Plitidepsin von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am  28. Juni 2024 Plitidepsin (Aplidin, PharmaMar) in Kombination mit Dexamethason für die Behandlung des r/r Multiplen Myeloms bei Erwachsenen zugelassen, die mindestens 3 Vortherapien einschließlich Bortezomib und Lenalidomid oder Thalidomid erhalten haben. 

Plitidepsin (Dehydrodidemnin B) ist ein zyklisches Peptid, das aus der Seescheide Aplidium albicans extrahiert wird. Es soll antitumorale, antivirale und immunsuppressive Wirkungen haben. 

Plitidepsin ist seit längerem für die Indikation Multiples Myelom in Australien und Südostasien zugelassen. Die Europäische Arzneimittelagentur hatte den entsprechenden Zulassungsantrag zweimal abgelehnt, und zwar im Dezember 2017 und im März 2018, weil das progressionsfreie Überleben der Myelom-Patienten durch Plitidepsin nur um rund einen Monat verlängert wurde. Auch die Daten zum OS überzeugten die Zulassungsbehörde nicht. Zudem traten schwere Nebenwirkungen auf.

In einem Rechtsstreit wurde die ablehnende Entscheidung der Kommission aufgehoben.

Quellen

https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/ho26570.htm#proc163019

https://www.ema.europa.eu/en/aplidin

Aprocitentan von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 27. Juni 2024 Aprocitentan (Jeraygo, Idorsia Pharm) zur oralen Behandlung der resistenten Hypertonie bei Erwachsenen in Kombination mit mindestens drei Antihypertensiva  zugelassen. 

Aprocitentan ist ein dualer Endothelin-Rezeptor-Antagonist (ERA), der die die Bindung von ET-1 an ET-A- und ET-B-Rezeptoren und damit die durch diese Rezeptoren vermittelten Wirkungen hemmt.  Aprocitentan ist der aktive Metabolit von Macitentan (Opsumit®, Actelion Pharmaceuticals Ltd).

Die Wirksamkeit von Aprocitentan wurde in der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten multizentrischen Phase-III-Studie PRECISION untersucht.

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Info der EMA

Vibegron von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 27. Juni 2024 Vibegron (Obgemsa, Pierre Fabre) zur oralen symptomatischen Therapie von Erwachsenen mit überaktiver Blase (ÜAB-Syndrom) zugelassen.

Vibegron ist ein selektiver Beta-3-Adrenozeptoragonist, mit sehr geringer Affinität zu Beta-1- und Beta-2-Adrenorezeptoren. Die Aktivierung des Beta-3-Adrenozeptors im Detrusormuskel der Blase erhöht die Blasenkapazität, indem während der Blasenfüllung die glatte Detrusormuskulatur entspannt wird.

Wirksamkeit und Sicherheit von Vibegron 75 mg wurden in einer 12-wöchigen, doppelblinden,  andomisierten, placebo- und aktiv kontrollierten Phase-III-Studie (EMPOWUR) bei Patienten mit überaktiver Blase (ÜAB) und Symptomen von imperativem Harndrang und hoher Miktionsfrequenz mit oder ohne Dranginkontinenz untersucht. 

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Info der EMA

Fruquintinib von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 20. Juni 2024 Fruquintinib (Fruzaqla, Takeda) zur oralen Monotherapie von erwachsenen Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (mCRC) zugelassen, die bereits früher mit Standardtherapien, einschließlich Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- und Irinotecan-basierten Chemotherapien, Anti-VEGF-Arzneimitteln und Anti-EGFR-Arzneimitteln, behandelt wurden und bei denen deren Erkrankung nach der Behandlung mit Trifluridin/Tipiracil oder Regorafenib fortgeschritten ist, oder die diese Behandlung nicht vertragen haben. 

Fruquintinib ist ein selektiver Tyrosinkinase-Inhibitor von VEGFR-1, -2, und -3 mit Antitumor-Wirkungen, die sich aus der Unterdrückung der Tumor-Angiogenese ergeben. 

Wirksamkeit und Sicherheit von Fruquintinib plus best supportive care (BSC) wurden in einer  randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Phase-3-Studie (FRESCO-2) bei Patienten mit mCRC untersucht beurteilt, die zuvor mit, aber nicht ausschließlich, Oxaliplatin- oder Irinotecan-basierten Chemotherapien behandelt worden waren. 

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Info der EMA

Efanesoctocog alfa von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 17. Juni 2024  Efanesoctocog alfa (Altuvoct, Swedish Orphan Biovitrum AB) als Orphan Drug zur Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie A (angeborenem Faktor-VIII-Mangel) für alle Altersgruppen zugelassen.
Efanesoctocog alfa ist humaner Gerinnungsfaktor VIII, ein Protein aus 2 829 Aminosäuren. Es wird mit rekombinanter DNA-Technologie in einer humanen embryonalen Nierenzelllinie (HEK-Zelllinie) hergestellt.
Die Behandlung mit Efanesoctocog alfa ist eine Faktor-VIII-Substitutionstherapie. Der aktivierte Faktor VIII wirkt als Kofaktor für den aktivierten Faktor IX und beschleunigt die Umwandlung von Faktor X in aktivierten Faktor X. Aktivierter Faktor X sorgt für die Umwandlung von Prothrombin in Thrombin. Thrombin wandelt dann Fibrinogen in Fibrin um. Ein Gerinnsel wird gebildet. 

Hämophilie A ist eine X-chromosomal-gebundene Erbkrankheit der Blutgerinnung, die auf einem Mangel an funktionalem Faktor VIII:C beruht. Als Folge davon kann es zu Blutungen in Gelenken, Muskeln oder inneren Organen kommen, die entweder spontan oder infolge von Unfällen oder chirurgischen Eingriffen entstehen können. Durch die Substitutionstherapie wird der Faktor-VIII-Plasmaspiegel angehoben, wodurch eine vorübergehende Korrektur des Faktormangels sowie eine Behebung der Blutungsneigungen ermöglicht wird.

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Info der EMA

Capivasertib von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 17. Juni 2024 Capivasertib (Truqap, AstraZeneca) in Kombination mit Fulvestrant zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit Östrogenrezeptor(ER)-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom mit einer oder mehreren PIK3CA/AKT1/PTEN-Alterationen nach Rezidiv oder Progression der Erkrankung während oder nach einer endokrinen Therapie zugelassen.
Bei prä- oder perimenopausalen Frauen sollte Capivasertib plus Fulvestrant mit einem LHRH-Agonisten kombiniert werden. Bei Männern sollte die Anwendung eines LHRH-Agonisten gemäß aktueller  klinischer Standardpraxis in Betracht gezogen werden.

Capivasertib ist ein potenter, selektiver Inhibitor der Kinaseaktivität aller 3 Isoformen der Serin/Threonin-Kinase AKT (AKT1, AKT2 und AKT3). AKT ist ein zentraler Knotenpunkt in der Phosphatidylinositol-3-Kinase(PI3K)-Signalkaskade, die zahlreiche zelluläre Prozesse wie Zellüberleben, Proliferation, Zellzyklus, Metabolismus, Gentranskription und Zellmigration reguliert.

Die AKT-Aktivierung in Tumoren ist das Ergebnis einer vorgeschalteten Aktivierung durch andere Signalwege, Mutationen von AKT1, Verlust der Funktion des Phosphatase- und Tensin-Homologs (PTEN) und Mutationen in der katalytischen Untereinheit von PI3K (PIK3CA).

Capivasertib reduziert das Wachstum von Zelllinien, die von soliden Tumoren und hämatologischen Erkrankungen stammen. Diese umfassen auch Brustkrebszelllinien mit und ohne PIK3CA- oder AKT1-Mutationen oder PTEN-Alterationen.

Die Therapie mit Capivasertib und Fulvestrant zeigte bei zahlreichen humanen ER+-Mammakarzinom-PDX-Modellen mit verschiedenen Brustkrebs-Untergruppen ein Antitumor-Ansprechen. Dazu gehörten Modelle mit und ohne detektierbare Mutationen oder Alterationen in PIK3CA, PTEN oder AKT1.

Wirksamkeit und Verträglichkeit der Kombination wurden in der CAPItello-291-Studie untersucht, einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie mit 708 prä- oder postmenopausalen erwachsenen Patientinnen sowie erwachsenen männlichen Patienten mit lokal fortgeschrittenem inoperablem) oder metastasiertem ER-positivem und HER2-negativem (definiert als IHC 0 oder 1+ oder IHC 2+/ISH-) Mammakarzinom, von denen 289 Patienten Tumoren mit einer oder mehreren infrage kommenden PIK3CA/AKT1/PTEN-Alterationen hatten, nach Rezidiv oder Progression, während oder nach einer Aromataseinhibitor(AI)-basierten Therapie.

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Tofersen von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 29. Mai 2024 Tofersen (Qalsody, Biogen) als Orphan Drug zur Behandlung von Erwachsenen mit amyotropher Lateralsklerose (ALS) zugelassen, die mit einer Mutation im Gen der  Superoxiddismutase 1 (SOD1) assoziiert ist.

Die SOD1-ALS ist eine primär autosomal-dominante Erkrankung, die etwa 2 % der ALS-Population betrifft. Mutationen des SOD1-Gens führen zur Akkumulation einer toxischen Form des Proteins SOD1. Es wurden über 200 spezifische SOD1-Mutationen identifiziert, die mit ALS in Zusammenhang stehen, wobei die mediane Erkrankungsdauer bei etwa 2,3 Jahren liegt.

Das humane SOD1-Gen kodiert für ein reichlich vorhandenes dimeres Enzym, die Kupfer/ZinkSuperoxid-Dismutase (Cu/ZnSOD oder SOD1), welches die Umwandlung von Superoxid (O2-) in Sauerstoff (O2) und Wasserstoffperoxid (H2O2) katalysiert. Bei Patienten mit SOD1-ALS führen Mutationen des SOD1-Gens zur Anreicherung einer toxischen Form des Proteins SOD1, was zur Schädigung von Axonen und Neurodegeneration führt.

Tofersen ist ein Antisense-Oligonukleotid (ASO), das komplementär zu einem Teil der 3′ untranslatierten Region (3′UTR) der mRNA für das humane SOD1 ist und durch Watson-Crick-Basenpaarung  (Hybridisierung) an die mRNA bindet. Diese Hybridisierung von Tofersen an die komplementäre mRNA führt zu einem durch die RNase-H vermittelten Abbau der mRNA für SOD1, was die Menge der SOD1-Proteinsynthese reduziert.

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Insulin icodec von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 17. Mai 2024 Insulin icodec (Awiqli, Novo Nordisk) zur Behandlung des Diabetes mellitus bei Erwachsenen zugelassen. Es ist ein Basalinsulin zur einmal wöchentlichen  subkutanen Verabreichung. Die Verabreichung sollte immer am gleichen Wochentag erfolgen.

Durch die Bindung an Albumin sowie eine reduzierte Insulinrezeptor-Bindung und -Clearance wird eine langsame und stetige Glucose-senkende Wirkung von Insulin icodec erreicht. Die verlängerte Halbwertszeit von Insulin icodec ist dadurch bedingt, dass Insulin icodec langsam und kontinuierlich aus dem Albumin-gebundenen Speicher im Blutkreislauf und im interstitiellen Kompartiment freigesetzt wird und spezifisch an den Insulinrezeptor bindet. Bindet Insulin icodec an den Humaninsulinrezeptor, führt dies zu denselben pharmakologischen Effekten wie Humaninsulin.

Innerhalb des klinischen Phase-3a-Studienprogramms ONWARDS wurden Wirksamkeit und Sicherheit von einmal wöchentlich verabreichtem Insulin icodec versus herkömmlichen Basalinsulinen untersucht. Im Vergleich zu herkömmlichen Basalinsulinen erzielte das Wocheninsulin dabei eine effektive Blutzuckerkontrolle, gemessen an der Veränderung des HbA1c in Woche 52 bzw. 26, und konnte die Nicht-Unterlegenheit gegenüber herkömmlichen Basalinsulinen belegen (primärer Endpunkt).

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Iptacopan von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 17. Mai 2024 Iptacopan (Fabhalta, Novartis) als Orphan Drug zur oralen  Monotherapie zur Behandlung erwachsener Patienten mit paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie (PNH) zugelassen, die eine hämolytische Anämie aufweisen.

Iptacopan ist (ähnlich wie Danicopan) ein proximaler Komplementinhibitor, der auf den Faktor B (FB) abzielt und selektiv den alternativen Weg des Komplementsystems hemmt. Die Hemmung von FB im alternativen Weg der Komplementkaskade verhindert die Aktivierung von C3-Konvertase und die nachfolgende Bildung von C5-Konvertase, um sowohl die C3-vermittelte extravaskuläre Hämolyse (EVH) als auch die terminale komplementvermittelte intravaskuläre Hämolyse (IVH) zu kontrollieren.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Iptacopan bei erwachsenen PNH-Patienten wurde in zwei multizentrischen, offenen, 24-wöchigen Phase-III-Studien beurteilt: eine mit einem aktiven Vergleichspräparat kontrollierte Studie (APPLY-PNH) und eine einarmige Studie (APPOINT-PNH).

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Sparsentan von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 19. April 2024 Sparsentan (Filspari, Vifor) bedingt zur oralen Behandlung  von  Erwachsenen mit primärer Immunglobulin-A-Nephropathie (IgAN) zugelassen, die mehr als 1,0 g Eiweiß pro Tag im Urin von ausscheiden oder einen Protein/Kreatinin-Quotient im Urin von ≥ 0,75 g/g aufweisen.

Sparsentan ist ein dualer Endothelin-Angiotensin-Rezeptorantagonist. Endothelin-1 über ETAR und Angiotensin II über AT1R vermitteln Prozesse, die durch hämodynamische Wirkungen und  Mesangialzellproliferation, die erhöhte Expression und Aktivität proinflammatorischer und profibrotischer Mediatoren, Podozytenschädigung und oxidativen Stress zur Progression von IgAN führen. 

Sparsentan  hemmt die Aktivierung sowohl von ETAR als auch AT1R und verringert dadurch die Proteinurie und verlangsamt das Fortschreiten der Nierenerkrankung.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Sparsentan wurden in PROTECT mit Patienten mit IgAN untersucht. PROTECT ist eine randomisierte, doppelblinde (110 Wochen), aktiv kontrollierte, multizentrische, globale Phase-III-Studie.

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