Daclizumab: Rote-Hand-Brief wegen fulminanter Leberinsuffizienz

Zu Daclizumab (Zinbryta, Biogen) werden folgende Empfehlungen in einem Rote-Hand-Brief mitgeteilt:

• Daclizumab kann zu einer nicht vorhersagbaren und potenziell tödlich verlaufenden immunvermittelten Leberschädigung führen, die jederzeit während der Behandlung und bis zu sechs Monate nach Therapieende auftreten kann.
• Daclizumab soll nur angewendet werden, wenn mindestens zwei krankheitsmodifizierende Therapien (DMT, disease modifying therapies) nicht ausreichend wirksam waren und jede andere DMT kontraindiziert oder ungeeignet ist.
• Serumtransaminasen und Bilirubin sollen vor jeder Behandlung und bis zu sechs Monate nach der letzten Daclizumab-Dosis kontrolliert werden.
• Wenn ALT oder AST auf das >3-Fache des oberen Normwerts ansteigen, soll Daclizumab unabhängig vom Bilirubinwert abgesetzt werden.
• Vor Therapiebeginn sollten die Patienten auf Hepatitis B und C untersucht werden; bei positivem Testergebnis Überweisung an Hepatologen.
• Patienten sollen über das Risiko einer Leberschädigung und die notwendige Überwachung sowie über Anzeichen und Symptome einer Leberfunktionsstörung aufgeklärt werden.
• Allen Patienten (auch bereits mit Daclizumab behandelten) soll ein Bestätigungsformular vorgelegt werden.

Ärzte sollten zudem bei jedem Patienten, der gegenwärtig mit Daclizumab behandelt wird, prüfen, ob es noch eine geeignete Behandlungsoption darstellt. Hintergrund des Verfahrens sind Fälle schwerwiegender Leberschäden, die trotz der empfohlenen Kontrollen auftraten.

Die vorbestehenden Empfehlungen sind weiterhin gültig:

• Daclizumab ist kontraindiziert bei vorbestehender Lebererkrankung oder Leberfunktionsstörung. Bei ALT- oder AST-Werten ≥ dem 2-Fachen des oberen Normwerts wird ein Behandlungsbeginn nicht empfohlen.
• Bei gleichzeitig auftretenden anderen Autoimmunerkrankungen wird ein Therapiebeginn mit Daclizumab nicht empfohlen.
• Bei der gleichzeitigen Anwendung anderer hepatotoxischer Arzneimittel (einschließlich nicht verschreibungspflichtiger und pflanzlicher Präparate) ist Vorsicht geboten. 
• Bei Anzeichen und Symptomen einer Leberschädigung unverzügliche Überweisung an Hepatologen.

Die Fachinformation und das Schulungsmaterial werden aktualisiert.

Quelle:
AkDÄ Drug Safety Mail vom 24. November 2017

Viekirax: Rote-Hand-Brief wegen Leberfunktionsstörungen

Der Hersteller informiert in einem Rote-Hand-Brief über wichtige neue Sicherheitsinformationen bezüglich der Leberfunktion bei der Anwendung von Viekirax® (Ombitasvir, Paritaprevir, Ritonavir) mit oder ohne Exviera®.

Viekirax (Ombitasvir, Paritaprevir, Ritonavir) ist in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung der chronischen Hepatitis C (CHC) bei Erwachsenen zugelassen; es kann zusammen mit Exviera (Dasabuvir) angewendet werden. Nach Markteinführung wurden 26 Fälle von Leberdekompensation und Leberversagen bei Patienten gemeldet, die mit der Kombination behandelt wurden, einschließlich zehn Fällen von Lebertransplantation oder Tod. Die meisten Patienten wiesen vor Therapiebeginn Anzeichen einer fortgeschrittenen oder dekompensierten Zirrhose auf.

Viekirax® mit oder ohne Exviera® wird nicht empfohlen für Patienten mit mittelschweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Grad B) und bleibt kontraindiziert bei schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Grad C). Patienten mit Zirrhose sollten hinsichtlich klinischer Anzeichen und Symptome einer Leberdekompensation überwacht werden. Patienten mit mittelschweren Leberfunktionsstörungen, die bereits Viekirax® mit oder ohne Exviera® erhalten, können nach Abwägung von Nutzen und Risiken ggf. weiterbehandelt werden, müssen jedoch hinsichtlich klinischer Anzeichen und Symptome einer Leberdekompensation überwacht werden. Bei klinisch relevanten Anzeichen einer Leberdekompensation sollte die Behandlung abgebrochen werden. Alle mit Viekirax® mit oder ohne Exviera® behandelten Patienten sollten darauf hingewiesen werden, auf Anzeichen einer Leberentzündung, eines Leberversagens oder einer Leberdekompensation zu achten und ggf. unverzüglich einen Arzt aufzusuchen.
Die Fach- und Gebrauchsinformationen der o. g. Präparate werden aktualisiert.

Quelle:
AkDÄ Drug Safety Mail vom 4.1.2016

Tolvaptan: FDA warnt vor Leberschäden

Die Food and Drug Administration (FDA) warnt vor Leberschäden bei der Therapie mit Tolvaptan (Samsca, Otsuka).

In einer doppelblinden Studie über drei Jahre an etwa 1400 Patienten mit autosomal dominanter polyzystischer Nierenerkrankung war es in drei Fällen zu einem signifikanten Anstieg der ALT-Werte mit gleichzeitigem Bilirubin-Anstieg  gekommen. Nach Absetzen von Tolvaptan besserten sich alle drei Patienten. Eine Expertengruppe befand, dass diese Leberschädigung eventuell oder sehr wahrscheinlich durch Tolvaptan ausgelöst wurde. Die FDA rät deshalb zu einer sorgfältigen Überwachung von mit Tolvaptan behandelten Patienten, die Zeichen einer Leberschädigung aufweisen.

Quelle:
Mitteilung der FDA vom 25. Januar 2013

Lenalidomid: Rote-Hand-Brief wegen Lebererkrankungen

Der Hersteller von Lenalidomid (Revlimid) weist in einem Rote-Hand-Brief auf das Risiko von Lebererkrankungen bei Vorliegen anderer Risikofaktoren hin.


Bei Patienten mit multiplem Myelom, die eine Lenalidomid-Behandlung in Kombination mit Dexamethason erhielten, wurde über einige Fälle von schweren Leberschäden, darunter Fälle mit tödlichem Verlauf, berichtet: akutes Leberinsufizzienz, toxische Hepatitis, zytolytische Hepatitis, cholestatische Hepatitis und gemischte zytolytische/cholestatische Hepatitis.
Lenalidomid wird über die Nieren ausgeschieden. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist es wichtig, eine Anpassung der Lenalidomid-Dosis vorzunehmen, um hohe Plasmaspiegel zu vermeiden, die  das Risiko für häufigere schwerwiegende hämatologische Nebenwirkungen oder Hepatotoxizität erhöhen könnten.
Die Mechanismen der schweren arzneimittelbedingten Hepatotoxizität sind nach wie vor unbekannt. Eine vorbestehende virale Lebererkrankung, erhöhte Ausgangswerte der Leberenzyme und möglicherweise eine Antibiotikabehandlung könnten Risikofaktoren sein.
Eine Überwachung der Leberfunktion wird daher empfohlen, insbesondere bei einer gleichzeitig bestehenden oder in der Vorgeschichte vorkommenden viralen Leberinfektionen oder wenn Lenalidomid in Kombination mit Medikamenten verabreicht wird, von denen bekannt ist, dass sie mit Leberfunktionsstörungen assoziiert sind, wie beispielsweise Paracetamol.

Quelle:
BfArM vom 10. Dezember 2012

Orlistat: EMA bestätigt positives Nutzen-Risiko-Verhältnis

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat das positive Nutzen-Risiko-Verhältnis von Orlistat bestätigt.

Der CHMP hatte das Risiko von sehr seltenen Lebererkrankungen und anderen Nebenwirkungen durch Orlistat überprüft und kam zu dem Ergebnis, dass es keinen eindeutigen Hinweis auf ein erhöhtes Risiko für schwere Leberschäden durch Orlistat gibt. Es ist auch kein Mechanismus bekannt, über den Orlistat diese Lebererkrankungen auslösen könnte. Der Nutzen von Orlistat überwiegt die Risiken bei seiner Anwendung. Die Fachinformationen aller Orlistat-haltigen Produkte sollen jedoch einheitlich einen Hinweis auf die Möglichkeit sehr seltener Leberschädigungen enthalten.

Quelle:
Pressemitteilung der EMA vom 16. Februar 2012

EMA untersucht Leberschäden durch Orlistat

Die Europäische Arzneimittelagentur EMA hat eine Untersuchung zu Leberschäden durch Orlistat eingeleitet.

Von August 2009 bis Januar 2011 sind 21 Verdachtsfälle einer Leberschädigung nach der Einnahme von Orlistat (Xenical, 120 mg Orlistat) bekannt geworden. Unter den 21 Fällen waren vier schwere Fälle: Ein Patient starb am Leberversagen, ein weiterer benötigte ein Transplantat. Bei einem dritten Patienten kam es zur Exazerbation einer Hepatitis und im vierten Fall zu einer Hepatitis. Nach Einschätzung der EMA ist eine Kausalität in allen Fällen nicht bewiesen, kann aber auch nicht ausgeschlossen werden. Das Risiko muss vor dem Hintergrund von 38 Mio. Patienten gesehen werden, denen das Medikament in diesem Zeitraum verordnet wurde. Auch mit der niedrigen Dosierung von 60 mg Orlistat (alli®) sind Leberschäden beobachtet worden. Die EMA berichtet von 9 Verdachtsfällen zwischen Mai 2007 und Januar 2011. Auch hierist eine Kausalität nicht sicher und das Risiko muss vor dem Hintergrund von 11 Mio. Anwendern gesehen werden.

Quelle:
Pressemitteilung der EMA vom 22. September 2011

AkdÄ: Leberversagen mit Todesfolge im Zusammenhang mit Temozolomid

Bei einem 67-jährigen Patienten kam es nach Behandlung mit Temozolomid (z. B. Temodal®) zum Leberversagen mit Todesfolge. Die AkDÄ stuft einen Kausalzusammenhang mit der Therapie als möglich ein.

Das alkylierende Zytostatikum Temozolomid ist zugelassen für die Behandlung von Patienten mit erstmalig diagnostiziertem Glioblastom, zunächst begleitend zur Radiotherapie und anschließend als Monotherapie in adjuvanten Zyklen, sowie bei Patienten mit einem malignen Gliom (z. B. anaplastisches Astrozytom), das nach Standardtherapie rezidivierte oder progredient war.
Hier geht es zur Fallbeschreibung.

Quelle:
AkdÄ Drug Safety Mail vom 8. April 2011

FDA: Keine Warnung mehr vor Leberschäden durch Ambrisentan

In der Gebrauchs- und Fachinformatin für Ambrisentan muss kein Warnhinweis mehr auf ein erhöhtes Risiko für Leberschäden enthalten sein.

Die FDA nahm die Warnung heraus, weil sie aufgrund der Auswertung weiterer Studiendaten und von Daten aus der Postmarketing-Überwachung zu dem Schluss kam, dass das Risiko für Leberschäden durch Ambrisentan gering ist. Auch eine monatliche Überwachung durch Leberfunktionstests ist nicht mehr erforderlich.

Quelle:
FDA Sicherheitsinformation vom 4. März 2011

Rote-Hand-Brief zu schweren Leberschädigungen mit Dronedaron (Multaq®)

In einem Rote-Hand-Brief informiert der Hersteller zu neuen Erkenntnissen zu Nebenwirkungen von Dronedaron (Multaq) und notwendigen Kontrolluntersuchungen.

In einem Rote-Hand-Brief von Sanofi-Aventis werden folgende konkrete Empfehlungen zu Leberfunktionstests bei Behandlung mit Dronedaron gegeben:
Bei Patienten, die mit Dronedaron behandelt werden, sollten Leberfunktionstests vor Behandlungsbeginn und anschließend monatlich für einen Zeitraum von sechs Monaten durchgeführt werden. Danach werden Kontrollen im Monat 9 und 12 der Behandlung und nachfolgend in periodischen Abständen empfohlen.
Patienten, die zurzeit mit Dronedaron behandelt werden, sollten innerhalb des nächsten Monats kontaktiert werden, um Leberfunktionstests durchzuführen.
Wenn die Alanin-Aminotransferase (ALT bzw. früher GPT) auf mehr als das Dreifache des oberen Normalwertes ansteigt, sollte der Wert innerhalb von 48 bis 72 Stunden noch einmal kontrolliert werden. Bestätigt sich der Wert, sollte Dronedaron abgesetzt werden.


Quelle:
AkdÄ Drug Safety Mail vom 23. Januar 2011

Rote-Hand-Brief zu Multaq® (Dronedaron) vom 23.01.2011

AkdÄ: Risiko von schwerwiegenden Leberschäden im Zusammenhang mit Dronedaron (Multaq®)

Die AkdÄ unterstützt die Empfehlungen der FDA, Patienten auf das mögliche Risiko von Leberschäden bei Einnahme von Dronedaron hinzuweisen.

Die FDA weist aktuell auf seltene Fälle von schweren Leberschäden im Zusammenhang mit Dronedaron hin (siehe med|pharm|text-Blog) . Darunter sind zwei Berichte von Leberversagen, die eine Transplantation erforderlich machten. Auch im Rahmen des deutschen Spontanmeldesystems sind Fälle von Leberschäden unter Dronedaron erfasst worden. Dabei wurden vor allem Erhöhungen von Leberenzymen aber auch einzelne Fälle von Hepatitiden und Leberversagen berichtet. Derzeit bewertet die AkdÄ Meldungen zur Hepatotoxizität von Dronedaron und Hinweise auf nephrotoxische Wirkungen.
Die AkdÄ unterstützt die Empfehlungen der FDA, Patienten auf das mögliche Risiko von Leberschäden hinzuweisen. Bei Alarmzeichen (Inappentenz, Übelkeit, Erbrechen, Fieber, Abgeschlagenheit, rechtsseitige Oberbauchschmerzen, Gelbsucht, dunkler Urin, Juckreiz) sollten sie umgehend ihren Arzt kontaktieren. Insbesondere in den ersten sechs Monaten der Behandlung mit Dronedaron sollten regelmäßige Kontrollen der Leberwerte in Betracht gezogen werden.

Quelle:
AkDÄ Drug Safety Mail vom 21. Januar 2011

FDA: Warnhinweis auf Leberschäden durch Dronedaron

Die Food and Drug Administration (FDA) hat angeordnet, dass in die Produktinformation von Dronedaron (Multaq) ein Warnhinweis auf das Risiko von Leberschäden aufgenommen wird.
Der FDA weist auf seltene Fälle schwerer Leberschäden bei Einnahme von Dronedaron hin. Darunter sind zwei Patienten mit akutem Leberversagen, das eine Lebertransplantation erforderlich machte.
Ärzte und Apotheker sollen Patienten, die Dronedaron einnehmen, darauf hinweisen, dass sie sofort einen Arzt kontaktierten, wenn sie Hinweise auf eine Leberschädigung wahrnehmen, z. B. Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Fieber, Fatigue, Schmerzen im rechten oberen Quadranten, Gelbsucht, dunklen Urin oder Hautjucken).

Quelle:
FDA Drug Safety Communication vom 14. Januar 2011

FDA will Paracetamol-Dosierung in verschreibungspflichtigen Präparaten begrenzen

Die Food and Drug Administration (FDA) plant, die Dosierung von Paracetamol in verschreibungspflichtigen Präparaten auf 325 mg/Dosierungseinheit zu begrenzen.

Zusätzlich soll ein Warnhinweis auf das erhöhte Risiko von schweren Leberschäden und von allergischen Reaktionen hinweisen. Verschreibungspflichtig sind vor allem Kombinationen von Paracetamol und Opioiden. OTC-Produkte sind von der Änderungen nicht betroffen, weil sie bereits entsprechende Warnhinweise enthalten.

Quelle:
FDA Drug Safety Information vom 13. Januar 2011

Rote-Hand-Brief über den Zusammenhang zwischen Thelin® (Sitaxentan) und schwerwiegenden Leberschädigungen

In einem Rote-Hand-Brief wird offiziell darüber informiert, dass Sitaxentan (Thelin®) wegen nicht vorhersehbarer Verläufe schwerwiegender Leberschädigungen freiwillig weltweit vom Markt genommen wird.

Schon am 10. Dezember 2010 wurde darüber informiert, dass der Hersteller beabsichtigt, den Vertrieb des Endothelin-Rezeptorantagonisten Thelin® (Sitaxentan) zur Behandlung von Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) einzustellen (med|pharm|text -Blog).
Patienten, die mit Thelin® behandelt werden, sollten so bald wie möglich auf eine angemessene alternative Behandlung umgestellt werden. Neueinstellungen von Patienten auf Thelin® sollen nicht mehr vorgenommen werden.
Rote-Hand-Brief zu Thelin vom 20. Dezember 2010

Quelle:
AkdÄ Drug Safety Mail vom 21. Dezember 2010

FDA: Warnung vor schwerer Leberschädigung durch Leflunomid

Die Food and Drug Administration (FDA) ordnete einen Warnhinweis auf schwere Leberschädigung durch Leflunomid (Arava) an.

Die Auswertung von gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen zu Leflunomid ergab 49 Fälle einer schweren Lebeschädigung zwischen August 2002 und Mai 2009, davon 14 Meldungen eines akuten Leberversagens. Das höchste Risiko einer Leberschädigung bestand bei Einnahme weiterer potenziell leberzellschädigender Arzneimittel sowie bei Patienten, die bereits eine Vorschädigung der Leber aufwiesen. Die Empfehlung der FDA lautet daher, Leflunomid bei solchen Patienten nicht einzusetzen. Zudem sollten in jedem Fall zu Beginn einer antirheumatischen Therapie mit Leflunomid die Leberenzymwerte monatlich für drei Monate und anschließend alle drei Monate überprüft werden. Bei einem Anstieg der Alanin-Aminotransferase (ALAT) um mehr als das Doppelte, sollte Leflunomid sofort abgesetzt und sofort eine Therapie mit Colestyramin begonnen werden, um die Elimination von Leflunomid aus dem Körper zu beschleunigen.

Quelle:
Mitteilung der FDA vom 13. Juli 2010

FDA: Änderung der Packungsbeilagen von Orlistat-haltigen Arzneimitteln

Die Food and Drug Administration (FDA) informiert, dass in die Packungsbeilagen von Arzneimitteln mit Orlistat Warnhinweise zu Leberschäden ergänzt wurden.

In die Packungsbeilagen von Xenical und Alli wurden Warnhinweise zum Auftreten möglicher schwerer Leberschäden aufgenommen. Ein sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung vor der Anwendung wird empfohlen. Patienten, bei denen Symptome einer Leberschädigung auftreten, wie z.B. Juckreiz, Gelbfärbung von Augen oder Haut, dunkler Urin, heller Stuhl oder Appetitlosigkeit, sollten die Anwendung abbrechen und einen Arzt kontaktieren.
Der Warnhinweis basiert auf 13 Fällen, in denen es zu einem schweren Leberschaden unter Einnahme von Orlistat kam. Zwölf Fälle traten außerhalb der USA auf. Ein direkter Zusammenhang zwischen Leberschaden und Orlistat ist jedoch nicht nachgewiesen.

Quelle:
Pressemitteilung der FDA vom 26. Mai 2010

FDA: Leberversagen nach Propylthiouracil

Weil das Thyreostatikum Propylthiouracil in seltenen Fällen ein Leberversagen auslösen kann, rät die Food and Drug Administration (FDA) auf andere Wirkstoffe auszuweichen.
Leichte Leberfunktionsstörungen sind eine bekannte unerwünschte Wirkung bei der Behandlung mit Propylthiouracil. Die Funktionsstörungen bilden sich meist zurück, doch in Einzelfällen kann es zu schweren Verlaufsformen mit einem Leberversagen kommen. Der FDA sind von 1969 bis Juni 2009 insgesamt 34 Fälle einer schweren Leberschädigung gemeldet worden, von denen 13 tödlich endeten. Sieben weitere Patienten erhielten eine Leber transplantiert.
11 der 23 Zwischenfälle traten bei Kindern auf. Hier sollte Propylthiouracil künftig nur noch in Ausnahmefällen eingesetzt werden. Auch bei Erwachsenen sollte Methimazol bevorzugt werden.

Quelle:
FDA Safety Information vom 21. April 2010

Arzneimittelinduzierte Leberschäden

Das amerikanische NIH etablierte im Jahr 2003 ein Netzwerk aus akademischen Lehrkrankenhäsuern, um Patienten zu erfassen, die Arzneimittelinduzierte idiosynkratische Leberschädigungen entwickeln.
Im Bericht der ersten 300 Fälle wurden Paracetamol-induzierte Schäden ausgeklammert. In 73 % der Fälle handelte es sich um einzelne Arzneimittel, in 9 % um Nahrungsergänzungen. 46 % der Fälle waren durch Antibiotika und 15 % durch und ZNS-wirksame Substanzen verursacht. Die meisten Fälle (n = 23) wurden durch Amoxicillin/Clavulansäure ausgelöst, je 13 Fälle waren durch Nitrofurantoin, Isoniazid und Co-trimoxazol bedingt.

Quelle:
Chalasani N, et al for the Drug induced Liver Injury Network. Causes, clinical features, and outcomes from a prospective study of drug-induced liver injury in the United States. Gastroenterology 2008;135:e1924

Rote-Hand-Brief zu Exjade

Novartis Pharma informiert in einem Rote-Hand-Brief über Fälle von Leberfunktionsstörungen, gastrointestinalen Blutungen und Ulzera sowie renalen Tubulopathien, die im Zusammenhang mit der Gabe von Deferasirox berichtet wurden.
Deferasirox, ein oral wirksamer Chelatbildner mit hoher Selektivität für dreiwertiges Eisen, ist zugelassen zur Behandlung der chronischen Eisenüberladung auf Grund häufiger Transfusionen oder wenn die Gabe von Deferoxamin kontraindiziert oder unangemessen ist.

Quelle:
http://www.akdae.de/20/40/Archiv/2008/20080710.pdf