg Budesonid zur Erhaltungstherapie bei eosinophiler Ösophagitis eingesetzt werden können
  • Conestat alfa (Ruconest, Pharming) soll künftig bei Kindern ab einem Alter von 2 Jahren eingesetzt werden können.
  • Etravirin (Intelence, Janssen-Cilag) soll künftig bei Kindern ab 2 Jahren mit HIV-Infektion eingesetzt werden können.
  • Secukinumab (Cosentyx, Novartis) soll künftig bei nicht radiologisch nachgewiesener axialer Spondylarthritis (nr-axSpA) eingesetzt werden können. 


Quelle
Mitteilung der EMA vom 23.3.2020

Onasemnogen abeparvovec von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom März 2020 empfohlen, Onasemnogen abeparvovec (Zolgensma, AveXis, Novartis) beschleunigt und bedingt für die Behandlung von Kindern im Alter unter 2 Jahren mit spinaler Muskelatrophie zugelassen, die Mutationen im SMN1-Gen und im SMN2-Gen  aufweisen.

Die Gentherapie basiert auf Adeno-assoziierten Viren als Vektor. Der Vektor liefert eine voll funktionale Kopie des humanen SMN-Gens in die Zielzellen. Die einmalige intravenöse Gabe der Gentherapieführt zur Expression des SMN-Protein der kindlichen Motoneuronen und verbessert damit Muskelbewegung und -Funktion sowie das Überleben des Kindes mit SMA. Die Dosierung basiert auf dem Körpergewicht.
Die Wirkung von Onasemnogee abeparvovec wurde in Phase-1-Studi­en (START) und in einer Phase-3-Studie (STR1VE-US) untersucht. Eine weitere Phase-3-Studie (STR1VE-EU) läuft derzeit in Europa. Die Zulassungsempfehlung der EMA beruht im we­sent­lichen auf den Ergebnissen der US-Studie, deren Ergebnisse noch nicht publiziert sind.
An der offenen Studie hatten 22 Patienten teilgenommen, von denen 20 Patienten im Alter von 14 Monaten ohne dauerhafte Beatmungsunterstützung am Leben waren, was beim natürlichen Verlauf der Erkrankung nur bei 1/4 der Patienten der Fall ist.
Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen war ein Anstieg der Leberenzyme und Erbrechen. Um die Gefahr von Leberschäden zu minimieren, werden die Patienten vor und nach der Behandlung vorübergehend systemisch mit Steroiden behandelt. Nach der Infusion wird die Leberfunktion über mindestens 3 Monate überwacht.
Der Preis der bisher teuersten Behandlung soll etwa 1,9 Millionen Euro für eine einzige Infusion betragen, die die Erkrankung angeblich  lebenslang stoppen soll. Der Beweis hierfür steht allerdings noch aus.

Quelle
Mitteilung der EMA vom 26. 3. 2020

Ozanimod von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom März 2020 empfohlen, Ozanimod (Zeposia, Celgene) für die orale Behandlung von Patienten mit schubförmig remittierender MS (RRMS) mit aktiver Erkrankung, definiert durch klinischen Befund oder Bildgebung, zuzulassen.


Ozanimod ist wie Fingolimod oder Siponimod ein Shingosin-1-phosphat(SIP)-Rezeptormodulator, es bindet selektiv an zwei der fünf S1P-Rezeptoren, nämlich S1P1 und S1P5.
Es wirkt als funktioneller Antagonist an S1P1-Rezeptoren auf Lymphozyten und verhindert so deren Auswanderung aus den Lymphknoten. Dadurch wird die Rezirkulation von T-Zellen in das zentrale Nervensystem verringert und die zentrale Entzündung begrenzt.

Quelle
Mitteilung der EMA vom 26. 3. 2020

Isatuximab von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom März 2020 empfohlen, Isatuximab (Sarclisa, Sanofi Aventis) in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason für die parenterale Behandlung von Erwachsenen mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom zuzulassen, wenn sie mindestens zwei Vortherapien erhalten haben, die Lenalidomid und einen Proteasominhibitor enthalten haben und bei denen die Erkrankung nach der letzten Therapie fortgeschritten ist.

Isatuximab ist ein monoklonaler Antikörper, der an den CD38-Rezeptor bindet. CD38 ist ein transmembranäres Glykoprotein, das von MM-Zellen stark exprimiert wird.
Wirksamkeit und Verträglichkeit wurden in der Phase-III-Studie ICARIA-MM untersucht.

Quelle
Mitteilung der EMA vom 26. März 2020

Pretomanid von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom März 2020 empfohlen, Pretomanid (Pretomanid FGK) in Kombination mit Bedaquilin (Sirturo) und Linezolid (Zyvoxid) für die orale Behandlung der stark resistenten, therapieresistenten oder mehrfach resistenten Lungentuberkulose zuzulassen.
Pretomanid wie auch die Kombinationstherapie wurden durch die gemeinnützige Organisation TB-Alliance entwickelt.


Das Nitroimidazolpräparat Pretomanid ist ein Prodrug. In die der zugrunde liegende Phase-3-Studie NixTB wurden 109 Patienten mit XDR-Tuberkulose oder MDR-Tuberkulose bei fehlendem Therapieansprechen eingeschlossen und mit der Kombination BPaL behandelt. Nach 6 Monaten Gesamttherapiedauer hatten 89% einen Therapieerfolg. Insgesamt ist eine Nachbeobachtungszeit von 24 Monaten geplant, die endgültigen Ergebnisse werden für 2021 erwartet. 

Quelle:
EMA

Semaglutid oral von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 3. April 2020 Semaglutid (Rybelsus®, NovoNordisk) in Form von Tabletten für die Behandlung von Erwachsenen mit nicht ausreichend kontrollierten Diabetes mellitus Typ 2 als Zusatztherapie zu Diät und körperlicher Aktivität zugelassen, und zwar in Monotherapie, wenn Metformin nicht vertragen wird oder kontraindiziert ist oder in Kombination mit anderen blutzuckersenkenden Substanzen.

Der Glucacon-like-Peptid-1-Rezeptoragonist Semaglutid steht seit 2018 als Ozempic (NovoNordisk) zur subkutanen Behandlung von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 zur Verfügung. Nun gibt es erstmals einen oral applizierbaren GLP1-Agonisten. Wirksamkeit und Verträglichkeit wurden in acht klinischen Studien untersucht.

Quelle
EPAR der EMA

Bempedosäure von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 1. April 2020 Bempedosäure (Nilemdo, FGK, München) in Form von Filmtabletten zugelassen bei Erwachsenen mit primärer Hypercholesterinämie (heterozygot familiär und nicht-familiär) oder gemischter Dyslipidämie, adjuvant zu einer Diät:
• in Kombination mit einem Statin oder einem Statin zusammen mit anderen lipidsenkenden
Therapien bei Patienten, die LDL-C-Ziele mit der maximal verträglichen Statin-Dosis nicht
erreichen oder
• als Monotherapie oder in Kombination mit anderen lipidsenkenden Therapien bei Patienten, die
eine Statin-Intoleranz aufweisen oder bei denen ein Statin kontraindiziert ist.


Die von Esperion Therapeutics entwickelte Bempedosäure hat einen neuen Wirkungsmechanismus unter den Lipidsenkern, sie  hemmt das Enzym ATP-Citrat-Lyase (ACL) und damit einen wichtigen Schritt bei der Cholesterinsynthese in der Leber.

ATP-Citrat-Lyase bildet Acetyl-CoA, was zu HMG-CoA umgesetzt wird. HMG-CoA ist wiederum ein Substrat der HMG-CoA-Reduktase (dem Angriffspunkt von Statinen) und wird durch dieses weiter zu Cholesterin metabolisiert.

Bempedosäure ist ein Prodrug, das durch sehr langkettige Acyl-Coenzym-A-Synthetase-1 (ASCVL-1) aktiviert wird. Dieses Enzym gibt es in der Leber, aber nicht im Skeletmuskel. Daher wird vermutet, dass Bempedosäure – obwohl es ähnlich wie Statine wirkt – keine unerwünschten Effekte auf die Muskulatur hat.

Wirksamkeit und Verträglichkeit wurden in einem großen Phase-III-Programm mit über 4000 Patienten nachgewiesen. Im Vergleich zu Placebo senkte Bempedosäure den LDL-Cholesterinspiegel in Kombination mit hoch dosierten Statinen zusätzlich um 18%.

Quelle:

EPAR der EMA 

Darolutamid von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 27. März 2020 Darolutamid (Nubeqa®, Bayer) für die orale Behandlung von Männern mit nicht-metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (nmCRPC) zugelassen, die ein hohes Risiko für die Entwicklung von Metastasen haben.


Darolutamid ist ein nichtsteroidaler Androgenrezeptor-Inhibitor wie z. B. Apalutamid (Erleada®, Bicalutamid (Casodex) oder Enzalutamid (Xtandi), der mit hoher Affinität an den Rezeptor bindet und eine starke antagonistische Wirkung zeigt. Er hemmt kompetitiv die Androgenbindung, die Translokation des Androgenrezeptors in den Zellkern sowie die Rezeptor-vermittelte Transkription. Dies hemmt das Wachstum der Prostatakrebszellen.
Nach den Ergebnissen präklinischer Studien soll Darolutamid im Gegensatz zu anderen Androgenrezeptorinhibitoren die Blut-Hirn-Schranke nur wenig durchdringen.
Darolutamid wird von Bayer und dem finnischen Pharmaunternehmen Orion Corp entwickelt. Es ist bereits in den USA, Brasilien und Japan zugelassen, so Bayer in einer Pressemitteilung vom 31. Januar 2020.
Die Zulassung basiert auf den Ergebnissen der Phase-III-Studie ARAMIS, in der Darolutamid in Kombination mit einer Androgendeprivationstherapie (ADT) mit alleiniger Androgendeprivationstherapie (ADT) verglichen wurde. In der Studie wurde eine signifikante Verbesserung des metastasenfreien Überlebens (MFS, primärer Endpunkt) für Darolutamid plus ADT gezeigt: Das mediane MFS lag unter Darolutamid plus ADT bei 40,4 Monaten gegenüber nur 18,4 Monaten unter Placebo plus ADT (p < 0,0001). Zudem zeigte das Präparat in der Studie ein vorteilhaftes Sicherheitsprofil.

Quelle
EPAR der EMA

Bempedosäure/Ezetimib von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 27. März 2020 Bempedoinsäure in Kombination mit Ezetimib (Nustendi, FGK, München) in Form von Filmtabletten zugelassen bei Erwachsenen mit primärer Hypercholesterinämie (heterozygot familiär und nicht-familiär) oder gemischter Dyslipidämie, adjuvant zu einer Diät:
• in Kombination mit einem Statin bei Patienten, die LDL-C-Ziele mit der maximal verträglichen
Statin-Dosis zusätzlich zu Ezetimib nicht erreichen ,
• als Monotherapie bei Patienten, die entweder eine Statin-Intoleranz aufweisen oder bei denen
ein Statin kontraindiziert ist und die die LDL-C-Ziele mit Ezetimib allein nicht erreichen
können,
• bei Patienten, die bereits mit der Kombination aus Bempedosäure und Ezetimib als separate
Tabletten mit oder ohne ein Statin behandelt werden.


Die von Esperion Therapeutics entwickelte Bempedosäure hat einen neuen Wirkungsmechanismus unter den Lipidsenkern, sie  hemmt das Enzym ATP-Citrat-Lyase (ACL) und damit einen wichtigen Schritt bei der Cholesterinsynthese in der Leber.
ATP-Citrat-Lyase bildet Acetyl-CoA, was zu HMG-CoA umgesetzt wird. HMG-CoA ist wiederum ein Substrat der HMG-CoA-Reduktase (dem Angriffspunkt von Statinen) und wird durch dieses weiter zu Cholesterin metabolisiert.
Bempedosäure ist ein Prodrug, das durch sehr langkettige Acyl-Coenzym-A-Synthetase-1 (ASCVL-1) aktiviert wird. Dieses Enzym gibt es in der Leber, aber nicht im Skeletmuskel. Daher wird vermutet, dass Bempedosäure – obwohl es ähnlich wie Statine wirkt – keine unerwünschten Effekte auf die Muskulatur hat.
Wirksamkeit und Verträglichkeit wurden in einem großen Phase-III-Programm mit über 4000 Patienten nachgewiesen. Im Vergleich zu Placebo senkte Bempedosäure den LDL-Cholesterinspiegel in Kombination mit hoch dosierten Statinen zusätzlich um 18%. Die Kombination von Bempedosäure/Ezetimib führte zu einer zusätzlichen Senkung um 38%.

Quelle:

Donnerstag, 9. April 2020

Crisaborol von der EU-Kommission zugelassen

 Die EU-Kommission hat am 27. März 2020 Crisaborol (Staquis®, Pfizer) als Salbe (20 mg/g) zur lokalen Behandlung von leichter bis mäßig schwerer atopischer Dermatitis bei Erwachsenen und Kindern ab 2 Jahren zugelassen, wenn weniger als 40% der Körperoberfläche von der Erkrankung betroffen sind.

Crisaborol ist ein Benzoxaborol-Phosphodiesterase(PDE)-4-Hemmer, der antientzündlich wirkt. Er hemmt die Sekretion verschiedener Zytokine wie TNFalpha, IL-2, IL-4, IL-5 und Interferon gamma.
Wirksamkeit und Verträglichkeit wurden in zwei multizentrischen, doppelblinden, Vehikel-kontrollierten Studien mit insgesamt 1.522 Patienten nachgewiesen.
Als Eucrisa ist Crisaborol-Salbe von der FDA bereits im Dezember 2016 zugelassen worden.
Mit dem JAK1-Hemmer Abrocitinib hat Pfizer eine weitere antientzündlich wirkende Substanz in der Phase III der Entwicklung, die im JADE-Studienprogramm untersucht wird.

Quelle
EPAR der EMA


Montag, 9. März 2020

Givosiran von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 2. März 2020 Givosiran (Givlaari, Alnylam, Niederlande) für die subkutane Behandlung von Patienten mit akuter hepatischer Porphyrie (AHP) ab einem Alter von 12 Jahren zugelassen.

Die akute hepatische Porphyrie ist eine seltene erbliche Erkrankung. Bei den Patienten fehlen aufgrund genetischer Defekte Enzyme zur Produktion von Häm. Häme sind Komplexverbindungen mit einem Eisenion als Zentralatom und einem Porphyrin-Molekül als Ligand. Bei einem Gendefekt häufen sich Häm-Vorstufen wie Porphyrine im Organismus in toxischen Mengen an. Das führt zu schweren Bauchschmerzen, Erbrechen, neurologischen Anfällen, Depressionen und Angstzuständen. Die Erkrankung ist aufgrund von Lähmungen der Atemmuskulatur während eines Anfalls lebensdrohlich.
Givosiran ist eine synthetische doppelsträngige „small interfering RNA“ (siRNA), die den Abbau von Aminolävulinsäure-Synthase-1(ALAS1)-BotenRibonukleinsäure (mRNA) in den Leberzellen durch RNA-Interferenz bewirkt, wodurch es zu einer Verringerung von induzierter ALAS1-mRNA in der Leber in Richtung Normwert kommt. Dies führt zu geringeren Blutspiegeln der neurotoxischen Zwischenprodukte Aminolävulinsäure (ALA) und Porphobilinogen (PBG), den wichtigsten kausalen Faktoren für Attacken und andere Erkrankungsmanifestationen der AHP.
Wirksamkeit und Verträglichkeit von Givosiran wurden in einer randomisierte, placebokontrollierten doppelblinden Phase-III-Studie, der ENVISION-Studie, mit 94 AHP-Patienten nachgewiesen, die in den letzten 6 Monaten mindestens zwei Attacken erlitten hatten. Die Ergebnisse der Studie belegen, dass Givosiran zu einem signifikanten Abfall der Attacken führte, dass die Patienten unter weniger Schmerzen litten und sich ihre Lebensqualität verbesserte.
Die amerikanische FDA hatte Givosiran im November 2019 zugelassen. Nach Angaben von Reuters sollen die Jahresbehandlungskosten für einen Patienten bei 575.000 US-Dollar liegen.

Aufgrund des dringenden Bedarfs für eine Therapie bei AHP wurde das Zulassungsverfahren bei der EMA über die PRIME-Plattform abgewickelt. Mit Hilfe eines frühen und intensiven Dialogs zwischen Behörde und Entwicklern ermöglicht dies eine raschere Beurteilung und Zulassung der Substanz.

Quelle
EPAR der EMA

Freitag, 28. Februar 2020

Cefiderocol von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Februar 2020 empfohlen, Cefiderocol (Fetcroja®, Shionogi) zur parenteralen Behandlung von Erwachsenen mit einer Infektion durch gramnegative aerobe Erreger zuzulassen, für die nur begrenzte Therapiemöglichkeiten verfügbar sind.



Cefiderocol ist ein Siderophor-Cephalosporin. Es gelangt über das Eisentransportsystem der Bakterienzelle ins Zellinnere. Kleinmolekulare Siderophore werden von nahezu allen Bakterien produziert und freigesetzt und helfen der Bakterienzelle bei der aktiven Aufnahme von Eisen. 
Das Beta-Lactam-Antibiotikum enthält eine chlorierte Catechol-Seitenkette als Siderophor. Vom Ceftazidim hat es die 7-Acylamino-Seitenkette, die der Substanz Beta-Lactamase-Stabilität verleiht. Die quarternäre Ammoniumseitenkette (Pyrrolidinum-Gruppe) ist auch im Cefepim enthalten. Sie verbessert die antibakterielle Aktivität und stabilisiert gegenüber Beta-Lactamasen.
Cefiderocol bildet mit Eisen einen Chelatkomplex, der dann durch Eisentransportkanälse durch die äußere Membran der Bakterienzelle in den periplasmatischen Raum transportiert. 
Das Cephalosporin besitzt eine breite Aktivität gegen gramnegative aerobe Bakterien.

Quellen


Dienstag, 18. Februar 2020

Brolucizumab von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 13. Februar 2020 Brolucizumab (Beovu, Novartis) für die Behandlung der feuchten altersbedingten Makuladegeneration (AMD) zugelassen.
Broculizumab ist ein Angiogenesehemmer, der den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor A hemmt und so die Endothelzellproliferation unterdrückt, wodurch die pathologische Gefäßneubildung und die vaskuläre Permeabilität verringert werden.
Weil das Brolucizumab-Molekül als einzelkettiger Antikörperfragment relativ klein ist, soll es besser in das Gewebe penetrieren und höhere Konzentrationen als die bisher verwendeten Substanzen erreichen können.
In den beiden Phase-III-Studien HAWK und HARRIER mit über 1.800 Patienten war Brolucizumab in der Wirksamkeit dem Aflibercept nicht unterlegen.

Quelle:
EPAR der EMA

Imipenem/Cilastatin/Relebactam von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 13. Februar 2020 Imipenem/Cilastatin/Relebactam (Recarbrio, MSD) für die parenterale Behandlung von Erwachsenen mit Infektionen durch aerobe gramnegative Erreger mit begrenzten Therapiemöglichkeiten zugelassen.

Relebactam ist ein neuer, intravenös verabreichter Inhibitor von Beta-Laktamasen der Klassen A und C, der nun in Kombination mit der seit langem in der Therapie eingesetzten Kombination aus dem Carbapenem Imipenem plus dem Dehydropeptidase-I-Inhibitor Cilastatin angewendet wird.
Relebactam hat keine Beta-Lactam-Struktur. Es hemmt Ambler-Klassen-A- und Klassen-C-Beta-Laktamasen, inklusive der Klasse A-Klebsiella pneumoniae-Carbapenemase (KPC) und der
Breitspektrum Beta-Laktamasen (extended-spectrum-beta-lactamases ESBLs), sowie Klasse C  (AmpC-Typ)-beta-Laktamasen, einschließlich von Pseudomonas induzierte Cephalosporinase (Pseudomonas derived Cephalosporinase, PDC).
Relebactam hemmt nicht die Klasse B-Enzyme (Metallo-beta-Laktamasen) oder die Klasse D-Carbapenemasen. Relebactam hat keine antibakterielle Aktivität.

Quelle
EPAR der EMA

Montag, 10. Februar 2020

5-Aminolävulinsäure, Cobicistat, Darunavir/Cobicistat, Insulin glargin/Lixisenatid, Rituximab, Venetoclax: EMA empfiehlt Zulassungserweiterung

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Januar 2020 empfohlen, die Zulassung von 5-Aminolävulinsäure, Cobicistat, Darunavir/Cobicistat, Insulin glargin/Lixisenatid, Rituximab, Venetoclax zu erweitern. 


  • 5-Aminolävulinsäure (Ameluz, Biofrontera): Behandlung aktinischer Keratosen leichten bis mittelschweren Schweregrads im Gesicht und auf der Kopfhaut (Grad 1 bis 2 nach Olsen; siehe Abschnitt 5.1) und von Feldkanzerisierungen bei Erwachsenen
  • Cobicistat (Tybost; Gilead): soll künftig als Pharmakoenhancer bei Patienten ab 12 Jahren angewendet werden, die mindestene 35 kg wiegen bei Koadministration mit Atazanvir und die mindestens 40 kg wiegen, bei Koadministration mit Darunavir.
  • Darunavir/Cobicistat (Rezolsta, Janssen-Cilag) soll künftig bei Patienten ab einem Alter von 12 Jahren, die mindestens 40 kg wiegen, eingesetzt werden können.
  • Insulin glargin/Lixisenatid (Suliqua, Sanofi): soll zusätzlich zu Diät und körperlicher Aktivität zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2 bei Erwachsenen zusätzlich zu Metformin angewendet werden mit oder ohne SGLT-2-Inhibitor.
  • Rituximab (Mabthera, Roche) soll künftig in Kombination mit Glucocorticoiden zur Induktion einer Remission bei Kindern im Alter zwischen 12 und 18 Jahren mit schwerer aktiver Granulomatose mit Polyangitis (GPA) und mikroskopischer Polyangitis (MPA) eingesetzt werden können. Außerdem soll es in Kombination mit Chemotherapie für die Behandlung von Kindern (12 bis 18 Jahre) mit noch unbehandeltem fortgeschrittenem CD20-positivem diffusen großen B-Zell-Lymphom (DLBCL), Burkitt-Lymphom/Burkitt-Leukämie (BAL) oder Burkitt-ähnlichem Lymphom (BLL) eingesetzt werden können.
  • Venetoclax (Venclycto, Abbvie): soll künftig in Kombination mit Obinutuzumab für die Behandlung von Erwachsenen mit nicht vorbehandelter CLL angewendet werden können.


Quelle:
Mitteilung der EMA vom 30. Januar 2020

Montag, 3. Februar 2020

Orale Cholera-Lebendvakzine von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Januar 2020 empfohlen, Vaxchora (Emergent, Niederlande) als orale rekombinante Lebensvakzine zur aktiven Immunisierung gegen Erkrankungen durch Vibrio cholerae Serogruppe O1 bei Erwachsenen und Kindern ab 6 Jahren zuzulassen.
Der als Pulver oder Brausepulver zur Lösung in Wasser angebotene Impfstoff muss einmal eingenommen werden. Er enthält lebende, abgeschwächte Cholera-Bakterien, die sich im Magen-Darm-Trakt des Empfängers vermehren und vibriozide Antikörper im Serum und Gedächtnis-B-Zell-Ansprechen induzieren.
Die FDA hat den Impfstoff bereits im Jahr 2016 zugelassen.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 30. Januar 2020

Semaglutid in neuer Darreichungsform von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Januar 2020 empfohlen, Semaglutid (Rybelsus®, NovoNordisk) in Form von Tabletten für die Behandlung von Erwachsenen mit nicht ausreichend kontrollierten Diabetes mellitus Typ 2 als Zusatztherapie zu Diät und körperlicher Aktivität zuzulassen, und zwar in Monotherapie, wenn Metformin nicht vertragen wird oder kontraindiziert ist oder in Kombination mit anderen blutzuckersenkenden Substanzen.

Der Glucacon-like-Peptid-1-Rezeptoragonist Semaglutid steht seit 2018 als Ozempic (NovoNordisk) zur subkutanen Behandlung von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 zur Verfügung. Nun gibt es erstmals einen oral applizierbaren GLP1-Agonisten. Wirksamkeit und Verträglichkeit wurden in acht klinischen Studien untersucht

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 30. Januar 2020

Crisaborol von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Januar 2020 empfohlen, Crisaborol (Staquis®, Pfizer) als Salbe (20 mg/g) zur lokalen Behandlung von leichter bis mäßig schwerer atopischer Dermatitis bei Erwachsenen und Kindern ab 2 Jahren zuzulassen, wenn weniger als 40% der Körperoberfläche von der Erkrankung betroffen sind. 

Crisaborol ist ein borhaltiger Phosphodiesterase(PDE)-4-Hemmer, der antientzündlich wirkt. Als Eucrisa ist Crisaborol-Salbe von der FDA bereits im Dezember 2016 zugelassen worden.
Mit dem JAK1-Hemmer Abrocitinib hat Pfizer eine weitere antientzündlich wirkende Substanz in der Phase III der Entwicklung, die im JADE-Studienprogramm untersucht wird

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 30. Januar 2020

Darolutamid von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Januar 2020 empfohlen, Darolutamid (Nubeqa®, Bayer) für die orale Behandlung von Männern mit nicht-metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (nmCRPC) zuzulassen, die ein hohes Risiko für die Entwicklung von Metastasen haben.



Darolutamid ist ein nichtsteroidaler Androgenrezeptor-Inhibitor wie z. B. Apalutamid (Erleada®, Bicalutamid (Casodex) oder Enzalutamid (Xtandi), der mit hoher Affinität an den Rezeptor bindet und eine starke antagonistische Wirkung zeigt. Dies hemmt die Rezeptorfunktion und das Wachstum der Prostatakrebszellen. Nach den Ergebnissen präklinischer Studien soll Darolutamid im Gegensatz zu anderen Androgenrezeptorinhibitoren die Blut-Hirn-Schranke nur wenig durchdringen. 
Darolutamid wird von Bayer und dem finnischen Pharmaunternehmen Orion Corp entwickelt. Es ist bereits in den USA, Brasilien und Japan zugelassen, so Bayer in einer Pressemitteilung vom 31. Januar 2020. 
Die Zulassungsempfehlung basiert auf den Ergebnissen der Phase-III-Studie ARAMIS, in der Darolutamid in Kombination mit einer Androgendeprivationstherapie (ADT) mit alleiniger Androgendeprivationstherapie (ADT) verglichen wurde. In der Studie wurde eine signifikante Verbesserung des metastasenfreien Überlebens (MFS, primärer Endpunkt) für Darolutamid plus ADT gezeigt: Das mediane MFS lag unter Darolutamid plus ADT bei 40,4 Monaten gegenüber nur 18,4 Monaten unter Placebo plus ADT (p < 0,0001). Zudem zeigte das Präparat in der Studie ein vorteilhaftes Sicherheitsprofil.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 30. Januar 2020

Bempedosäure von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Januar 2020 empfohlen, Bempedosäure (Nilemdo®, Daiichi Sankyo) in Form von Filmtabletten zur oralen Behandlung von Erwachsenen mit primärer Hyperlipidämie (heterozygot und nichtfamiliär) oder gemischter Dyslipidämien zusätzlich zu Diät zuzulassen und zwar

  • in Kombination mit einem Statin oder anderen Lipidsenkern bei Patienten, bei denen der LDL-Cholesterin-Zielwert mit der maximal tolerierten Statin-Dosis nicht erreicht werden kann
  • allein oder in Kombination mit einem anderen Lipidsenker bei Patienten, die Statine nicht vertragen oder bei denen Statine kontraindiziert sind.

Die Kombination aus Bempedosäure und Ezetimib (Nustendi, Daiichi Sankyo) soll ebenfalls in Form von Filmtabletten zur oralen Behandlung von Erwachsenen mit primärer Hyperlipidämie (heterozygot und nichtfamiliär) oder gemischter Dyslipidämien zusätzlich zu Diät zugelassen werden, und zwar

  • in Kombination mit einem Statin oder bei Patienten, bei denen der LDL-Cholesterin-Zielwert mit der maximal tolerierten Statin-Dosis plus Ezetimib nicht erreicht werden kann
  • allein bei Patienten, die Statine nicht vertragen oder bei denen Statine kontraindiziert sind und bei denen die LDL-Cholesterinziele mit Ezetimib allein nicht erreicht werden können
  • bei Patienten, die schon mit Bempedosäure plus Ezetimib als getrennte Tabletten behandelt werden ohne oder mit Statin 

Die von Esperion Therapeutics entwickelte Bempedosäure hat einen neuen Wirkungsmechanismus unter den Lipidsenkern, sie  hemmt das Enzym ATP-Citrat-Lyase (ACL) und damit einen wichtigen Schritt bei der Cholesterinsynthese in der Leber.
ATP-Citrat-Lyase bildet Acetyl-CoA, was zu HMG-CoA umgesetzt wird. HMG-CoA ist wiederum ein Substrat der HMG-CoA-Reduktase (dem Angriffspunkt von Statinen) und wird durch dieses weiter zu Cholesterin metabolisiert.
Bempedosäure ist ein Prodrug, das durch sehr langkettige Acyl-Coenzym-A-Synthetase-1 (ASCVL-1) aktiviert wird. Dieses Enzym gibt es in der Leber, aber nicht im Skeletmuskel. Daher wird vermutet, dass Bempedosäure – obwohl es ähnlich wie Statine wirkt – keine unerwünschten Effekte auf die Muskulatur hat.
Wirksamkeit und Verträglichkeit wurden in einem großen Phase-III-Programm mit über 4000 Patienten nachgewiesen. Im Vergleich zu Placebo senkte Bempedosäure den LDL-Cholesterinspiegel in Kombination mit hoch dosierten Statinen zusätzlich um 18%. Die Kombination von Bempedosäure/Ezetimib führte zu einer zusätzlichen Senkung um 38%.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 30. Januar 2020

Givosiran von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Januar 2020 empfohlen, Givosiran (Givlaari, Alnylam, Niederlande für die Behandlung von Patienten mit akuter hepatischer Porphyrie (AHP) ab einem Alter von 12 Jahren zuzulassen.

Die akute hepatische Porphyrie ist eine seltene erbliche Erkrankung. Bei den Patienten fehlen aufgrund genetischer Defekte Enzyme zur Produktion von Häm. Häme sind Komplexverbindungen mit einem Eisenion als Zentralatom und einem Porphyrin-Molekül als Ligand. Bei einem Gendefekt häufen sich Häm-Vorstufen wie Porphyrine im Organismus in toxischen Mengen an. Das führt zu schweren Bauchschmerzen, Erbrechen, neurologischen Anfällen, Depressionen und Angstzuständen. Die Erkrankung ist aufgrund von Lähmungen der Atemmuskulatur während eines Anfalls lebensdrohlich.
Givosiran ist eine synthetische doppelsträngige „small interfering RNA“ (siRNA). Sie stört die Produktion eines Enzyms, das in einem frühen Schritt an der Häm-Produktion beteiligt ist. Dadurch kann es die nächsten Schritte der Häm-Synthese und die Anreicherung von toxischen wirkenden Substanzen verhindern.
Wirksamkeit und Verträglichkeit von Givosiran wurden in einer randomisierte, placebokontrollierten doppelblinden Phase-III-Studie, der ENVISION-Studie, mit 94 AHP-Patienten nachgewiesen, die in den letzten 6 Monaten mindestens zwei Attacken erlitten hatten. Die Ergebnisse der Studie belegen, dass Givosiran zu einem signifikanten Abfall der Attacken führte, dass die Patienten unter weniger Schmerzen litten und sich ihre Lebensqualität verbesserte.
Die amerikanische FDA hatte Givosiran im November 2019 zugelassen. Nach Angaben von Reuters sollen die Jahresbehandlungskosten für einen Patienten bei 575.000 US-Dollar liegen.

Aufgrund des dringenden Bedarfs für eine Therapie bei AHP wurde das Zulassungsverfahren bei der EMA über die PRIME-Plattform abgewickelt. Mit Hilfe eines frühen und intensiven Dialogs zwischen Behörde und Entwicklern ermöglicht dies eine raschere Beurteilung und Zulassung der Substanz.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 30. Januar 2020

Montag, 27. Januar 2020

Ingenolmebutat: Rote-Hand-Brief wegen Ruhen der Zulassungen

Der Hersteller von Ingenolmebutat (Picato, Leo Pharma) informiert in einem Rote-Hand-Brief über das Ruhen der Zulassungen aufgrund des Risikos von malignen Hautveränderungen.

  • Aufgrund wachsender Bedenken hinsichtlich des möglichen Risikos von Hautmalignität
  • wurde vorsorglich das Ruhen der Zulassungen von Picato® (Ingenolmebutat) angeordnet, während die EMA die Untersuchungen weiterführt. 
  • Die Endergebnisse einer Studie, in der Picato® mit einem anderen Medikament gegen aktinische Keratosen (Imiquimod) verglichen wurde, weisen auf ein höheres Auftreten von Hautkrebs in den mit Picato® behandelten Hautarealen hin.
  • Angehörige der Heilberufe sollen die Verschreibung von Picato® einstellen und alternative Behandlungsoptionen in Betracht ziehen. 
  • Angehörige der Heilberufe sollen den Patienten raten, auf sich entwickelnde Hautveränderungen zu achten und bei Auftreten sofort ärztlichen Rat einzuholen. 
  • LEO Pharma hat bereits am 11. Januar 2020 die Auslieferung von Picato® (Ingenolmebutat) für den deutschen Markt eingestellt. Durch die Anordnung der Europäische Kommission vom 17.01.2020 über das vorläufige Ruhen der Zulassungen sind die Arzneimittel in Deutschland ab sofort nicht mehr verkehrsfähig.


Quelle:
Drug Safety Mail Nr. 4/2020 der AKdÄ vom 27. Januar 2020

Freitag, 24. Januar 2020

Alemtuzumab: Rote-Hand-Brief zu weiteren Gegenanzeigen und Maßnahmen

Der Hersteller Sanofi informiert in einem Rote-Hand-Brief zur Einschränkung der Indikation, zusätzlichen Gegenanzeigen und risikomindernden Maßnahmen zu Alemtuzumab (Lemtrada).
Im Zusammenhang mit Alemtuzumab können schwere, in Einzelfällen tödliche Nebenwirkungen auftreten. Daher wurde die Anwendung eingeschränkt:
Alemtuzumab soll nur noch angewendet werden

  • bei Erwachsenen mit hochaktiver schubförmig-remittierender Multipler Sklerose (MS) trotz angemessener Behandlung mit mindestens einer krankheitsmodifizierenden Therapie sowie
  • bei Erwachsenen mit rasch fortschreitender hochaktiver schubförmig-remittierender MS.

Alemtuzumab soll nicht angewendet werden bei Patienten mit schweren aktiven Infektionen, bestimmten kardio-/zerebrovaskulären Erkrankungen, Koagulopathie, unter Therapie mit Thrombozytenaggregationshemmern oder Antikoagulanzien sowie bei Patienten mit anderen Autoimmunerkrankungen als MS.
Die Behandlung sollte in einem Krankenhaus mit der Möglichkeit intensivmedizinischer Behandlung erfolgen.
Patienten sollten für mindestens 48 Monate nach der letzten Infusion auf Autoimmunerkrankungen überwacht und darauf hingewiesen werden, dass solche Erkrankungen auch danach noch auftreten können.   

Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) kommt nach der Überprüfung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses von Alemtuzumab zu dem Ergebnis, dass Myokardischämie, Myokardinfarkt, Hirnblutung, Dissektion zervikozephaler Arterien, pulmonale alveoläre Blutungen und Thrombozytopenie selten in engem zeitlichen Zusammenhang mit der Infusion auftreten können. Auch Autoimmunhepatitis, Hämophilie A, hämophagozytische Lymphohistiozytose und EBV-Reaktivierung können auftreten. Autoimmunerkrankungen können Monate bis Jahre nach Beginn der Behandlung auftreten. Klinische und Laboruntersuchungen sollten vor, während und nach der Infusion regelmäßig durchgeführt werden (Details siehe Rote-Hand-Brief).
Die Produktinformation und das Schulungsmaterial werden aktualisiert.

Quelle:
AkdÄ Drug Safety Mail Nr. 03-2020 vom 24. Januar 2020

Dienstag, 21. Januar 2020

Polatuzumab Vedotin von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 16. Januar 2020 Polatuzumab Vedotin (Polivy, Roche) in Kombination mit Bendamustin und Rituximab bedingt für die parenterale Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem/refraktärer diffusem großen B-Zell-Lymphom zuzulassen, wenn sie keine Kandidaten für eine Stammzelltransplantation sind.

Polatuzumab Vedotin ist ein Antikörper-Konjugat, in dem der gegen CD79b gerichtete Antikörper Polatuzumuab mit dem Antimitotikum Monomethylauristatin E (MMAE) konjugiert ist. Nach Bindung an den CD79b-Rezeptor wird MMAE an die B-Zellen abgegeben und kann dort seine toxische Wirkung entfalten.
Daten der Phase Ib/II GO29365 belegen für diese Patientengruppe erstmals einen signifikanten und klinisch relevanten Überlebensvorteil.

Quelle
EPAR der EMA

Siponimod von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 13. Januar 2020 Siponimod (Mayzent, Novartis) für die orale Behandlung von erwachsenen Patienten mit sekundär progredienter multipler Sklerose (SPMS) mit Krankheitsaktivität, nachgewiesen durch Schübe oder Bildgebung der entzündlichen Aktivität, zugelassen.

Siponimod ist wie Fingolimod ein Sphingosin-1-phosphat(SIP)-Rezeptormodulator, es bindet selektiv an zwei der fünf S1P-Rezeptoren, nämlich S1P1 und S1P5. Siponimod wirkt als funktioneller Antagonist an S1P1-Rezeptoren auf Lymphozyten und verhindert so deren Auswanderung aus den Lymphknoten. Dadurch wird die Rezirkulation von T-Zellen in das zentrale Nervensystem verringert und die zentrale Entzündung begrenzt.
Siponimod kann auch die Blut-Hirn-Schranke überwinden und an den S1P5-Rezeptor auf Oligodendrozyten und Astrozyten binden. Fingolimod bindet dagegen auch an S1P3-Rezeptoren am Herzen und hat deshalb vermutlich kardiologische unerwünschte Wirkungen. Diese sollen bei Siponimod aufgrund der spezifischen Wirkung nicht auftreten.
Wirksamkeit und Verträglichkeit von Siponimod bei der SPMS wurden in der randomisierten, doppelblinden, plazebokontrollierten Phase-III-Studie EXPAND nachgewiesen, die 2018 im Lancet publiziert worden ist.

Quelle
EPAR der EMA

Montag, 13. Januar 2020

Osilodrostat von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 9. Januar 2020 Osilodrostat (Isturisa, Novartis) für die orale Behandlung von erwachsenen Patienten endogenem Cushing-Syndrom zugelassen.

Osilodrostat hemmt das Enzym 11-Beta-Hydroxylase, das für den letzten Schritt bei der Cortisol-Biosynthese zuständig ist. Es kann erhöhte Cortisol-Spiegel kontrollieren oder normalisieren.
Damit wirkt Osilodrostat ähnlich, wie der Steroid-11-Beta-Hydroxylasehemmer Metyrapon (Metopiron®, HRA Pharma), der vor allem zu diagnostischen Zwecken eingesetzt wird. Osilodrostat hat jedoch mit etwa 4 bis 5 Stunden eine längere Halbwertszeit, was eine zweimal tägliche Gabe ermöglicht. Zudem hemmt es die 11-Beta-Hydroxylase stärker.
Im Juli 2019 hat Recordati von Novartis die weltweiten Rechte an Osilodrostat und an dem Somatostatinanalogon Pasireotid (Signifor) gekauft, das ebenfalls zur Behandlung des Cushing-Syndroms eingesetzt wird.

Quelle 

Fostamatinib von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 9. Januar 220 Fostamatinib (Tavlesse, Rigel) für die orale Behandlung von Erwachsenen mit chronischer Immunthrombozytopenie (ITP) zugelassen, die auf andere Behandlungen therapieresistent sind.


Fostamatinib bzw. sein Hauptmetabolit R406 ist ein Tyrosinkinase-Inhibitor, der in der Milz wirkt (SYK) und die Signaltransduktion von B-Zell- und Fc-aktivierenden Rezeptoren hemmt. Es verringert die Antikörper-vermittelte Zerstörung von Thrombozyten.
Wirksamkeit und Verträglichkeit von Fostamatinib wurden in zwei multizentrischen randomisierten doppelblinden Studien (FIT1 und FIT2) bei 150 Patienten mit persistierender und chronischer IPT im Vergleich zu Plazebo nachgewiesen.

Quelle