Montag, 21. Dezember 2015

Eltrombopag, Erlotinib, Ticagrelor, Ramucirumab, Romiplostin: EMA empfiehlt Erweiterung der Zulassung

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Dezember 2015 empfohlen, die Zulassung von Eltrombopag, Erlotinib, Ticagrelor, Ramucirumab und Romiplostin zu ändern bzw. erweitern.


  • Eltrombopag (Revolade, Novartis): Die Indikation bei ITP soll künftig lauten: für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronischer ITP, die auf andere Therapien (z. B. Glucocorticoide, Immunglobuline) nicht ansprechen.
  • Erlotinib (Tarceva, Roche): Eine der Indikationen bei NSCLC soll wie folgt geändert werden: Erlotinib ist indiziert als Monotherapie zur Switch-Erhaltungstherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem  mit EGFR-aktivierenden Mutationen und stabiler Erkrankung nach 4 Zyklen einer Platin-basierten Standard-Chemotherapie in der Erstlinienbehandlung.
  • Ramucirumab (Cyramza, Lilly) soll künftig in Kombination mit FOLFIRI für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom eingesetzt werden können, der Erkrankung bei oder nach vorheriger Behandlung vom Bevacizumab, Oxaliplatin und einem Fluorpyrimidin fortschreitet.
    In Kombination mit Docetaxel soll es für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC bei Progression nach Platin-basierter Chemotherapie eingesetzt werden können.
  • Romiplostim (Nplate, Amgen): Die Indikation soll künftig lauten: für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronischer ITP, die auf andere Therapien (z. B. Glucocorticoide, Immunglobuline) nicht ansprechen.
  • Ticagrelor (Brilique, Astra Zeneca) soll künftig bei folgender Indikation eingesetzt werden: akutes Koronarsyndrom oder Myokardinfarkt in der Anamnese und hohes Risiko für ein atherothrombotisches Ereignis,


Quelle:
Mitteilung der EMA vom 17. Dezember 2015

Lesinurad von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Dezember 2015 empfohlen, Lesinurad (Zurampic, Astra Zeneca) in Kombination mit einem Xanthinoxidaseinhibitor für die Behandlung der Hyperurikämie von erwachsenen Patienten mit Gicht zuzulassen, bei denen mit einem Xanthinoxidasehemmer allein keine ausreichende Senkung der Harnsäurespiegel erreicht werden konnte.


Lesinurad ist eine selektiver Harnsäure-Reabsorptionshemmer (SURI). Er hemmt den Urat-Transporter URAT1, der hauptsächlich für die renale Rückresorption von Harnsäure verantwortlich ist. Durch die Hemmung von URAT1 erhöht Lesinurad die Harnsäureausscheidung und senkt den Harnsäurespiegel im Serum. Darüber hinaus hemmt Lesinurad den organischen Anionentransporter OAT4, ein Harnsäuretransporter, der bei der Diuretika-induzierten Hyperurikämie eine Rolle spielt.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 17. Dezember 2015

Sechsfachimpfstoff von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Dezember 2015 empfohlen, den Sechsfachimpfstoff Vaxelis (Sanofi Pasteur) für Kinder ab einem Alter von sechs Wochen zur Prophylaxe von Diphtherie, Tetanus, Pertussis , Hepatitis B, Poliomyelitis und Haemophilus influenzae Typ B als Grundimmunisierung und zu Auffrischung zuzulassen.
Häufigste Nebenwirkungen sind verminderter Appetit, Somnolenz, Erbrechen, Reizbarkeit, Fieber und Reaktionen an der Injektionsstelle.


Quelle:
Mitteilung der EMA vom 17. Dezember 2015

Osimertinib von der EMA beschleunigt zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Dezember 2015 empfohlen, Osimertinib (Tagrisso, AstraZeneca) für die Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC zuzulassen, deren Tumor eine T790M-EGFR-Mutation aufweist und deren Erkrankung sich nach Gabe anderer EGFR-Blocker verschlechtert hat.
Osimertinib ist ein Tyrosinkinase-Inhibitor, der irreversibel epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptoren mit sensibilisierenden Mutationen (EGFRm) und TKI-Resistenz-Mutation T790M hemmt.
Wirksamkeit und Verträglichkeit von Osimertinib wurden in zwei multizentrischen, einarmigen Studien mit 411 Patienten nachgewiesen, die an einen fortgeschrittenen EGFR-T790M-positiven NSCLC litten und deren Erkrankug nach Therapie mit einem EGFR-Blocker fortgeschritten war.
Ein objektives Ansprechen wurde bei 57 bzw. 61 % der Patienten gesehen. Häufigste Nebenwirkungen warn Durchfall, trockene Haut, Hautausschlag, Nagelinfektionen, Lungenentzündung und kardiotoxische Effekte.
Die FDA hat Osimertinib am 13. November 2015 ebenfalls beschleunigt zugelassen.


Quelle:
Mitteilung der EMA vom 17. Dezember 2015

Necitumumab von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Dezember 2015 empfohlen,  Necitumumab (Portrazza, Lilly) zur Infusion in Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin bei erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem  EGFR-exprimierenden nichtkleinzelligen Plattenepithelkarzinom der Lunge zuzulassen, die zuvor keine Chemotherapie erhalten haben.
Necitumumab ist ein monoklonaler Antikörper, der den EGFR blockiert. Die Zulassungsempfehlung basiert auf den Ergebnissen der offenen Phase-3-Studie Squire, in der 1.093 Patienten aufgenommen worden waren. Randomisiert wurden sie mit Gemcitabin, Cisplatin ohne und mit Necitumumab behandelt. Die Patienten der Necitumumab-Gruppen überlebten im Mittel 11,5 Monate, die der Vergleichsmonate 9,9 Monate.
Häufigste unerwünschte Wirkungen waren Hautausschlag und Hypomagnesiämie, welche zu Muskelschwäche, Anfällen und Herzrhythmusstörungen führen kann.
Die Food and Drug Administration (FDA) hat Necitumumab Ende November 2015 für diese Indikation zugelassen.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 17. Dezember 2015

Eisen(III)-maltol von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Dezember 2015 empfohlen, Eisen(III)maltol (Feraccru, Iron Therapeutics) in Form von Hartkapseln mit 30 mg für die Behandlung von Erwachsenen mit Eisenmangelanämie bei entzündlichen Darmerkrankungen zuzulassen.
Bei Einnahme von Eisenmaltol steigen die Hämoglobinspiegel. Häufigste unerwünschte Wirkungen sind Bauchschmerzen, Blähungen, Verstopfung, Diarrhö und Übelkeit.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 17. Dezember 2015

Freitag, 18. Dezember 2015

Mepolizumab von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 7. Dezember 2015 Mepolizumab (Nucala, GSK) als Zusatzbehandlung bei schwerem refraktärem eosinophilem Asthma bei erwachsenen Patienten zugelassen.

Mepolizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der durch rekombinante
DNA-Technologie in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters hergestellt wird. Die empfohlene Dosis von Mepolizumab beträgt 100 mg, subkutan verabreicht einmal alle 4 Wochen. Mepolizumab ist für die Langzeitbehandlung bestimmt. Die Notwendigkeit einer Fortsetzung der Therapie sollte mindestens einmal jährlich, auf Basis der ärztlichen Beurteilung des Schweregrades und des Ausmaßes der Exazerbationskontrolle der Erkrankung des Patienten überprüft werden.

Mepolizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper (IgG1, Kappa), der mit hoher Affinität und Spezifität an humanes Interleukin 5 (IL-5) bindet. IL-5 ist das wichtigste Zytokin für Wachstum, Differenzierung, Rekrutierung, Aktivierung und Überleben von Eosinophilen. Mepolizumab hemmt die Bioaktivität von IL-5 mit einer Potenz im nanomolaren Bereich, indem es die Bindung von IL-5 an die Alpha-Kette des IL-5-Rezeptorkomplexes auf der Zelloberfläche von Eosinophilen verhindert. Dadurch wird die IL-5-Signaltransduktion gehemmt und die Produktion und das Überleben der Eosinophilen vermindert.
Wirksamkeit und Verträglichkeit wurden in drei doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studien an Patienten mit schwerem Asthma unter derzeit verfügbarer Therapie nachgewiesen. Mepolizumab verringert die Zahl der Asthma-Exazerbationen. Häufigste Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen, Reaktionen an der Injektionsstelle und Rückenschmerzen.
Die FDA hat Mepolizumab im November 2015 zugelassen.

Quelle:
EPAR der EMA

Glycerolphenylbutyrat von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat Anfang Dezember 2015 Glycerolphenylbutyrat (Ravicti, Horizon) als Orphan Drug als Zusatztherapie bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten im Alter von ≥2 Monaten mit Harnstoffzyklusstörungen (urea cycle disorders, UCDs) einschließlich Mangel an Carbamylphosphatsynthetase I (CPS), Ornithintranscarbamylase (OTC), Argininosuccinatsynthetase (ASS), Argininosuccinatlyase (ASL), Arginase I (ARG) und Ornithintranslocase (Hyperammonämie-Hyperornithinämie-Homocitrullinurie-Syndrom, HHH) angewendet, die durch diätetische Eiweißrestriktion und/oder Aminosäuresubstitution allein nicht behandelt werden können. Glycerolphenylbutyrat muss mit diätetischer Eiweißrestriktion und in manchen Fällen mit Nahrungsergänzungsmitteln (z. B. essenzielle Aminosäuren, Arginin, Citrullin, eiweißfreie Kalorienergänzungsmittel) zusammen angewendet werden.
Glycerolphenylbutyrat ist ein stickstoffbindendes Arzneimittel. Es handelt sich um ein Triglycerid, das 3 Phenylbutyrsäure(PBA)-Moleküle an einem Glycerolgerüst enthält.
Glycerolphenylbutyrat wird von Pankreaslipasen hydrolysiert und liefert PBA, welches durch beta-Oxidation zu Phenylessigsäure (PAA) umgewandelt wird, dem aktiven Bestandteil von Glycerolphenylbutyrat. PAA wird durch Acetylierung in der Leber und den Nieren mit Glutamin (welches 2 Stickstoffmoleküle enthält) konjugiert; dabei bildet sich Phenylacetylglutamin, das über die Nieren ausgeschieden wird. Auf molekularer Basis enthält Phenylacetylglutamin, vergleichbar mit Harnstoff, 2 Mol Stickstoff und liefert ein alternatives Vehikel für die Ausscheidung von Stickstoff-Abfall. 

Quelle:
EPAR der EMA

Montag, 14. Dezember 2015

Alectinib von der FDA beschleunigt zugelassen

Die Food and Drug Administration (FDA) hat Alectinib (Alecensa, Roche) beschleunigt für die Behandlung von Patienten mit für die anaplastische Lymphomkinase (ALK) positivem, metastasiertem nichtkleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) zugelassen, deren Erkrankung unter der Behandlung mit Crizotinib weiter fortschritt oder die Crizotinib nicht vertrugen.

Alectinib ist wie Crizotinib ein oral applizierbarer ALK-Hemmer. In den zulassungsrelevanten Studie verringerte es die Tumorgrösse bei bis zu 44 % der an ALK-positivem NSCLC erkrankten Patienten, deren Erkrankung unter Crizotinib weiter fortschritt. In einer Untergruppe von Patienten mit Tumoren, die in das Gehirn oder andere Teilen des Zentralnervensystems (ZNS) gestreut hatten, verkleinerten sich die ZNS-Tumoren bei etwa 60 % der Patienten.
Mögliche schwere Nebenwirkungen sind Leberprobleme, Lungenprobleme, verlangsamte Herzfrequenz, Muskelschmerzen, Druckschmerz und Schwäche. Zu den häufigsten Nebenwirkungen gehören Müdigkeit, Verstopfung sowie Schwellung an den Händen, Füssen, Knöcheln und Augenlider.

Quelle:
Pressemitteilung der FDA vom 11. Dezember 2015

Uridintriacetat von der FDA als Antidot zugelassen

Die Food and Drug Administration (FDA) hat am 11. Dezember 2015 Uridintriacetat (Vistogard, Wellstat) mit Orphan-Drug-Status als erste Notfallbehandlung für Erwachsene und Kinder zugelassen, die eine Überdosis von Fluorouracil oder Capecitabin erhalten haben oder die nach Behandlung mit diesen Substanzen innerhalb von vier Tagen schwere oder lebensbedrohliche Nebenwirkungen erleiden.

Das oral applizierbare Uridintriacetat verhindert Zellschäden und Zelltod, die durch Fluorouracil ausgelöst werden. Das Antidot sollte so rasch wie möglich nach Überdosierung oder bei Auftreten schwerer Nebenwirkungen eingenommen werden.
Die Substanz wird nicht für die Behandlung von weniger schweren Nebenwirkungen empfohlen, weil sie die Wirkung von Fluorouracil und Capecitabin verringern kann.
Häufigste Nebenwirkungen von Uridintriacetat sind Durchfall, Erbrechen und Übelkeit.

Uridintriacetat war als Xuriden (Wellstat Therapeutics) bereits im September 2015 von der FDA als erste Therapie für Patienten mit hereditärer Orotazidurie zugelassen worden.

Quelle
Pressemitteilung der FDA vom 11. Dezember 2015

Sebelipase alfa von der FDA zugelassen

Die Food and Drug Administration (FDA) hat am 8. Dezember 2015 Sebelipase alfa für die Behandlung des LAL-Mangels zugelassen. Die Zulassung in Europa ist im September 2015 erfolgt:
Weitere Informationen hier: http://medpharmtext.blogspot.de/2015/09/sebelipase-alfa-von-der-eu-kommission.html

Quelle:
Pressemitteilung der FDA vom 8. Dezember 2015

Mittwoch, 2. Dezember 2015

Crizotinib: EU-Kommission erweitert Zulassung

Die EU-Kommission hat am 25. November 2015 die Zulassung von Crizotinib (Xalkori, Pfizer) erweitert, es kann nun auch in der Erstlinientherapie von Patienten mit Lungenkrebs eingesetzt werden, die das ALK-Gen exprimieren.

Quelle:
EPAR der EMA

Elotuzumab von der FDA zugelassen

Die Food and Drug Administration (FDA) hat am 30. November 2015 Elotuzumab (Empliciti, BMS) als Durchbruchtherapie und Orphan Drug in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason für die Behandlung von Patienten mit vorbehandeltem multiplem Myelom zugelassen.

Elotuzumab ist gegen das Signaling Lymphocytic Activation Molecule F7 (SLAMF7) gerichtet. SLAMF7, auch als Zelloberflächen-Glykoprotein CS1, CRACC oder CD319 bezeichnet, wird auf der Oberfläche von Myelom- und von Natürlichen Killer(NK)-Zellen stark exprimiert, nicht jedoch auf ruhenden Zellen des Immunsystems, hämatopoetischen Stammzellen und Zellen anderer Gewebe. Die Funktion von SLAMF7 ist noch nicht vollständig bekannt. Auf Myelomzellen scheint es mit Zelladhäsionsmolekülen auf Stromazellen des Knochenmarks zu interagieren. Auf NK-Zellen wirkt es mit Hilfe des Adapter-Proteins Ewings Sarkom-aktviertes Transkript-2 (EAT-2) als Aktivator.
Elotuzumab wirkt über einen dualen Mechanismus, indem es direkt NK-Zellen aktiviert und indem es eine Antikörper-abhängige zytotoxische Aktivität (ADCC) über den CD16-Stoffwechselweg vermittelt. Durch Bindung an SLAMF7 aktiviert Elotuzumab  direkt NK-Zellen und damit die angeborene Immunität, um Myelom-Zellen zu eliminieren. SLAMF7 vermittelt aktivierende Signale in NK-Zellen durch Bindung an das Adapter-Protein EAT-2. In Myelomzellen ist die SLAMF7-Aktivierung dadurch beeinträchtigt, weil EAT-2 fehlt. Daher induziert Elotuzumab die Proliferation von Myelomzellen nicht. Zusätzlich kann Elotuzumab Myelomzellen aber für NK-Zellen erkennbar machen. Dann können NK-Zellen die Myelomzellen selektiv via Antikörper-abhängiger zytotoxischer Effekte abtöten. In Ex-vivo-Experimenten  konnte die ADCC gegen Myelomzellen, die auf konventionelle und neue Therapien wie Bortezomib resistent waren, durch Elotuzumab verstärkt werden.
Wirksamkeit und Verträglichkeit wurden in der Phase-3-Studie ELOQUENT-2 nachgewiesen, in die 646 Patient mit rezidiertem oder refraktärem multiplem Myelom eingeschlossen wurden.

Quelle:
Pressemitteilung der FDA vom 30. November 2015

Necitumumab von der FDA zugelassen

Die Food and Drug Administration (FDA) hat am 24. November 2015 Necitumumab (Portrazza, Lilly) zur Erstlinien-Behandlung des fortgeschrittenen metastasierten Plattenepithelkarzinoms der Lunge in Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin zugelassen.

Necitumumab ist ein monoklonaler Antikörper, der den EGFR blockiert.
Die Zulassung basiert auf den Ergebnissen der offenen Phase-3-Studie Squire, in der 1.093 Patienten aufgenommen worden waren. Randomisiert wurden sie mit Gemcitabin, Cisplatin ohne und mit Necitumumab behandelt. Die Patienten der Necitumumab-Gruppen überlebten im Mittel 11,5 Monate, die der Vergleichsmonate 9,9 Monate.
Häufigste unerwünschte Wirkungen waren Hautausschlag und Hypomagnesiämie, welche zu Muskelschwäche, Anfällen und Herzrhythmusstörungen führen kann.

Quelle:
Pressemitteilung der FDA vom 24. November 2015

Montag, 30. November 2015

Efmoroctoc alfa von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 23. November 2015 Efmoroctoc alfa (Elocta, Biogen Idec)  für die Therapie und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie A (Faktor-VIII-Mangel) zugelassen.

Efmoroctocog alfa ist ein Faktor-VIII-Präparat, das die vorübergehende Substitution von endogenem Faktor VIII bei Patienten mit Hämophilie A ermöglicht. Es ist ein vollständig rekombinantes Fusionsprotein mit verlängerter Halbwertszeit. Efmoroctocog alfa besteht aus dem B-Domänen-deletierten rekombinanten humanen Gerinnungsfaktor VIII und der kovalent daran gebundenen Fc-Domäne des humanen Immunglobulins G1. Die Fc-Domäne des humanen Immunglobulins G1 bindet an den neonatalen Fc-Rezeptor. Dieser Rezeptor wird lebenslang exprimiert und ist Teil eines natürlichen Mechanismus, bei dem Immunglobuline vor einem lysosomalen Abbau geschützt werden und wieder in den Blutkreislauf zurückgeführt werden können, was zu einer langen Plasmahalbwertszeit führt. Efmoroctocog alfa bindet an den neonatalen Fc-Rezeptor und nutzt dadurch denselben natürlichen Mechanismus, um den lysosomalen Abbau zu verzögern und eine längere Plasmahalbwertszeit als für den endogenen Faktor VIII zu ermöglichen.
Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik wurden in zwei multinationalen, unverblindeten Studien untersucht.

Quelle:
EPAR der EMA

Lumacaftor/Ivacaftor von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 24. November 2015 die Kombination aus Lumacaftor/Ivacaftor (Orkambi, Vertex) zur Behandlung der zystischen Fibrose (CF, Mukoviszidose) bei Patienten ab 12 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind, zugelassen.
Ivacaftor war als Monotherapie im Juli 2012 zugelassen worden.

Das CFTR-Protein ist ein Chloridkanal an der Oberfläche von Epithelzellen in verschiedenen Organen. Die F508del-Mutation wirkt sich in verschiedener Weise auf das CFTR-Protein aus und verursacht in erster Linie einen Defekt in der zellulären Verarbeitung und Transportsteuerung, der zu einer Verringerung der CFTR-Menge an der Zelloberfläche führt. Die kleine Menge an F508del-CFTR, die die Zelloberfläche erreicht, besitzt eine geringe Öffnungswahrscheinlichkeit des
Kanals (defektes Gating; Kanalschaltverhalten). Lumacaftor ist ein CFTR-Korrektor, der direkt auf das F508del-CFTR einwirkt, um dessen zelluläre Verarbeitung und Transportsteuerung zu verbessern und dadurch die Menge an funktionellem CFTR an der Zelloberfläche zu erhöhen. Ivacaftor ist ein CFTR-Potentiator, der einen erhöhten Chloridtransport ermöglicht, indem er die Öffnungswahrscheinlichkeit (Gating) des CFTR-Kanals an der Zelloberfläche erhöht. Das Zusammenwirken von Lumacaftor und Ivacaftor führt zu einer erhöhten Menge und Funktion von F508del-CFTR an der Zelloberfläche, was einen erhöhten Chloridionentransport zur Folge hat. Die genauen Mechanismen, durch welche Lumacaftor die zelluläre Verarbeitung und Transportsteuerung von F508del-CFTR verbessert und Ivacaftor F508del-CFTR verstärkt, sind nicht bekannt.

Wirksamkeit und Verträglichkeit wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien mit 1108 klinisch stabilen CF-Patienten untersucht. In beiden Studien führte die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des ppFEV1. Die durchschnittliche Verbesserung des ppFEV1 setzte schnell ein (Tag 15) und hielt über den gesamten 24-wöchigen Behandlungszeitraum an.

Quelle:
EPAR der EMA

Sacubitril/Valsartan von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 23. November 2015 die fixe Kombination (LCZ696) aus dem Neprilysin-Inhibitor Sacubitril und dem AT1-Rezeptorblocker Valsartan als Entresto (Novartis) zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit symptomatischer chronischer Herzinsuffizienz und verminderter Auswurffraktion zugelassen.

Sacubitril ist ein Prodrug, dessen aktiver Metabolit LBQ657 Neprilysin hemmt. Neprilysin (NEP, Endopeptidase-24.11) ist eine Protease, die vor allem in den Nieren, aber auch in vielen anderen Geweben exprimiert wird. Wichtigste Substrate in kardiovaskulärer Hinsicht sind z. B. die natriuretischen Peptide ANP, BNP und Urodilatin. Wird Neprilysin gehemmt, steigen die Spiegel der als kardioprotektiv angesehenen Peptide.

Das Kombinationspräparat Entresto ist ein Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor, dessen Wirkungsmechanismus auf einer gleichzeitigen Hemmung von Neprilysin (neutrale Endopeptidase; NEP) durch LBQ657 und einer Blockade des Angiotensin-II-Typ-1(AT1)-Rezeptors durch Valsartan beruht. Die sich ergänzenden kardiovaskulären Vorteile von Entresto bei Herzinsuffizienzpatienten sollen auf folgenden Wirkungsmechanismen beruhen: 
  • Anreicherung von Peptiden, die durch Neprilysin abgebaut werden, z. B. natriuretische Peptide (NP), aufgrund der Wirkung von LBQ657 und 
  • gleichzeitige Hemmung der Wirkungen von Angiotensin II durch Valsartan.
Wirksamkeit und Verträglichkeit des neuen ARNI waren in der PARADIGM-HF-Studie nachgewiesen worden. Die mit über 8.400 Patienten sehr große Studie war aufgrund eines eindeutigen Vorteils von LCZ696 im Vergleich zum ACE-Hemmer Enalapril nach einer Interimsanalyse vorzeitig beendet worden. Dabei senkte der ARNI im Vergleich zu Enalapril den zusammengesetzten primären Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod oder Hospitalisierungen wegen kardiovaskulärer Ursachen signifikant um relativ 20 % (21,8 % versus 26,5 %, p < 0,001). Die kardiovaskuläre Letalität sank ebenfalls um 20 %, die kardiovaskuläre Hospitalisierungsrate um 21%. Die Gesamtsterblichkeit nahm um relativ 16 % p < 0,001) ab.
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen in den klinischen Studien mit LCZ696 waren Hypotonie, Hyperkaliämie und Nierenfunktionsstörungen. Auch Angioödeme können auftreten, das Risiko ist bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe und einem Angioödem in der Anamnese erhöht.

Am 30. Mai 2016 wurde die Kombination als Neparvis zugelassen.

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Donnerstag, 26. November 2015

Idarucizumab von der EU-Kommission beschleunigt zugelassen

Die EU-Kommission hat am 24. November 2015 Idarucizumab (Praxbind, Boehringer Ingelheim) als spezifisches Antidot für die  Antagonisierung der Wirkung von Dabigatran zugelassen, wenn eine rasche Aufhebung der Wirksamkeit erforderlich ist, wie bei Notfalloperationen oder bei lebensbedrohlichen, unkontrollierten Blutungen.
Idarucizumab st ein humanisiertes Antikörperfragment (Fab), das als spezifisches Antidot für Dabigatran entwickelt wurde. Das Medikament bindet spezifisch nur an Dabigatran-Moleküle und hebt deren antikoagulatorischen Effekt auf, ohne dabei in die Gerinnungskaskade einzugreifen.
Die Zulassung stützt sich auf Daten klinischer Studien mit gesunden Freiwilligen sowie den Zwischenergebnissen aus der Patientenstudie RE VERSE AD. In diesen Analysen konnte eine sofortige Aufhebung der Gerinnungshemmung innerhalb weniger Minuten nach intravenöser Verabreichung von 5 g Idarucizumab festgestellt werden. Dabei konnten keine durch Idarucizumab verursachten schwerwiegenden Nebenwirkungen festgestellt werden. Auch wurden keine Hinweise auf einen prothrombotischen Effekt nach Verabreichen des Antidots beobachtet.

Quelle:
EPAR der EMA

Cobimetinib von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 24. November 2015 Cobimetinib (Cotellic, Roche) für die Behandlung von Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem BRAV600-mutiertem Melanom in Kombination mit Vemurafenib zugelassen. Cobimetinib wird in einem Zyklus von 28 Tagen eingenommen (Tag 1- 21 Behandlung, Tag 22 bis 28 Pause).


Cobimetinib ist ein reversibler, selektiver, allosterischer oral verfügbarer Inhibitor, der den Mitogenaktivierten-Proteinkinase-Weg (MAPK) blockiert, indem er gezielt die Mitogen-aktivierten Signal regulierten Kinasen (MEK) 1 und MEK2 angreift, was zu einer Hemmung der Phosphorylierung der extrazellulären Signal regulierten Kinasen (ERK) 1 und ERK2 führt. Durch die Inhibition der MEK1/2 Signalkette blockiert Cobimetinib die durch den MAPK-Stoffwechselweg induzierte Zellproliferation. In den präklinischen Modellen zeigte die Kombination von Cobimetinib und Vemurafenib, dass das gleichzeitige Angreifen von mutierten BRAF-V600-Proteinen und MEK-Proteinen in Melanom-Zellen dazu führt, dass die Kombination der beiden Arzneimittel die Reaktivierung des MAPK-Weges durch MEK1/2 hemmt, was wiederum zu einer stärkeren Hemmung der intrazellulären Signalgebung und geringerer Tumorzellproliferation führt.
In Kombination mit Vemurafenib verlängert Cobimetinib das progressionsfreie Überleben bei BRAFV600-mutierten Melanomem im Vergleich zu einer Vemurafenib-Monotherapie. Nebenwirkungen, die mit der Kombinationstherapie häufiger waren: Durchfall, Hautausschlag, Übelkeit, Erbrechen, Fieber, erhöhte Lichtempfindlichkeit, erhöhte Alaninaminotransferase und Aspartataminotransferase, erhöhte Phosphokinase.

Quelle:

Mittwoch, 25. November 2015

Blinatumomab von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 25. November 2015 Blinatumomab (Blincyto, Amgen) für die Behandlung von Erwachsenen mit Philadelphia-Chromosom-negativer rezidivierter oder refraktärer B-Präkursor akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) zugelassen.

Blinatumomab ist ein bispezifischer monoklonaler Antikörper (bi-specific T-Zell engager = BiTE®).
Diese modifizierten Antikörper wurden so entwickelt, dass sie als Brücken zwischen Krebszellen und T-Zellen fungieren. T-Zellen gehören zu den weißen Blutzellen und können andere Zellen, die der Körper als Bedrohung erkennt, abtöten. Die Brücke erlaubt es der T-Zelle, direkt Proteine und Enzyme in die Krebszelle einzuschleusen, die dort eine Apoptose auslösen können.

Die Zulassung basiert auf den Ergebnissen der zwei Phase-II-Studien ’211 und ’206. In der Studie ’211 erreichten 42,9% der Patienten eine komplette Remission (CR) oder eine komplette Remission mit einer partiellen hämatologischen Erholung (CRh*) bei Monotherapie mit Blinatumomab.

Häufigste unerwünschte Wirkungen waren infusionassoziierte Reaktionen, Fieber, Kopfschmerzen, febrile Neutropenie, periphere Ödeme, Übelkeit, Hypokaliämie, Verstopfung, Anämie, Durchfall, Tremor, Fatigue und Schüttelfrost.

Quelle:
EPAR der EMA

Carfilzomib von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 23. November 2015 Carfilzomib (Kyprolis, Amgen) ist in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit multiplem Myelom zugelassen, die mindestens eine vorangegangene Therapie erhalten haben.

Carfilzomib wird als 10-minütige intravenöse Infusion an jeweils zwei aufeinanderfolgenden Tagen pro Woche über 3 Wochen (Tage 1, 2, 8, 9, 15 und 16) gefolgt von einer 12-tägigen Pause (Tage 17 bis 28) angewendet. Jede Periode von 28 Tagen entspricht einem Behandlungszyklus.

Carfilzomib ist ein Tetrapeptid-Epoxyketon-Proteasom-Inhibitor, der selektiv und irreversibel an die N-terminal Threonin-enthaltenden aktiven Zentren des 20S-Proteasoms, dem proteolytischen Kernpartikel innerhalb des 26S-Proteasoms, bindet. Es zeigt geringe bis keine Aktivität gegenüber anderen Protease-Klassen. Carfilzomib zeigte antiproliferative und proapoptotische Aktivitäten in präklinischen Modellen in hämatologischen Tumoren.
Wirksamkeit und Verträglichkeit wurden in einer offenen Phase-3-Studie (ASPIRE) mit 792 Patienten nachgewiesen. Das PFS mit der Dreifachkombination aus Carfilzomib, Lenalidomid und Dexamethason war um 8,7 Monate länger als mit Lenalidomid plus Dexamethason (26,3 Monate versus 17,6 Monate).Häufigste unerwünschte Wirkungen waren Anämie, Fatigue, Diarrhö, Thrombozytopenie, Nausea, Pyrexie, Dyspnoe, Atemwegsinfektionen, Husten und periphere Ödeme.
Die FDA hat Carfilzomib bereits im Juni 2012 für die Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom und mindestens zwei Vortherapien zugelassen.

Quelle:
EPAR der EMA

Montag, 23. November 2015

Certolizumab pegol, Pyronaridin-artesunat und Hepatitis-B-Immunglobulin: EMA empfiehlt Zulassungserweiterung

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom November 2015 empfohlen, die Zulassung von Certolizumab pegol, Pyronaridin-artesunat und Hepatitis-B-Immunglobulin zu erweitern.


  • Certolizumab pegol (Cimzia, UCB) soll künftig auch für die Behandlung der schweren, aktiven und progressiven rheumatoiden Arthritis bei Erwachsenen OHNE Vorbehandlung mit Methotrexat oder anderen DMARDs eingesetzt werden können.
  • Pyronaridin-artesunat (Pyramax, Shin Poong) soll in einer neuen Darreichungsform, nämlich Granula zur Herstellung einer oralen Suspension, zugelassen werden. Diese soll bei Kindern mit einem KG zwischen 5 und 20 kg eingesetzt werden können. Zudem soll die Einschränkung aufgehoben werden, dass es nur als Einzelgabe sowie in Bereichen mit niedriger Artemisinin-Resistenz der Malaria eingesetzt werden kann.
  • Humanes Hepatitis-B-Immunglobulin (Zutectra, Biotest): die zugelassene Indikation soll geändert werden:
    "Prävention der Hepatitis-B-Virus-Reinfektion bei HBsAG und HBV-DNA negativen Erwachsenen mindestens eine Woche sechs Monate nach Lebertransplantation wegen eines Hepatitis-B-induzierten Leberversagens. Der HBV-DNA-negative Status sollte innerhalb der letzten drei Monate vor der OLT bestätigt werden. Die Patienten sollten vor Beginn der Behandlung HBsAg-negativ sein. Die gleichzeitige Anwendung adäquater Virostatika sollte überlegt werden, wenn angemessen, als Standard der Hepatitis-B-Infektionsprophylaxe.


Quelle:
Mitteilung der EMA vom 19. November 2015

Pitolisant von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom November 2015 empfohlen, Pitolisant (Wakix, Bioprojet Pharma) als Filmtabletten für die Behandlung von Erwachsenen mit Narkolepsie mit oder ohne Kataplexie zuzulassen.

Pitolisant ist ein Antagonist/inverser Agonist am Histamin-H3-Rezeptor, der durch eine Verstärkung der histaminergen Erregung im Gehirn wirkt. Sicherheit und Verträglichkeit wurden in zwei placebokontrollierten zulassungsrelevanten Studien mit 259 Patienten sowie zwei weiteren Studie mit insgesamt 207 Patienten untersucht. Pitolisant reduzierte die exzessive Tagesmüdigkeit, ohne schwere Nebenwirkungen auszulösen. Am häufigsten kam es zu Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen und Schwindel.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 19. November 2015

Birkenrindenextrakt von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom November 2015 empfohlen, Birkenrindenextrakt (Episalvan, Birken AG) für die lokale Behandlung oberflächlicher Wunden bei Erwachsenen zuzulassen.

Das Gel enthält Trockenextrakt aus Birkenrinde von Betula pendula Roth/Betula pubescens Ehrh., standardisiert auf Betulin. Es soll in den ersten Tagen der Wundheilung auf verschiedene proinflammatorische Mediatoren modulierend wirken und die Keratinozyten bei der Reparatur der geschädigten Haut unterstützen.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 19. November 2015

Brivaracetam von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom November 2015 empfohlen, Brivaracetam (Briviact, UCB) als Add-on-Therapie zur Behandlung von partiellen Anfälllen mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Erwachsenen und Jugendlichen ab einem Alter von 16 Jahren zuzulassen. Brivaracetam soll als Filmtablette, Tropf- und Injektionslösung zur Verfügung stehen.

Brivaracetam leitet sich chemisch von Levetiracetam ab. Es wirkt als Ligand am synaptischen Vesikelprotein 2A (SV2A) und hemmt spannungsabhängige Natriumkanäle im Nervensystem. Die genaue Rolle von SV2A ist derzeit noch nicht ganz aufgeklärt.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 19. November 2015

Samstag, 21. November 2015

Ixazomib von der FDA zugelassen

Die Food and Drug Administration (FDA) hat am 20. November 2015 Ixazomib (Ninlaro, Takeda) beschleunigt als Orphan Drug in Kombination mit Revlimid und Dexamethason für die Behandlung von Patienten mit vorbehandeltem multiplem Myelom zugelassen.
Ixazomib ist wie z. B. Bortezomib ein Proteasomenhemmer, Als erster Proteasomenhemmer kann es oral appliziert werden.
Wirksamkeit und Verträglichkeit wurden u. a. in einer internationalen randomisierten doppelblinden Studie mit 722 Patienten untersucht, der multiples Myelom auf eine vorhergehende Therapie rezidiviert war oder nicht angesprochen hatte. Randomisiert erhielten die Patienten Ixazomib, Lenalidomid und Dexamethason oder Lenalidomid und Dexamethason. In der Ixazomib-Gruppe war das progressionsfreie Überleben mit 20,6 Monaten länger als in der Vergleichsgruppe mit 14,7 Monaten.
Häufigste Nebenwirkungen waren Durchfall, Verstopfung, Thrombozytopenie, periphere Neuropathie, Übelkeit, periphere Ödeme, Erbrechen und Rückenschmerzen.

Quelle
Pressemitteilung der FDA vom 20. November 2015

Dienstag, 17. November 2015

Daratumumab von der FDA zugelassen

Die Food and Drug Administration (FDA) hat Daratumumab (Darzalex, Janssen-Cilag) beschleunigt als Orphan Drug und neuen Durchbruch in der Therapie für die Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom zugelassen, die mindestens drei Vortherapien erhalten haben.

Darzalex ist der erste von der FDA zugelassene monoklonale Antikörper für die Behandlung des multiplen Myeloms. Daratumumab ist gegen CD38 gerichtet, das sich auf der Oberfläche von Multiplen-Myelom-Zellen befindet.
Wirksamkeit und Verträglichkeit von Daratumumab wurden in zwei offenen Studien untersucht. In einer Studie mit 106 Patienten unter Daratumumab wurde in 29 % der Fälle die Tumorlast komplett oder partiell reduziert. Dieser Effekt hielt im Mittel 7,4 Monate an. Die häufigsten Nebenwirkungen waren infusionsbedingte Reaktionen, Übelkeit, Rückenschmerzen, Fieber und Husten. Auch Anämien, Thrombozytopenien und Neutropenien traten auf. Schwangere dürfen den Antikörper nicht erhalten und Frauen im gebärfähigen Alter sollten unter der Therapie und bis zu drei Monate danach sicher verhüten.

Quelle:
Pressemitteilung der FDA vom 16. November 2015

Freitag, 13. November 2015

Osimertinib von der FDA zugelassen

Die Food and Drug Administration (FDA) hat am 13. November 2015 Osimertinib (Tagrisso, Astra Zeneca) beschleunigt für die Behandlung von Patienten mit NSCLC zugelassen, deren Tumor eine T790M-EGFR-Mutation aufweist und deren Erkrankung sich nach Gabe anderer EGFR-Blocker verschlechtert hat. Gleichzeitig wurde ein begleitender Test (Cobas EGFR Mutation Test v2) zum Nachweis dieser EGFR-Resistenz-Mutation zugelassen.


Wirksamkeit und Verträglichkeit von Osimertinib wurden in zwei multizentrischen, einarmigen Studien mit 411 Patienten nachgewiesen, die an einen fortgeschrittenen EGFR-T790M-positiven NSCLC litten und deren Erkrankug nach Therapie mit einem EGFR-Blocker fortgeschritten war.
Ein objektives Ansprechen wurde bei 57 bzw. 61 % der Patienten gesehen.
Häufigste Nebenwirkungen warn Durchfall, trockene Haut, Hautausschlag, Nagelinfektionen, Lungenentzündung und kardiotoxische Effekte.

Quelle:
Pressemeldung der FDA vom 13. November 2015



Trabectedin von der FDA zugelassen

Die Food and Drug Administration (FDA) hat im Oktober 2015 Trabectedin (Yondelis, Janssen) für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem Liposarkom und Leiomyosarkom, die mit einer Anthrazyklin-haltigen Chemotherapie vorbehandelt wurden.

Trabectedin bindet an die kleinere Furche („minor groove“) der Desoxyribonukleinsäure (DNA), so dass die Helix der größeren Furche („major groove“) nachgibt. Diese Bindung an die DNA triggert eine Kaskade von Ereignissen, die verschiedene Transkriptionsfaktoren, DNA-Bindungsproteine und DNA-Reparatur-Reaktionswege betreffen, was in einer Störung des Zellzyklus resultiert.
Wirksamkeit und Verträglichkeit von Trabectedin wurden bei 518 Patienten mit Leiomyosarkom oder Liposarkom in klinischen Studien im Vergleich zu Dacarbazin nachgewiesen.
Trabectedin ist in der EU seit September 2007 für die Indikation zugelassen.

Quellen:
Pressemitteilung der FDA vom 23. Oktober 2015
EPAR der EMA

Cobimetinib von der FDA zugelassen

Die Food and Drug Administration (FDA) hat am 10. November 2015 Cobimetinib (Cotellic, Roche) beschleunigt als Orphan Drug für die Behandlung von Patienten mit nichtresezierbarem oder metastasiertem BRAV600-mutiertem Melanom in Kombination mit Vemurafenib zugelassen.

Cobimetinib ist ein MEK-Inhibitor, dern den Mitogen-aktivierten Proteinkinase (MAPK)-Weg hemmt, indem er an MEK1 und MEK2 angreift. Hierdurch werden intrazelluläre Signalwege gehemmt, die Tumorzellproliferation verringert und die Resistenzentwicklung durch eine BRAF-Inhibitor-Monotherapie verzögert.
In Kombination mit Vemurafenib verlängert Cobimetinib das progressionsfreie Überleben bei BRAFV600-mutierten Melanomem im Vergleich zu einer Vemurafenib-Monotherapie. Nebenwirkungen, die mit der Kombinationstherapie häufiger waren: Durchfall, Hautausschlag, Übelkeit, Erbrechen, Fieber, erhöhte Lichtempfindlichkeit, erhöhte Alaninaminotransferase und Aspartataminotransferase, erhöhte Phosphokinase.
Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäische Zulassungsbehörde (EMA) hat die Zulassung im Oktober 2015 empfohlen.

Quelle:
Pressemitteilung der FDA vom 10. November 2015

Dienstag, 10. November 2015

Mycophenolatmofetil: Rote-Hand-Brief wegen Teratogenitätsrisiko

Der Hersteller informiert in einem Rote-Hand-Brief über neue, stark verschärfte Warnhinweise zur Teratogenität von Mycophenolatmofetil:

  • Mycophenolatmofetil soll in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, außer wenn keine geeignete alternative Behandlung zur Verhinderung einer Transplantatabstoßung zur Verfügung steht.
  • Mycophenolatmofetil soll bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine hochwirksame Verhütungsmethode verwenden, nicht angewendet werden.
  • Um eine unbeabsichtigte Anwendung während der Schwangerschaft auszuschließen, soll eine Behandlung mit Mycophenolatmofetil bei Frauen im gebärfähigen Alter ohne Vorlage eines Schwangerschaftstestergebnisses nicht begonnen werden.
  • Ärzte sollen sicherstellen, dass Frauen und Männer, die Mycophenolatmofetil anwenden, die Risiken einer Schädigung des Babys, die Notwendigkeit einer wirksamen Verhütung und die Notwendigkeit der sofortigen Benachrichtigung ihres Arztes im Fall einer möglichen Schwangerschaft verstehen.

Weitere Hinweise zu Schwangerschaftstests und zur Verhütung bei Frauen und Männern können dem Rote-Hand-Brief entnommen werden. Schulungsmaterialien werden zur Verfügung gestellt. Die Fachinformationen werden aktualisiert.

Quelle:
AkDÄ Drug Safety Mail vom 10. November 2015

Thalidomid Celgene: Rote-Hand-Brief zur Initialdosis bei Älteren

Nach Überprüfung neuer Sicherheitsdaten informiert der Hersteller in einem Rote-Hand-Brief über neue Empfehlungen zur Anwendung von Thalidomid bei Patienten > 75 Jahre:

  • Für Patienten > 75 Jahre wird eine reduzierte Initialdosis von 100 mg pro Tag empfohlen.
  • In Kombination mit Thalidomid sollte die Initialdosis von Melphalan bei Patienten > 75 Jahre reduziert werden.
  • Das Nebenwirkungsprofil bei Patienten > 75 Jahre, die mit 100 mg Thalidomid einmal täglich behandelt wurden, war insgesamt vergleichbar mit dem Nebenwirkungsprofil bei Patienten ≤ 75 Jahre, die mit 200 mg Thalidomid einmal täglich behandelt wurden. Bei Patienten > 75 Jahre besteht jedoch möglicherweise das Risiko eines vermehrten Auftretens schwerwiegender Nebenwirkungen.

Quelle:

Freitag, 6. November 2015

Mepolizumab von der FDA zugelassen

Die Food and Drug Administration (FDA) hat am 4. November 2015 Mepolizumab (Nucala, GSK) als Add-on-Therapie bei Patienten ab einem Alter von 12 Jahren mit schwerem refraktärem eosinophilen Asthma zugelassen.

Mepolizumab ist ein humanisierter monoklonaler Interleukin-5-Antikörper mit einer Halbwertszeit von etwa 19 Tagen, der freies IL-5 bindet. Weil Interleukin-5 eine zentrale Rolle bei der Eosinophilen-Bildung spielt, könnte eine IL-5-Hemmung zur Behandlung der Erkrankung sinnvoll sein.
Mepolizumab wird vierwöchentlich subkutan appliziert.
Wirksamkeit und Verträglichkeit wurden in drei doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studien an Patienten mit schwerem Asthma unter derzeit verfügbarer Therapie nachgewiesen. Mepolizumab verringert die Zahl der Asthma-Exazerbationen.
Häufigste Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen, Reaktionen an der Injektionsstelle und Rückenschmerzen.
Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäische Zulassungsbehörde (EMA) hat die Zulassung im Oktober 2015 empfohlen.

Quelle


Mittwoch, 28. Oktober 2015

Isavuconazol von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 19. Oktober 2015 Isavuconazol (Cresemba, Basilea) für die Behandlung von Erwachsenen mit invasiver Aspergillose und  Mukormykose, die mit Amphotericin B nicht behandelt werden kann, zugelassen.

Das Triazol-Derivat Isavuconazol wird intravenös infundiert. Es wirkt fungizid,  indem es das Cytochrom-P-450-abhängige Enzym Lanosterol-14-alpha-Demethylase hemmt, welches für die Umwandlung von Lanosterol zu Ergosterol verantwortlich ist. Damit wird die Synthese von Ergosterol, einem essenziellen Bestandteil der Zellmembran von Pilzen, blockiert. Dies führt zu einer Anreicherung von methylierten Sterolvorstufen und zu einem Mangel an Ergosterol in der Zellmembran, wodurch die Struktur und Funktion der Zellmembran der Pilze geschwächt wird. 
Sicherheit und Wirksamkeit von Isavuconazol für die Behandlung von Patienten mit invasiver
Aspergillose wurde in einer doppelblinden, aktiv kontrollierten klinischen Studie an 516 Patienten mit invasiver Pilzinfektion untersucht, die durch Aspergillus-Arten oder andere Fusarien verursacht wurde. Das allgemeine Ansprechen zum Behandlungsende (End of Treatment, EOT) in der myITTPopulation (Patienten mit – basierend auf zytologischen, histologischen, Kultur- oder GalactomannanTests – gesicherter bzw. vermuteter invasiver Aspergillose) wurde durch ein unabhängiges und verblindetes Datenüberprüfungskomitee untersucht. Die myITT-Population umfasste 123 Patienten, die Isavuconazol erhielten, und 108 Patienten, die Voriconazol erhielten. Das allgemeine Ansprechen in dieser Population lag bei n = 43 (35 %) für Isavuconazol und n = 42 (38,9 %) für Voriconazol. Der bereinigte Behandlungsunterschied (Voriconazol-Isavuconazol) betrug 4,0 % (95%-Konfidenzintervall: −7,9; 15,9). 
Die Gesamtsterblichkeit betrug in dieser Population an Tag 42 18,7 % für Isavuconazol und 22,2 % für Voriconazol. Der bereinigte Behandlungsunterschied (Voriconazol-Isavuconazol) betrug −2,7 % (95%-Konfidenzintervall: −12,9; 7,5). 
In einer unverblindeten, unkontrollierten Studie erhielten 37 Patienten mit gesicherter bzw. vermuteter Mukormykose Isavuconazol.  Bei Patienten mit vermuteter oder gesicherter Mukormykose gemäß Definition des unabhängigen Datenüberprüfungskomitees (Data Review Comitee, DRC) betrug die Gesamtmortalität an Tag 84 43,2 % (16/37) in der allgemeinen Patientenpopulation, 42,9 % (9/21) bei Mukormykose-Patienten, die Isavuconazol als primäre Behandlung erhielten, sowie 43,8 % (7/16) bei Mukormykose-Patienten, die Isavuconazol erhielten und gegenüber einer vorherigen Behandlung mit Antimykotika refraktär waren oder diese nicht vertrugen (hauptsächlich auf Amphotericin B basierende Behandlungen). 
Die vom DRC-beurteilte Gesamterfolgsrate zum Ende der Behandlung (EOT) lag bei 11/35 (31,4 %), wobei 5 Patienten als vollständig geheilt und 6 Patienten als teilweise geheilt betrachtet wurden. Bei weiteren 10/35 Patienten (28,6 %) wurde ein stabiles Ansprechen beobachtet. Bei 9 Patienten mit  durch Rhizopus spp.verursachter Mukormykose zeigten 4 Patienten ein positives Ansprechen auf Isavuconazol. Bei 5 Patienten mit durch Rhizomucor spp. verursachter Mukormykose konnte kein positives Ansprechen beobachtet werden. Die klinischen Daten zu anderen Arten sind sehr begrenzt.

Quelle:

Dimethylfumarat: EMA empfiehlt neue Maßnahmen wegen PML

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Oktober 2015 eine Reihe von Maßnahmen empfohlen, die das Risiko für das Auftreten einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) bei Einsatz Fumarsäure-haltiger Medikamente in der Therapie der multiplen Sklerose minimieren sollen.

Vor Therapiebeginn und alle drei Monate während der Therapie sollte ein komplettes Blutbild erstellt werden. Zusätzlich sollte eine MRT-Untersuchung zu Therapiebeginn als Basisbefund verfügbar sein. Wenn die Lymphozytenwerte im Therapieverlauf für mehr als sechs Monate sehr stark abfallen, soll ein Absetzen der Behandlung erwogen werden. Wird die Behandlung weitergeführt, sollen die Patienten engmaschig überwacht werden.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 22. Oktober 2015

Dibotermin alfa: EMA empfiehlt Ruhen der Zulassung

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Oktober 2015 empfohlen, die Zulassung von Dibotermin alfa ruhen zu lassen.

Dibotermin alfa ist ein Implantat zur Unterstützung bei der Bildung von neuem Knochengewebe, das während der Operation bei Patienten mit beschädigten Bandscheiben oder (Schien)-Beinfrakturen eingesetzt wird.
Eine Überprüfung der verfügbaren arzneimittelbezogenen Informationen nach Inspektion des Herstellers ergab zwar keine Hinweise auf ein Risiko für Patienten, dennoch kam der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) zur Auffassung, dass die Qualität von InductOs® im aktuellen Herstellungsprozess nicht gewährleistet werden kann. Daher soll die Arzneimittelzulassung von InductOs® solange ausgesetzt werden sollte, bis die herstellungsbezogenen Probleme (fehlende GMP-Compliance des Herstellers) zufriedenstellend gelöst werden.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 22. Oktober 2015
BfArM-Mitteilung vom 26. Oktober 2015

HIV-Medikamente: EMA empfiehlt Update der Produktinformationen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Oktober 2015 empfohlen, bei HIV-Medikamenten den Warnhinweis zur Lipodystrophie und bei Nucleosid- und Nucleotid-Analoga den Warnhinweis zur Laktazidose zu entfernen.

Aktuelle Daten belegen, dass es keine klare Evidenz dafür gibt, dass HIV-Medikamente eine Lipodystrophie auslösen. Nur für Zidovudin, Stavudin und Didanosin ist gesichert, dass sie zu einer Atrophie von subkutanem Fett führen können, bei diesen Produkten wird weiter auf dieses Risiko hingewiesen.
Der Warnhinweis soll künftig bei folgenden Produkten ganz entfallen:  Aptivus, Atripla, Combivir, Crixivan, Edurant, Emtriva, Epivir, Eviplera, Evotaz, Intelence, Invirase, Kaletra, Kivexa, Lamivudine ViiV, Norvir, Prezista, Reyataz, Rezolsta, Stribild, Sustiva, Telzir, Triumeq, Trizivir, Truvada, Viramune, Viread, Zerit und Ziagen.

Ebenso haben aktuelle Analysen ergeben, dass die Warnung vor einer Laktazidose außer bei Zidovudin, Stavudin und Didanosin nicht sinnvoll ist. Er soll daher künftig bei folgenden Produkten entfallen: Atripla, Emtriva, Epivir, Eviplera, Kivexa, Lamivudine ViiV, Stribild, Triumeq, Truvada, Viread und Ziagen.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 22. Oktober 2015

EMA: Aktuelle Empfehlungen zur Zulassungserweiterung

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Oktober 2015 empfohlen, die Zulassung von Ambrisentan, Aprepitant, Crizotinib, Daptomycin, Rilpivirin und Secukinumab zu erweitern.

Ambrisentan (Volibris, GSK): Die bislang zugelassene Anwendung soll wie folgt geändert werden:
Ambrisentan ist für die Behandlung des Lungenhochdrucks (PAH) bei erwachsenen Patienten mit WHO-Klasse II bis III indiziert, einschließlich einer Anwendung in Kombination, um die körperliche Leistungsfähigkeit zu verbessern. Die  Wrksamkeit wurde bei idiopathischer PAH und bei mit Bindegewebserkrankungen assoziierter PAH nachgewiesen (Mitteilung der EMA vom 22. Oktober 2015).  

Aprepitant (Emend, MSD Sharp & Dohme): Der CHMP empfiehlt die Zulassung einer neuen Darreichungsform, und zwar einen Pulvers mit 125 mg Aprepitant zur Zubereitung einer Suspension, die als Teil einer Kombinationstherapie zur Prävention von Übelkeit und Erbrechen bei stark oder mäßig stark wirkender emetogener Krebschemotherapie bei Kindern im Alter von 6 Monaten bis weniger als 12 Jahren eingesetzt werden soll.
Die Hartkapseln mit 80 und 125 mg sollen künftig zur Prävention von Übelkeit und Erbrechen bei stark oder mäßig stark wirkender emetogener Krebschemotherapie bei Erwachsenen und Heranwachsenden ab einem Alter von 12 Jahren eingesetzt werden können (Mitteilung der EMA vom 22. Oktober 2015).

Crizotinib (Xalkori, Pfizer): Der CHMP empfiehlt nun auch die Anwendung bei Erwachsenen mit ALK-positivem fortgeschrittenem nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom in der Erstlininentherapie (Mitteilung der EMA vom 22. Oktober 2015)

Daptomycin (Cubicin, Novartis) soll künftig auch bei Kindern von 1 bis 17 Jahren mit komplizierten Haut- und Weichgewebeinfektionen eingesetzt werden können (Mitteilung der EMA vom 22. Oktober 2015).

Rilpivirin (Edurant, Janssen-Cilag) soll künftig im Rahmen einer Kombinationstherapie bei HVI-Patienten ab einem Alter von 12 Jahren eingesetzt werden können (Mitteilung der EMA vom 22. Oktober 2015).

Secukinumab (Cosentyx, Novartis) soll künftig allein oder in Kombination mit Methotrexat bei Erwachsenen mit Psoriasis-Arthritis eingesetzt werden können, die auf eine vorherige Behandlung mit DMARDs nicht ausreichend angesprochen haben. Zudem soll Secukinumab künftig für die Behandlung der aktiven Spondylitis ankylosans bei Erwachsenen zugelassen werden, die auf eine konventionelle Therapie nicht ausreichend angesprochen haben (Mitteilung der EMA vom 22. Oktober 2015).


Sonntag, 25. Oktober 2015

Talimogen Laherparepvec von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Oktober 2015 empfohlen, Talimogen Laherparepvec für die Behandlung von Erwachsenen mit nicht resezierbarem metastasiertem Melanom (Stadium IIIB, IIIC und IVM1a) zuzulassen, wenn Knochen, Hirn, Lunge oder andere viszerale Organe nicht betroffen sind.

In Talimogen Laherparepvec (T-VEC) sind Herpes-simplex-Viren Typ 1 (HSV-1) so modifiziert, dass sie sich nur noch selektiv in Tumorzellen replizieren und die Tumorzellen lokal zerstören. Als Folge der lokalen Freisetzung von Tumorantigenen und der Produktion von humanem GM-CSF wird zusätzlich eine systemische Immunantwort gegen den Tumor ausgelöst.

Bei Patienten mit nicht resezierbarem Melanom erhöhte T-VEC im Vergleich zu einer GM-CSF-Therapie das dauerhafte Ansprechen von 1,2 % auf 25,2 %. Häufigste Nebenwirkungen sind Fatigue, Schüttelfrost, Fieber, Übelkeit, Grippe-ähnliche Symptome und Schmerzen an der Injektionsstelle.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 22. Oktober 2015

Donnerstag, 22. Oktober 2015

Patiromer von der FDA zugelassen

Die Food and Drug Administration (FDA) hat am 21. Oktober 2015 Patiromer für orale Suspension (Veltassa, Relypsa) für die Behandlung von Patienten mit Hyperkaliämie zugelassen.

Das Anioin Patiromer ist ein nicht absorbierbares Kationen-Austausch-Polymer, das Calicum-Sorbitol als Gegenion enthält.
Es erhöht die Kalium-Ausscheidung über die Fäzes, indem es Kalium im Magen-Darm-Trakt bindet. Durch die Bindung von Kaliuman Patiromer sinkt die Konzentration an freiem Kalium im Magen-Darm-Trakt, was wiederzum zu einer Verringerung der Serum-Kaliumspiegel führt.
Weil das Präparat eine Vielzahl anderer oral applizierter Arzneimittel im Gastrointestinaltrakt bindet, muss ein ausreichender zeitlicher Abstand von mindestens 6 Stunden bei der Einnahme eingehalten werden.
Patiromer erwies sich in Studien als wirksam in der Senkung erhöhter Kaliumspiegel bei hyperkaliämischen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung.
Häufigste Nebenwirkungen waren Verstopfung, Hypomagnesiämie, Diarrhö, Übelkeit, abdominale Störungen und Blähungen.

Quelle
Pressemitteilung der FDA vom 21. Oktober 2015

Impfstoff-Lieferengpässe: Übersicht beim Paul-Ehrlich-Institut

Das Paul-Ehrlich-Institut bietet eine Übersicht zu Lieferengpässen von Human-Impfstoffen gegen Infektionskrankheiten an, die auf Informationen der Zulassungsinhaber beruht.

Veröffentlicht werden Lieferengpässe von Human-Impfstoffen, die zum Schutz vor (Prävention/Prophylaxe, Schutzimpfung) und/oder zur Behandlung von Infektionskrankheiten (u.a. Post-Expositionsprophylaxe) eingesetzt werden. In der Übersicht sind nur Angaben zu solchen Impfstoffen aufgeführt, die von den entsprechenden Zulassungsinhabern derzeit vermarktet werden. Die Übersicht enthält zudem keine Angaben zu Impfstoffen, die von Parallelvertreibern (meist unter gleichem Namen) auf den Markt gebracht werden.
Der Übersicht sind die möglichen Impfstoff-Alternativen oder Handlungsempfehlungen zu entnehmen (Details zu den Alternativ­impfstoffen bitte der entsprechenden Fach-und Gebrauchsinformation entnehmen, die u.a. in der letzten Spalte der Listen zugelassener Impfstoffe auf den Seiten des PEI verlinkt sind.

Quelle:
Paul-Ehrlich-Institut

Dienstag, 20. Oktober 2015

Vemurafenib: Info-Brief zur Potenzierung von Strahlenschäden

Der Hersteller von Vemurafenib (Zelboraf) informiert in einem Informationsbrief über Fälle schwerer Strahlenschäden bei Patienten, die vor, während oder unmittelbar nach der Behandlung mit Vemurafenib eine Strahlentherapie erhielten. Einige dieser Fälle verliefen tödlich. Zumeist war die Haut, bei einigen Fällen waren aber auch viszerale Organe betroffen. Vemurafenib sollte daher vor, während und unmittelbar nach einer Strahlentherapie mit Vorsicht angewendet werden.
Die Fach-und Gebrauchsinformation werden aktualisiert und Informationen zu dem Risiko der Potenzierung von Strahlenschäden aufgenommen.

Quelle:

Samstag, 17. Oktober 2015

Alirocumab von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 25. September 2015 Alirocumab (Praluent, Sanofi-Aventis) zugelassen. Es  ist, begleitend zu einer Diät, angezeigt zur Behandlung bei Erwachsenen mit primärer Hypercholesterolämie (heterozygote familiäre und nicht familiäre) oder gemischter Dyslipidämie:
  • in Kombination mit einem Statin oder mit einem Statin und anderen lipidsenkenden Therapieprinzipien bei Patienten, die mit einer maximal verträglichen Statintherapie die LDL-Cholesterol-Zielwerte nicht erreichen, oder 
  • als Monotherapie oder in Kombination mit anderen lipidsenkenden Therapieprinzipien bei Patienten mit einer Statin-Unverträglichkeit oder wenn Statine kontraindiziert sind.
Die Wirkung von Alirocumab auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität ist bisher noch nicht
belegt.
Alirocumab ist ein vollständig humaner monoklonaler IgG1-Antikörper, der mit hoher Affinität und Spezifität an Proproteinkonvertase Subtilisin Kexin Typ 9 (PCSK9) bindet. PCSK9 bindet an die LDL-Rezeptoren auf der Oberfläche von Hepatozyten, um den LDLR-Abbau in der Leber zu fördern. LDLR ist der primäre Rezeptor, der zirkulierendes LDL beseitigt. Dadurch führt die Senkung der LDLR-Spiegel durch PCSK9 zu höheren LDL-Cholesterol-Blutspiegeln. Indem es die Bindung von PCSK9 an LDLR hemmt, erhöht Alirocumab die Anzahl der zur Beseitigung von LDL verfügbaren LDLR und führt dadurch zu einer Senkung der LDL-Cholesterol-Spiegel.
Die Wirksamkeit von Alirocumab wurde in zehn Phase-III-Studien (fünf placebokontrollierten und fünf Ezetimib-kontrollierten Studien) mit 5.296 randomisierten Patienten mit Hypercholesterolämie (heterozygote familiäre und nicht familiäre) oder gemischter Dyslipidämie untersucht, wobei 3.188 Patienten auf Alirocumab randomisiert wurden. In den Phase-III-Studien hatten 31 % der Patienten Diabetes mellitus Typ 2 und 64 % der Patienten eine koronare Herzkrankheit in der Anamnese. Drei der zehn Studien wurden ausschließlich bei Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HeFH) durchgeführt. Die Mehrzahl der Patienten in dem Phase-III-Programm nahm eine lipidmodifizierende Hintergrundtherapie ein, die aus einer maximal verträglichen Dosis von Statinen mit oder ohne anderen lipidmodifizierenden Therapien bestand, und wiesen ein hohes bzw sehr hohes kardiovaskuläres Risiko auf. Zwei Studien wurden bei Patienten durchgeführt, die nicht gleichzeitig mit einem Statin behandelt wurden, darunter eine Studie bei Patienten mit  dokumentierter Statin-Unverträglichkeit.
Die Studien sind ausführlich im EPAR beschrieben.

Quelle:
EPAR der EMA


Eisencitratkomplex von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat Ende September 2015 Eisencitratkomplex (Fexeric, Keryx Biopharma) für die Kontrolle der Hyperphosphatämie bei Erwachsenen mit chronischer Nierenerkrankung zugelassen.

Eisencitratkomplex (Fexecric) enthält pro Filmtablette 210 mg Eisenionen in 1 g Eisencitratkomplex. Die Phosphatbindung erfolgt durch einen Ligandenaustausch im Magen-Darm-Trakt. Als Folge kommt es zu einem Abfall des Phosphatspiegels im Serum.
Häufigste Nebenwirkungen sind gastrointestinale Störungen.

Quelle:
Mitteilung der EU-Kommission

Idarucizumab von der FDA zugelassen

Die Food and Drug Administration (FDA) hat am 16. Oktober 2015 Idarucizumab (Praxbind, Boehringer Ingelheim) als spezifisches Antidot für die  Antagonisierung der Wirkung von Dabigatran beschleunigt zugelassen, wenn eine rasche Aufhebung der Wirksamkeit erforderlich ist, wie bei Notfalloperationen oder bei lebensbedrohlichen, unkontrollierten Blutungen.

Idarucizumab st ein humanisiertes Antikörperfragment (Fab), das als spezifisches Antidot für Dabigatran entwickelt wurde. Das Medikament bindet spezifisch nur an Dabigatran-Moleküle und hebt deren antikoagulatorischen Effekt auf, ohne dabei in die Gerinnungskaskade einzugreifen.
Die Zulassung stützt sich auf Daten klinischer Studien mit 283 gesunden Freiwilligen sowie den Zwischenergebnissen aus der Patientenstudie RE VERSE AD. In diesen Analysen konnte eine sofortige Aufhebung der Gerinnungshemmung innerhalb weniger Minuten nach intravenöser Verabreichung von 5 g Idarucizumab festgestellt werden. Dabei konnten keine durch Idarucizumab verursachten schwerwiegenden Nebenwirkungen festgestellt werden. Auch wurden keine Hinweise auf einen prothrombotischen Effekt nach Verabreichen des Antidots beobachtet.
Die EMA hat die Zulassung in ihrer Sitzung vom September 2015 empfohlen.

Quelle

Nivolumab: FDA erweitert Einsatzgebiet auf Nicht-Plattenepithel-NSCLC

Die Food and Drug Administration (FDA) hat die Zulassung von Nivolumab (Opdivo, BMS) erweitert. Es kann nun auch zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem, metastasiertem nichtkleinzelligen Nicht-Plattenepithelkarzinom der Lunge nach Progression eine Platin-basierten Chemotherapie eingesetzt werden.
Nivolumab ist ein monoklonaler Antikörper, der das PD1-Protein hemmt. PD1 (Programmed Death) ist ein Rezeptor, der auf aktivierten T-Zellen exprimiert wird. Er wird auch als „Key immunocheckpoint“ bezeichnet, weil ihm eine Schlüsselstellung bei Immunreaktionen zukommt. Der PD1-Rezeptor wird durch die PD1-Liganden PD-L1 und PD-L2 aktiviert, die von Tumor- und von Stromazellen gebildet werden. Binden die Liganden an den Rezeptor, wird im Sinne einer Immunsuppression die antitumorale Immunantwort verringert. Bei Blockade des PD1-Rezeptors wird die T-Zell-Aktivität im Bereich des Tumors verstärkt und damit die Immunreaktion gegen die Tumorzellen aktiviert.
Die Wirksamkeit von Nivolumab wurde in einer internationalen offenen randomisierten Studie mit 582 Patienten im Vergleich zu Docetaxel untersucht. Die Patienten der Nivolumab-Gruppe lebten 2,8 Monate länger als die Patienten der Docetaxel-Gruppe.
Häufigste Nebenwirkungen von Nivolumab waren Fatigue, Kurzatmigkeit, muskuloskeletale Schmerzen, verminderter Appetit, Husten, Übelkeit und Verstopfung.
Bei Patienten mit erhöhter PD-L1-Expression war die Wirksamkeit von Pembrolizumab besonders gut.
Nivolumab ist bislang von der FDA für die Behandlung des nicht resezierbaren oder metastasierten Melanoms, die auf andere Substanzen nicht mehr anspricht, sowie für die Behandlung des Plattenepithel-NSCLC zugelassen.

Quelle:
Mitteilung der FDA vom 9. Oktober 2015

Mittwoch, 14. Oktober 2015

Crizotinib: Rote-Hand-Brief wegen Warnhinweisen zu Herzinsuffizienz

Der Hersteller von Crizotinib (Xalkori) informiert in einem Rote-Hand-Brief über neue Warnhinweise zur Herzinsuffizienz.
In klinischen Studien sowie während der Beobachtung nach Markteinführung wurden schwere, manchmal tödlich verlaufende Fälle von Herzinsuffizienz berichtet. Betroffen waren Patienten mit oder ohne vorbestehende Herzerkrankungen.Die Mehrheit der Fälle, die nach Markteinführung auftraten, ereignete sich während des ersten Behandlungsmonats. Patienten sollten im Hinblick auf Anzeichen und Symptome von Herzinsuffizienz (Dyspnoe, Ödem, rasche Gewichtszunahme) überwacht werden. Bei Auftreten von Symptomen müssen eine Unterbrechung der Anwendung, Dosisreduktion oder Therapieabbruch erwogen werden.
Die Fachinformation wird aktualisiert.

Quelle:
AkdÄ Drug Safety Mail vom 14. Oktober 2015

Sonntag, 4. Oktober 2015

Idarucizumab von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom September 2015 empfohlen, Idarucizumab (Praxbin, Boehringer Ingelheim) als spezifisches Antidot für die  Antagonisierung der Wirkung von Dabigatran zuzulassen, wenn eine rasche Aufhebung der Wirksamkeit erforderlich ist, wie bei Notfalloperationen oder bei lebensbedrohlichen, unkontrollierten Blutungen.

Idarucizumab st ein humanisiertes Antikörperfragment (Fab), das als spezifisches Antidot für Dabigatran entwickelt wurde. Das Medikament bindet spezifisch nur an Dabigatran-Moleküle und hebt deren antikoagulatorischen Effekt auf, ohne dabei in die Gerinnungskaskade einzugreifen.
Die Empfehlung stützt sich auf Daten klinischer Studien mit gesunden Freiwilligen sowie den Zwischenergebnissen aus der Patientenstudie RE VERSE AD. In diesen Analysen konnte eine sofortige Aufhebung der Gerinnungshemmung innerhalb weniger Minuten nach intravenöser Verabreichung von 5 g Idarucizumab festgestellt werden. Dabei konnten keine durch Idarucizumab verursachten schwerwiegenden Nebenwirkungen festgestellt werden. Auch wurden keine Hinweise auf einen prothrombotischen Effekt nach Verabreichen des Antidots beobachtet.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 24. September 2015

Mepolizumab von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom September 2015 empfohlen, Mepolizumab (Nucala, GSK) als Add-on-Therapie bei Erwachsenem mit schwerem refraktärem eosinophilen Asthma zuzulassen.

Mepolizumab ist ein humanisierter monoklonaler Interleukin-5-Antikörper mit einer Halbwertszeit von etwa 19 Tagen, der freies IL-5 bindet. Weil Interleukin-5 eine zentrale Rolle bei der Eosinophilen-Bildung spielt, könnte eine IL-5-Hemmung zur Behandlung der Erkrankung sinnvoll sein. Mepolizumab verringert die Zahl der Asthma-Exazerbationen. Häufigste Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen, Reaktionen an der Injektionsstelle und Rückenschmerzen.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 24. September 2015

Carfilzomib von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom September 2015 empfohlen, Carfilzomib (Kyprolis, Amgen) in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason für die Behandlung von Erwachsenen mit multiplem Myelom zuzulassen, die mindestens eine Vortherapie erhalten haben.

Carfilzomib ist wie Bortezomib ein Proteasominhibitor. Er ist der erste irreversibel wirksame, hochselektive Proteasominhibitor. Wirksamkeit und Verträglichkeit wurden in einer offenen Phase-3-Studie mit 792 Patienten nachgewiesen. Das PFS mit der Dreifachkombination aus Carfilzomib, Lenalidomid und Dexamethason war um 8,7 Monate länger als mit Lenalidomid plus Dexamethason (26,3 Monate versus 17,6 Monate).
Häufigste unerwünschte Wirkungen waren Anämie, Fatigue, Diarrhö, Thrombozytopenie, Nausea, Pyrexie, Dyspnoe, Atemwegsinfektionen, Husten und periphere Ödeme.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 24. September 2015

Sacubitril/Valsartan von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom September 2015 empfohlen, die fixe Kombination (LCZ696) aus dem Neprilysin-Inhibitor Sacubitril und dem AT1-Rezeptorblocker Valsartan als Entresto (Novartis) zur Behandlung von Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und verminderter Auswurffraktion zuzulassen.


Sacubitril ist ein Prodrug, dessen aktiver Metabolit LBQ657 Neprilysin hemmt. Neprilysin (NEP, Endopeptidase-24.11) ist eine Protease, die vor allem in den Nieren, aber auch in vielen anderen Geweben exprimiert wird. Wichtigste Substrate in kardiovaskulärer Hinsicht sind z. B. die natriuretischen Peptide ANP, BNP und Urodilatin. Wird Neprilysin gehemmt, steigen die Spiegel der als kardioprotektiv angesehenen Peptide. In Kombination mit dem AT1-Rezeptorblocker Valsartan soll das bei kombinierter Gabe von Neprilysin-Inhibitoren und ACE-Hemmern erhöhte Risiko schwerer Angioödeme deutlich reduziert sein.
Wirksamkeit und Verträglichkeit des neuen ARNI waren in der PARADIGM-HF-Studie nachgewiesen worden. Die mit über 8.400 Patienten sehr große Studie war aufgrund eines eindeutigen Vorteils von LCZ696 im Vergleich zum ACE-Hemmer Enalapril nach einer Interimsanalyse vorzeitig beendet worden. Dabei senkte der ARNI im Vergleich zu Enalapril den zusammengesetzten primären Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod oder Hospitalisierungen wegen kardiovaskulärer Ursachen signifikant um relativ 20 % (21,8 % versus 26,5 %, p < 0,001). Die kardiovaskuläre Letalität sank ebenfalls um 20 %, die kardiovaskuläre Hospitalisierungsrate um 21%. Die Gesamtsterblichkeit nahm um relativ 16 % p < 0,001) ab [2].
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen in den klinischen Studien mit LCZ696 waren Hypotonie, Hyperkaliämie und Nierenfunktionsstörungen. Auch Angioödeme können auftreten, das Risiko ist bei Patienten mit schwarzer Hautfarbei und einem Angioödem in der Anamnese erhöht.  Die FDA empfiehlt daher, dass die Patienten sich möglichst umgehend bei den ersten Zeichen eines Angioödems notfallmäßig behandeln lassen sollten. Zudem ist die Kombination des neuen ARNI mit einem ACE-Hemmer kontraindiziert. Bei Diabetikern ist auch die gleichzeitige Einnahme von Aliskiren nicht erlaubt. Bei Wechsel zwischen der Behandlung zwischen einem ACE-Hemmer und LCZ696 sollte eine Pause von 36 Stunden eingehalten werden.
Die gleichzeitige Gabe von kaliumsparenden Diuretika kann das Risiko für eine Hyperkaliämie erhöhen, die gleichzeitige Gabe von nichtsteroidalen Antirheumatika das Risiko für eine Nierenfunktionsstörung.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 24. September 2015

Efmoroctocog alfa von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom September 2015 empfohlen, Efmoroctoc alfa (Elocta, Biogen Idec)  für die Therapie und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie A (Faktor-VIII-Mangel) zuzulassen.

Efmoroctocog alfa ist ein Faktor-VIII-Präparat, das die vorübergehende Substitution von endogenem Faktor VIII bei Patienten mit Hämophilie A ermöglicht.


Quelle:
Mitteilung der EMA vom 24. September 2015

Cobimetinib von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom September 2015 empfohlen, Cobimetinib (Cotellic, Roche) für die Behandlung von Patienten mit nichtresezierbarem oder metastasiertem BRAV600-mutiertem Melanom in Kombination mit Vemurafenib zuzulassen.

Cobimetinib ist ein MEK-Inhibitor, dern den Mitogen-aktivierten Proteinkinase (MAPK)-Weg hemmt, indem er an MEK1 und MEK2 angreift. Hierdurch werden intrazelluläre Signalwege gehemmt, die Tumorzellproliferation verringert und die Resistenzentwicklung durch eine BRAF-Inhibitor-Monotherapie verzögert.
In Kombination mit Vemurafenib verlängert Cobimetinib das progressionsfreie Überleben bei BRAFV600-mutierten Melanomem im Vergleich zu einer Vemurafenib-Monotherapie. Nebenwirkungen, die mit der Kombinationstherapie häufiger waren: Durchfall, Hautausschlag, Übelkeit, Erbrechen, Fieber, erhöhte Lichtempfindlichkeit, erhöhte Alaninaminotransferase und Aspartataminotransferase, erhöhte Phosphokinase.


Quelle:
Mitteilung der EMA vom 24. September 2015

Blinatumomab von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom September 2015 empfohlen, Blinatumomab (Blincyto, Amgen) für die Behandlung von Erwachsenen mit Philadelphia-Chromosom-negativer rezidivierter oder refraktärer B-Präkursor akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) zuzulassen.

Blinatumomab ist ein bispezifischer monoklonaler Antikörper (bi-specific T-Zell engager = BiTE®).
Diese modifizierten Antikörper wurden so entwickelt, dass sie als Brücken zwischen Krebszellen und T-Zellen fungieren. T-Zellen gehören zu den weißen Blutzellen und können andere Zellen, die der Körper als Bedrohung erkennt, abtöten. Die Brücke erlaubt es der T-Zelle, direkt Proteine und Enzyme in die Krebszelle einzuschleusen, die dort eine Apoptose auslösen können.

Blinatumomab erhöhte den Anteil der Patienten mit komplettem Ansprechen und molekularer Remission in den ersten zwei Behandlungszyklen. Häufigste unerwünschte Wirkungen waren infusionassoziierte Reaktionen, Fieber, Kopfschmerzen, febrile Neutropenie, periphere Ödeme, Übelkeit, Hypokaliämie, Verstopfung, Anämie, Durchfall, Tremor, Fatigue und Schüttelfrost.


Quelle:
Mitteilung der EMA vom 24. September 2015

Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab beim Melanom von der FDA zugelassen

Die Food and Drug Administration (FDA) hat am 30. September 2015 die Kombination von Nivolumab (Opdivo, BMS) und Ipilimumab (Vervoy) für die Behandlung von Patienten mit nicht resezierbaremn oder metastasierten BRAFV600-Wildtyp-Melanom zugelassen.

Die Zulassung basierte auf den Ergebnissen einer randomisierten Studie, in der 142 Patienten Nivolumab plus Ipilimumab und 95 Patienten Ipilimumab allein erhielten. Die Ansprechrate betrug mit der Kombinaton 60 %, mit der Monotherapie 11 %.

Quelle:
Mitteilung der FDA vom 30. 9. 2015

Pembrolizumab: beschleunigte Zulassung der FDA bei NSCLC

Die Food and Drug Administration (FDA) hat Pembrolizumab (Keytruda, MSD) beschleunigt für die Behandlung von vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem nichtkleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) zugelassen, deren Tumor vermehrt PD-L1 exprimiert. Zusammen mit Keytruda wurde mit PD-L1 IHC 22C3 pharmDx test der erste Test auf PD-L1 zugelassen.

Pembrolizumab war im September 2014 von der FDA und im Juli 2015 von der EU-Kommission für die Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms zugelassen worden.
Die Zulassungserweiterung für die Behandlung von Patienten mit NSCLC basiert auf einer Subgruppe von 61 Patienten, die in einer großen, multizentrischen, offenen, mehrteiligen Studie behandelt worden waren. In die Subgruppe waren Patienten mit NSCLC eingeschlossen, das nach einer platinhaltigen Chemotherapie oder einer gezielten Therapie fortgeschritten war. Die Tumoren waren PD-L1-positiv. Die Ansprechrate betrug 41 %, der Effekt hielt 2,1 bis 9,1 Monate an.

Quelle:
Pressemitteilung der FDA vom 2. Oktober 2015

Mittwoch, 23. September 2015

Galantamin: Hinweis auf schwerwiegende Hautreaktionen

Der Hersteller von Galantamin (Reminyl) informiert über einen neuen Warnhinweis: Bei Patienten, die Galantamin erhielten, wurde über schwerwiegende Hautreaktionen berichtet (Stevens‐Johnson‐Syndrom, SJS, und akute generalisierte exanthematische Pustulose, AGEP). Patienten sollen über Symptome schwerwiegender Hautreaktionen informiert werden. Die Therapie mit Galantamin sollte beim ersten Auftreten eines Hautausschlags beendet werden. SJS und AGEP sowie Erythema multiforme werden als selten auftretende neue Nebenwirkungen in die Produktinformationen aufgenommen.

Galantamin ist ein selektiver, kompetitiver und reversibler Inhibitor der Acetylcholinesterase. Zusätzlich verstärkt es die intrinsische Aktivität von Acetylcholin an nicotinergen Rezeptoren. Hierdurch kann bei Patienten mit Alzheimer Demenz eine gesteigerte Aktivität des cholinergen Systems mit einer Verbesserung der kognitiven Fähigkeiten erzielt werden. Galantamin ist indiziert zur symptomatischen Behandlung leichter bis mittelschwerer Demenz vom Alzheimer Typ.

Quelle:
AkDÄ Drug Safety Mail vom 22. September 2015

Ceftolozan/Tazobactam von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 22. September 2015 Ceftolozan/Tazobactam (Zerbaxa, MSD Sharp & Dohme) für die Behandlung von komplizierten intraabdominalen Infektionen, akuter Pyelonephritis und komplizierten Harnwegsinfektionen bei Erwachsenen zugelassen. Ceftozolan/Tazobactam wird infundiert.
Das Cephalosporin Ceftolozan zeichnet sich durch eine hohe Wirksamkeit gegen gramnegative
Bakterien wie Pseudomonas aeruginosa aus. Tazobactam ist ein seit vielen Jahren in der Therapie bewährter Beta-Lactamase-Hemmer, der den Abbau des Beta-Lactam-Antibiotikums Ceftolozan durch Beta-Lactamasen verhindert.
Die Wirksamkeit und Verträglichkeit bei komplizierten intraabdominalen wurde in Kombination mit Metronidazol im Vergleich zu Meropenem bei 979 Patienten untersucht. Beide Antibiotika erwiesen sich als vergleichbar wirksam.
Wirksamkeit und Verträglichkeit bei komplizierten Harnwegsinfektionen wurden im Vergleich zu Levofloxacin in einer Studie mit 1.068 Patienten belegt.
Ceftolozan wirkt bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen eingeschränkt. Häufigste Nebenwirkungen in den Studien waren Übelkeit, Durchfall, Kopfschmerzen und Fieber.
Die FDA hat das Antibiotikum im Dezember 2014 zugelassen.

Quelle:
EPAR der EMA 

Dienstag, 22. September 2015

Tramadol: FDA überprüft Anwendung bei Jugendlichen

Die Food and Drug Administration (FDA) überprüft die Anwendung von Tramadol bei Personen unter 17 Jahren, weil es in seltenen Fällen zu schwerwiegenden Beeinträchtigungen der Atmung kommen kann. Das Risiko kann bei Kindern und Jugendlichen erhöht sein, die Tramadol zur Schmerzstillung nach Mandeloperationen erhalten.

Quelle:
FDA Drug Safety Communication vom 21. September 2015

Montag, 21. September 2015

Guanfacin von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 21. September 2015 Guanfacin (Intuniv, Shire) für die Behandlung des Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitäts-Syndrom (ADHS) bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 17 Jahren zugelassen, für die Stimulanzien nicht angezeigt oder nicht wirksam sind. Guanfacin muss als Teil eines Gesamtprogramms angewendet werden, das normalerweise psychologische, erzieherische und soziale Maßnahmen beinhaltet.

Guanfacin ist in Dosierungen von 1 bis 4 mg als Tablette mit verzögerter Freisetzung verfügbar. Es ist ein selektiver Alpha2a-Adrenozeptoragonist, der Signalwege im Gehirn modulieren soll, die für ADHS-assoziierte Symptome verantwortlich sind. Guanfacin ist keine neue Substanz, es war in den 1980er Jahren als Antihypertonikum (Estulic, Novartis, Wander) im Handel. 
Der Wirkungsmechanismus bei ADHS ist nicht vollständig geklärt.  Präklinische Forschungen deuten darauf hin, dass Guanfacin die Signalübertragung im präfrontalen Kortex und in den Basalganglien durch eine direkte Modifikation der synaptischen Noradrenalin-Übertragung an den alpha 2-adrenergen Rezeptoren verändert. 
Die Empfehlung des CHMP basiert auf 13 Studien, in denen Wirksamkeit und Verträglichkeit der Substanz bei Kindern und Jugendlichen nachgewiesen werden konnten.
Häufigste Nebenwirkungen waren ein erhöhtes Bradykardierisiko, Hypotonie, Synkopen, Somnolenz, Sedierung,ein erhöhtes Risiko von Stürzen und Unfällen sowie Gewichtszunahme.

Quelle:

Sonntag, 13. September 2015

Canagliflozin: FDA warnt vor erhöhtem Frakturrisiko

Die Food and Drug Administration (FDA) warnt vor einem erhöhten Risiko von Knochenbrüchen aufgrund einer Verringerung der Knochendichte bei Einnahme von Canagliflozin (Invokana, Janssen-Cilag). Die Fachinformation muss entsprechend überarbeitet werden.
Die FDA prüft derzeit, ob das Frakturrisiko auch bei Anwendung von anderen SGLT2-Inhibitoren wie Dapagliflozin und Empagliflozin erhöht ist.

Quelle:
Mitteilung der FDA vom 10. September 2015

Uridintriacetat von der FDA zugelassen

Die Food and Drug Administration (FDA) hat am 4. September 2015 Uridintriacetat (Xuriden, Wellstat Therapeutics) als erste Therapie für Patienten mit hereditärer Orotazidurie zugelassen.

Die hereditäre Orotazidurie ist extrem selten, weltweit wurden etwa 20 Fälle beschrieben. Die Krankheit wird autosomal-rezessiv vererbt und ist charakterisiert durch Minderwuchs, Anämie und exzessive Ausscheidung von Orotsäure im Urin. Ursache ist ein schwerer Aktivitätsmangel der Uridin-5'-monophosphat (UMP) -Synthase im Stoffwechselweg der Pyrimidine. Die UMP-Synthase ist ein bifunktionales Enzym mit zwei Aktivitäten (Orotat-Phosphoribosyltransferase and Orotidin-5'-monophosphat-Decarboxylase) und wird durch ein einziges Gen (UMPS) in der Chromosomenregion 3q13 kodiert.
Das Orphan Drug Uridintriacetat wird oral appliziert. Es soll Uridin substituieren . Wirksamkeit und Verträglichkeit wurden in einer einarmigen offenen Studie mit vier Patienten über sechs Wochen untersucht. Die Behandlung führte bei allen Patienten zu einer Stabilisierung der hämatologischen Parameter. Über eine Behandlungszeit von neun Monaten wurden keine Nebenwirkungen beobachtet.

Quelle
Pressemitteilung der FDA vom 4. September 2015

Fusafungin: PRAC beginnt Überprüfung von Mund- und Nasensprays

Das Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC)  der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat eine Überprüfung von Fusafungin-haltigen Mund- und Nasensprays begonnen, die zur Behandlung von Infektionen der oberen Atemwege eingesetzt werden.

Die Überprüfung wurde von der italienischen Behörde beantragt, weil vermehrt Berichte über schwere allergische Reaktionen bis hin zu anaphylaktischen Reaktionen eingingen. Die allergischen Reaktionen zeigten sich als bronchospastische Reaktionen, die bei Kindern und Erwachsenen kurz nach Anwendung von Fusafungin auftraten. Darüber hinaus zweifelt die italienische Behörde aufgrund einer möglichen Resistenzentwicklung den Nutzen des Präparats an.

Quelle:
Pressemitteilung der EMA vom 11. September 2015

Idebenon von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 10. September 2015 Idebenon (Raxone 150 mg Filmtabletten, Santhera) für die  Behandlung von Sehstörungen bei jugendlichen und erwachsenen Patienten mit
Leberscher Hereditärer Optikusneuropathie (LHON) zugelassen.


Idebenon ist ein Antioxidans, von dem angenommen wird, dass es Elektronen direkt an den Komplex III der mitochondrialen Elektronentransportkette (Atmungskette) übertragen und somit Komplex I umgehen und die Gewinnung von zellulärer Energie (ATP) unter experimentellen Bedingungen eines Komplex-I-Defekts wiederherstellen kann. In ähnlicher Weise kann Idebenon bei LHON Elektronen direkt an den Komplex III der Elektronentransportkette übertragen und somit Komplex I, der von allen drei primären LHON verursachenden  mtDNAMutationen betroffen ist, umgehen und die ATP-Gewinnung in den Zellen wiederherstellen. Möglicherweise kann Idebenon gemäß diesem biochemischen Wirkmechanismus lebensfähige, jedoch inaktive retinale Ganglienzellen (RGCs) bei Patienten mit LHON reaktivieren. Abhängig von der seit Einsetzen der Symptome verstrichenen Zeit und dem Anteil der bereits betroffenen RGCs kann Idebenon zur Wiederherstellung der Sehkraft bei Patienten mit Verlust der Sehfähigkeit beitragen.
Die klinische Sicherheit und Wirksamkeit von Idebenon bei Patienten mit LHON wurde in der doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie RHODOS untersucht.


Quelle:
EPAR der EMA

Asfotase alfa von der EU-Kommission und der FDA zugelassen

Die EU-Kommission hat am 1. September 2015 und die FDA am 23. Oktober 2015 Asfotase alfa (Strensiq, Alexion) für die Langzeitenzymersatztherapie bei Patienten mit im Kindes- oder Jugendalter beginnender Hypophoshatasie für die Behandlung der Knochenmanifestationen zugelassen.

Die Hypophosphatasie (HPP) ist eine angeborene Knochenstoffwechselstörung, die sehr selten ist. Ursache ist das Fehlen der alkalischen Phosphatase, die für den Aufbau gesunder Knochen, aber auch für andere Körperfunktionen essenziell ist. Bislang gibt es für die Erkrankung keine Therapie.
Asfotase alfa ist ein humanes rekombinantes Gewebe-unspezifisches alkalisches Phosphatase-Fc-deca-Aspartat Fusionsprotein. Es kann die Aktivität der alkalischer Phosphatase ergänzen. Sein positiver Effekt soll auf der Förderung der Mineralisation des Skeletts bei pädiatrischen Patienten mit Hyphophosphatasie beruhen.

Quelle:
EPAR der EMA
Mitteilung der FDA vom 26. Oktober 2015