Entrectinib von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat im Juli 2020 Entrectinib (Rozlytrek, Roche) für die orale Behandlung  von Patienten ab zwölf Jahren mit soliden Tumoren mit NTRK-Fusionen zuzgelassen. Zudem kann es für die Behandlung von Erwachsenen mit ROS1-positivem nicht kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) eingesetzt werden.

Entrectinib ist wie Larotrectinib ein Inhibitor der Tropomyosin-Rezeptor-Kinasen (TRK), die unter anderem über verschiedene Signalkaskaden die Differenzierung von Neuronen beeinflussen. Fusioniert das neurotrophe Tyrosin-Rezeptor-Kinase-(NTRK-)Gen mit einem anderen Gen, wird ein sogenanntes TRK-Fusionsprotein gebildet, welches ständig aktiv ist und Signale aussendet, dass die Zelle wachsen und sich teilen sollen. Hierdurch können aus gesunden Zellen Krebszellen entstehen. NTRK-Fusionsproteine wurden beispielsweise bei soliden Tumoren der Brust, des Darms, der Lunge, der Bauchspeicheldrüse, der Schilddrüse, bei Sarkomen und der weiblichen Geschlechtsorgane nachgewiesen.
Beim ROS1-Gen können ebenfalls Genfusionen stattfinden, unter anderem beim NSCLC. Sie sind mit 1 bis 2 Prozent sehr selten und treten vor allem bei jüngeren Patienten auf.

Die Zulassung basiert auf den integrierten Analyseergebnissen der Phase-II-Studie STARTRK-2, der Phase-I-studie STARTRK-1 und der Phase-I-Studie ALKA-372-001 sowie auf Daten der Phase-I/II-studie STARTRK-NG. Die Studien ergaben ein anhaltendes Ansprechen verschiedener solider Tuoren mit NTRK-Genfusion, wie Sarkom, NSCLC, MASC, Mammakarzinom,Schilddrüsenkarzinom, Kolorektalkarzinom neuroendokrinen Tumoren, Pankreaskarzinom, Ovarial- und Endometriumkarzinom, Cholangiokarzinom, gastrointestinalen Karzinomen, Neuroblastom und ROS1-positivem NSCLC.

Lefamulin von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 27. Juli 2020 Lefamulin (Xenleta, Nabriva) für die parenterale und orale Behandlung  von Erwachsenen mit ambulant erworbener Pneumonie zugelassen, wenn eine üblicherweise empfohlene antibakteriell wirksame Substanz nicht eingesetzt werden kann oder nicht wirksam ist.

Das Pleuromutilin Lefamulin hemmt die Proteinsynthese, in dem es an das Peptidyltransferase-Zentrum der 50S-Ribosomen bindet und so die Bindung von Transfer-RNA für den Peptidtransfer verhindert. Es hemmt die bakterielle Proteinsynthese, indem es mit den A- und P-Stellen des Peptidyltransferase-Zentrums (PTC) im zentral gelegenen Teil der Domäne V der 23S-rRNA der ribosomalen 50S-Untereinheit in Wechselwirkung tritt und somit die korrekte Positionierung der tRNA verhindert. Damit wirkt Lefamulin im Prinzip an einem bekannten Target.
Wirksamkeit und Verträglichkeit wurden in den Phase-III-Studien LEAP 1 und LEAP 2 mit insgesamt knapp 1300 CAP-Patienten untersucht, wobei Lefamulin mit Moxifloxacin mit oder ohne Linezolid verglichen worden ist. In den Studien waren die klinischen Erfolgsraten unter Lefamulin ähnlich denen in der Vergleichsgruppe. Zu den häufigsten Nebenwirkungen gehörten Durchfall, Übelkeit, Reaktionen an der Injektionsstelle, erhöhte Leberenzymwerte und Erbrechen.
Pleuromutiline wurden zwar schon in den 1950er Jahren entwickelt, Lefamulin ist jedoch das erste, das zur systemischen Anwendung zugelassen worden ist.
Von der FDA wurde es im August 2019 zur oralen oder intravenösen Behandlung von Erwachsenen mit ambulant erworbener Pneumonie zugelassen.

Quelle
Info der EMA

Burosumab, Catridecacog, Darunavir, Durvalumab, Herpes-zoster-Vakzine, Ibrutinib, humanes Immunglobulin, Ivacaftor, Lurasidon:EMA empfiehlt Zulassungserweiterung

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Juli 2020 empfohlen, die Zulassung von Burosumab, Catridecacog, Darunavir, Durvalumab, Herpes-zoster-Vakzine, Ibrutinib, humanes Immunglobulin, Ivacaftor und  Lurasidon zu erweitern.

• Burosumab (Crysvita, Kyowa Kirin) soll künftig zur Behandlung der X-assoziierten Hypophosphatämie bei Kindern und Herwanwachsenen von 1 bis 17 Jahren mit radiologischem Nachweis einer Knochenerkrankgun und bei Erwachsenen eingesetzt werden. 
• Catridecacog (NovoThirteen, Novo Nordisk) soll künftig auch zur Behandlung von Durchbruchblutungen unter einer regulären Prophylaxe eingesetzt werden können
• Darunavir (Prezista, Janssen) soll künftig zur Behandlung der HIV-Infektion bei Heranwachsenen ab einem Alter von 12 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg eingesetzt werden können.
• Durvalumab (Imfinzi, AstraZeneca) soll künftig in Kombination mit Etoposid und Carboplatin oder Cisplatin für die Erstlinienbehandlung von Erwachsenen mit kleinzelligem Lungenkarzinom (extensive Erkrankung) eingesetzt werden können.
• Herpes-zoster-Vakzine (Shingrix, GSK) soll künftig bei Personen ab einem Alter von 18 Jahren mit erhöhtem Risiko für einen Herpes Zoster eingesetzt werden können.
• Ibrutinib (Imbruvica, Janssen) soll künftig in der Erstlinientherapie der CLL auch in Kombination mit Rituximab eingesetzt reden können.
• humanes Immunglobulin (HyQvia, Baxalta): die Indikationen wurden teilweise  umformuliert. Neben primären Immundefizienzsyndromen mit eingeschränkter Antikörperantwort solle das Immunglobulin auch bei sekundären Immundefizienzen eingesetzt werden können bei Patienten, die an schweren oder rezidivierenden Infektionen leiden, bei nicht ausreichend wirksamer antimikrobieller Therapie und bei nachgewiesenem Antikörperversagen oder einem IgG-Spiegel unter 4g/l.
• Ivacaftor (Kalydeco, Vertex) soll in Kombinatin mit Ivacaftor 75 mg /Tezacaftor 50 mg /Elexacaftor 100 mg für die Behandlung von Erwachsenen und Kindern ab 12 Jahren und älter mit zystischer Fibrose eingesetzt werden können, die homozygot für die F508del Mutation im CFTR-Gen oder heterozygot für die  F508del im CFTR Gen mit MF-Mutation.
• Lurasidon (Latuda, Aziende) soll künftig bei schizophrenen Patienten ab einem Alter von 13 Jahren eingesetzte werden können.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 23. Juli 2020

Belantamab mafodotin von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Juli 2020 empfohlen, Belantamab mafodotin (Blenrep, GSK) zur parenteralen Monotherapie von Erwachsenen mit einem multiplen Myelom bedingt zuzulassen, die mindestens vier Therapien erhalten haben, deren Erkrankung refraktär ist auf mindestens einen Proteasomen-Inhibitor, einen Immunmodulator oder einen CD38-Antikörper und deren Erkrankung nach der letzten Behandlung progredient war.

Belantamab mafodotin ist ein ADC, in dem der Antikörper Belantamab an das Zytostatikum Maleimidocaproyl monomethylauristatin F (mcMMAF) konjugiert ist. Belantamab binden and das B-Zell-Reifungsantigen (BCMA) auf der Oberfläche von Myelomzellen. In der Zelle wird die zytotoxisch wirkende Substanz frei gesetzt.
Es ist das erste ADC, das für die Behandlung des multiplen Myeloms eingesetzt wird.
Wirksamkeit und Verträglichkeit werden im DREAMM-Studienprogramm untersucht.


Quelle:
Mitteilung der EMA vom 23. Juli 2020
Pressemitteilung der EMA vom 23. Juli 2020

Filgotinib von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Juli 2020 empfohlen, Filgotinib (Jyseleca, Gilead) für die orale Behandlung der moderaten bis schweren aktiven rheumatoiden Arthritis bei Erwachsenen zuzulassen, die auf ein DMARD nicht ausreichend angesprochen haben oder dieses nicht tolerieren. Filgotinib kann allein oder in Kombination mit Methotrexat eingesetzt werden.

Filgotinib ist eine ATP-kompetitier und reversibler Hemmer von Januskinasen (JAK). Er hemmt selektiv die JAK1.  Nach Tofacitinib (Xeljanz, Pfizer), Baricitinib (Olumiant, Lilly) und Upadacitinib (Rinvoq, Abbvie) wird dies der vierte JAK-Hemmer für die Therapie der rheumatoiden Arthritis sein.
Wirksamkeit und Verträglichkeit werden im Darwin und im  FINCH-Studienprogramm untersucht.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 23. Juli 2020

Acalabrutinib von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Juli 2020 empfohlen, Acalabrutinib (Calquence, AstraZeneca) für die orale Behandlung von nicht vorbehandelten Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) allein oder in Kombination mit Obinutuzumab sowie von Patienten mit mindestens einer Therapie vorbehandelten CLL in Monotherapie zuzulassen.

Acalabrutinib ist wie z.B. Ibrutinib ein Brutontyrosinkinase(BTK)-Hemmer. Die BTK ist wichtig für das Überleben und das Wachstum von B-Zellen. Allein oder in Kombination mit Obinuzutumab verlängerte Acalabrutinib bei CLL-Patienten das PFS.
Dies wurde u.a. in der offenen,  randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie ELEVATE-TN nachgewiesen, in der 535 nicht vorbehandelte CLL-Patienten mit Acalabrutinib-Obinuzumuab, Acalabrutinib oder Obinutuzumab - Chlorambucil behandelt worden sind. Das PFS wurde nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 28,3 Monaten unter Acalabrutinib-Obinutuzumab und Acalabrutinib im Vergleich zu Obinutuzumab-Chlorambucil signifikant verlängert.


Quellen:
Mitteilung der EMA vom 23. Juli 2020
Sharman, JP, et al. Acalabrutinib with or without obinutuzumab versus chlorambucil and obinutuzumab for treatment-naive chronic lymphocytic leukaemia (ELEVATE-TN): a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet 2020;395:1278-1291.

Avapritinib von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Juli 2020 empfohlen, Avapritinib (Ayvakyt, Blueprint Medicines) bedingt für die orale Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht resezierbaren oder metastasierten gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) mit PDGFRA-D842V-Mutation zuzulassen.

Mit etwa 1.000 Neuerkrankungen pro Jahr in Deutschland gehören GIST zu den seltenen Krebsarten. Im fortgeschrittenen oder metastasierten Stadium werden GIST meist mit dem Tyrosinkinasehemmer Imatinib behandelt, der das Wachstum des Tumors über Jahre auf­halten kann.
Etwa 10 % der Tumoren sprechen nicht auf die Behandlung mit Imatinib an. Ursache dieser primären Resistenz sind meist PDGFRA-Exon-18-Mutationen, am häufigs­ten ist hierbeit die Punktmutation D842V.
Avapritinib ist ein Proteinkinase-Inhibitor, der onkogene KIT und PDGFRA-Mutanten potent und selektiv hemmt.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 23. Juli 2020

Crizanlizumab von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Juli 2020 empfohlen, Crizanlizumab (Adakveo, Novartis) bedingt für die parenterale Prävention wiederkehrender venookklusiver Krisen bei Patienten mit Sichelzellenkrankheit zuzulassen. Es kann zusätzlich zu Hydroxyharnstoff/Hydroxycarbamid oder als Monotherapie gegeben werden, wenn Hydroxyharnstoff/Hydroxycarbamid nicht eingesetzt werden kann.

Der monoklonale Antikörper Crizanlizumab bindet mit hoher Aktivität an P-Selectin und blockiert dessen Interaktion mit seinen Liganden. P-Selectin ist ein Zelladhäsionsprotein, dass bei vielen Zellinteraktionen eine zentrale Rolle spielt. Die Crizanlizumab-Blockade von P-Selectin auf aktivierten Endothelzellen und Thrombozyten verhindert die Interaktion zwischen den Endothelzellen, Thrombozyten, Erythrozyten und Leukozyten und verhindert so die Vasookklusion.
Die Zulassungsempfehlung basiert u.a. auf den Ergebnissen der SUSTAIN-Studie, einer randomisierten, kontrollierten Phase-II-Studie über 52 Wochen. Sie ergab, dass Crizanlizumab die mediane jährliche Rate von venookklusiven Krisen von 2,98 unter Placebo auf 1,63 senkte (p = 0,01), was eine Reduktion des relativen Risikos um 45% bedeutet.
Dieser Effekt trat unabhängig vom Genotyp der Sichelzellenkrankheit und/oder von der Anwendung von Hydroxyharnstoff auf.
Außerdem senkte der Antikörper die Hospitalisierungstage von 6,87 auf 4 Tage im Median im Vergleich zu Placebo (Risikoreduktion 42%). Unter Crizantimumab dauerte es 4,1 Monate bis zur ersten VOC, unter Placebo 1,4 Monate.


Quellen:
Mitteilung der EMA vom 23. Juli 2020
Ataga KI, Kutlar A, Kanter J et al. Crizanlizumab for the prevention of pain crises in sickle cell disease. N Engl J Med. 2017;376(5):429-439

Alpelisib von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 27. Juli 2020 Alpelisib (Piqray, Novartis) in Kombination mit Fulvestrant zur oralen Behandlung von postmenopausalen Frauen und Männern mit einem HR-positiven, HER2-negativen, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinom mit einer PIK3CA-Mutation nach Progression nach einer endokrinen Monotherapie zugelassen.

Alpelisib ist ein  α-spezifischer Hemmer der Klasse-I-Phosphatidylinositol-3-kinase (PI3Kα). Die PIK3CA-Mutationführt zu einer Überaktivierung des PI3K-Stoffwechselwegs, wodurch das Krebswachstum stimuliert wird.  Die Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K) besteht aus einer regulatorischen und einer katalytischen Untereinheit, wobei es von Letzterer vier Isoformen gibt:  alpha, beta, gamma und delta. PIK3CA codiert für die Alpha-Isoform. Alpelisib hemmt spezifisch PI3Kα.
In Kombination mit Fulvestrant verlängerte Alpelisib das progressionsfreie Überleben signifikant im Vergleich zu alleiniger Fulvestrantgabe.

Quelle
Info der EMA

Ebolaimpfstoff von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 1. Juli 2020 2020 einen weiteren Impfstoff gegen Ebola (Ebola Zaire Virus) (Zabdeno und Mvabea, Janssen-Cilag) für die aktive Immunisierung zur Prävention der durch den Virusstamm „Zaire“ ausgelöste Ebola-Viruskrankheit bei Personen ab dem ersten Lebensjahr zugelassen. Das Impfregime besteht aus zwei Einzeldosen (Zabdeno [Ad26] und Mvabea [MVA]).

Die neue Ebola-Vakzine besteht aus zwei Komponenten, Zabdeno (AD26.ZEBOV) und Mvabea (MVA-BN-Filo). Zabdeno wird zuerst gegeben, Mvabea wird etwa 8 Wochen später als Booster verabreicht. Dieser Impfstoff ist daher nur zur Prophylaxe geeignet und nicht für einen Ausbruch, bei dem eine sofortiger Schutz erforderlich ist.
Die aktive Substanz von Myabea basiert auf einem multivalenten, rekombinanten, nicht replizierenden modifizierten Virusstamm von Ankara-Bavarian-Nordic (MVA-BN)-Virus, der kodiert für das Zaire Ebolavirus Mayinga variant glycoprotein (GP), Sudan Ebolavirus Gulu Variante GP,
Taï Forest Ebolavirus Nucleoprotein, Marburg Marburgvirus Musoke Variant GP.
Die aktive Substanz von Zabdeno besteht aus einer monovalenten, rekombinanten, nicht replizierbaren Ad26-Vektor-Vakzine, die für das GP von Zaire-Ebolavirus kodiert.

Die Impfung wurde bei über 3.300 Personen geprüft, die in in 5 klinischen Studien eingeschlossen waren.
Das Regime soll vor allem in den Ländern zum Einsatz kommen, in denen ein besonders hohes Risiko für einen Ebola-Ausbruch besteht. Darüber hinaus sollen durch die Impfung Risikogruppen wie medizinisches Fachpersonal, Mitarbeiter in Hochsicherheitslaboratorien, Militärmitarbeiter anderer Länder, Flughafenangestellte sowie Besucher von Hochrisikoländern geschützt werden.