Tozinameran: EU-Kommission erweitert Zulassung

Der Ausschuss für Humanarzneimittel der EMA hatte sich am 28. Mai aufgrund von Ergebnissen einer klinischen Phase-III-Studie für Erweiterung der Indikation von Tozinameran (Comirnaty) ausgesprochen.  Der COVID-19-Impfstoff kann nun auch bei Kindern ab 12 Jahren eingesetzt werden. Die Zulassung durch die EU-Kommission ist ebenfalls erfolgt.

Die Wirkungen von Tozinameran wurden bei 2.260 Kindern im Alter von 12 bis 15 Jahren untersucht. Die Studie zeigte, dass die Immunantwort auf den Impfstoff in dieser Gruppe mit der Immunantwort in der Altersgruppe der 16- bis 25-Jährigen vergleichbar war (gemessen am Antikörperspiegel gegen SARS-CoV-2). 

Die häufigsten Nebenwirkungen bei Kindern im Alter von 12 bis 15 Jahren ähneln denen bei Personen ab 16 Jahren. Dazu gehören Schmerzen an der Injektionsstelle, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Muskel- und Gelenkschmerzen, Schüttelfrost und Fieber. Diese Wirkungen sind in der Regel leicht bis mittelschwer und bessern sich innerhalb weniger Tage nach der Impfung.

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Pressemitteilung der EMA vom 28.5.2021

Ponesimod von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 19. Mai 2021 Ponesimod (Ponvory, Janssen-Cilag) zur oralen Behandlung erwachsener Patienten mit schubförmiger Multipler Sklerose (RMS) mit aktiver Erkrankung, definiert durch klinischen Befund oder Bildgebung, zugelassen.

Ponesimod ist wie Fingolimod, Siponimod und Ozanimod ein Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor-Modulator. Ponesimod bindet mit hoher Affinität an den S1P-Rezeptor 1, der sich auf Lymphozyten befindet. 

Es blockiert den Austritt der Lymphozyten aus den Lymphknoten und reduziert die Anzahl der Lymphozyten im peripheren Blut. Der Wirkungsmechanismus von Ponesimod bei Multipler Sklerose könnte auf der Verringerung der Lymphozytenmigration in das zentrale Nervensystem beruhen.

Die Zulassung basiert u.a. auf der Phase-3-Studie OPTIMUM, in der Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von Ponesimod 20 mg direkt mit Teriflunomid 14 mg bei mehr als 1100 Patienten mit schubförmig remittierender MS (RRMS) verglichen worden sind. Die Studie dauerte 108 Wochen. Der primäre Endpunkt - die jährliche Schubrate (ARR) wurde durch Ponesimod im Vergleich zu Teriflunomid signifikant um 30,5 % gesenkt. 

Die häufigsten Nebenwirkungen waren Infektionen der oberen Atemwege und Harnwege, erhöhte Alanin-Aminotransferase-Werte sowie Dyspnoe und Kopfschmerzen.

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EPAR der EMA

Duvelisib von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 19. Mai 2021 Duvelisib (Copiktra, Verastem) zugelassen für die orale Behandlung von erwachsenen Patienten mit

• rezidivierter oder refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) nach mindestens zwei vorherigen Therapien
• follikulärem Lymphom (FL), das gegenüber mindestens zwei vorherigen systemischen Therapien refraktär ist.

Duvelisib ist ein dualer Inhibitor der Phosphatidylinositol-3-Kinasen p110delta (PI3K-delta) und PI3K-gamma. Die Hemmung von PI3K-delta führt direkt zu einer Reduzierung der Vermehrung und des Überlebens bösartiger B-Zelllinien und primärer CLL-Tumorzellen, während die Inhibition von PI3K-gamma die Aktivität von CD4-positiven T-Zellen und Makrophagen in der Tumormikroumgebung reduziert, welche die bösartigen B-Zellen unterstützen.

Wirksamkeit und Verträglichkeit bei CLL wurden in der randomisierten, multizentrischen offenen Studie IPI-145-07 bei 312 Erwachsenen mit CLL und 7 mit SLL im Vergleich zu Ofatumumab untersucht. In der einarmigen multizentrischen IPI-145-06 wurde Duvelisib bei Patienten mit FL eingesetzt. 

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Info der EMA

Estetrol in Kombination mit Drospirenon von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 19. Mai 2021 Estetrol in Kombination mit Drospirenon (Drovelis, Gedeon Richter, Lydisilka, Estetra) als orales Kontrazeptivum zugelassen.

Das bekannte Gestagen Drospirenon ist mit dem neuen, chemisch synthetisierten Estrogen Estetrol kombiniert. 

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EPAR der EMA

Berotralstat von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 30. April 2021 Berotralstat (Orladeyo, Biocryst) für die orale routinemäßige Prävention wiederkehrender Attacken des hereditären Angioödems (HAE( bei erwachsenen und jugendlichen Patienten ab einem Alter von 12 Jahren zugelassen.

 

Berotralstat ist ein Inhibitor von Plasma-Kallikrein. Plasma-Kallikrein ist eine Serinprotease, die hochmolekulares Kininogen (High-Molecular Weight Kininogen, HMWK) spaltet und somit Bradykinin freisetzt, einen starken Vasodilatator, der die Gefäßpermeabilität erhöht. Bei Patienten mit HAE aufgrund eines Mangels oder einer Dysfunktion von C1-INH ist die normale Regulierung der Plasma-Kallikrein-Aktivität beeinträchtigt, was zu unkontrollierten Erhöhungen der PlasmaKallikrein-Aktivität und der  Bradykinin-Freisetzung führt und somit HAE-Attacken verursacht, die sich in Schwellungen (Angioödem) äußern.

Die Wirksamkeit von Berotralstat wurde in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Parallelgruppenstudie NCT 03485911 mit 120 Patienten untersucht. 

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Info der EMA

Dostarlimab von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 21. April 2021 Dostarlimab (Jemperli, GSK) als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patientinnen mit rezidivierendem oder fortgeschrittenem Endometriumkarzinom (EC) mit Mismatch-Reparatur-Defizienz (dMMR)/hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) zugelassen, das während oder nach einer vorherigen Behandlung mit einer Platin-basierten Therapie progredient ist.

Dostarlimab ist ein humanisierter monoklonaler anti-programmed cell death protein-1 (PD-1)-Antikörper, der mit rekombinanter DNA-Technologie in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen) produziert wird.

Der Antikörper bindet an PD-1-Rezeptoren und blockiert die Interaktion mit seinen Liganden PD-L1 und PD-L2. Die Hemmung der durch den PD-1-Signalweg vermittelten Immunantwort führt zur Hemmung der T-Zell-Funktion, wie Proliferation, Zytokin-Produktion und zytotoxische Aktivität. 

Dostarlimab verstärkt T-Zell-Antworten, einschließlich Anti-Tumor-Immunantworten, indem es die Bindung von PD-1 an PD-L1 und PD-L2 blockiert. 

Wirksamkeit und Sicherheit von Dostarlimab wurden in der GARNET-Studie, einer multizentrischen, nicht kontrollierten, offenen Studie mit mehreren Parallelkohorten geprüft. Die GARNET-Studie umfasst mehrere Kohorten mit Patienten und Patientinnen mit rezidivierten oder fortgeschrittenen soliden Tumoren, für die begrenzte Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung stehen. 

Die EU-Zulassung von Dostarlimab basiert auf den Ergebnissen der Kohorte A1 der Phase 1/2-Studie GARNET, in der Patientinnen mit rezidivierendem/fortgeschrittenem dMMR/MSI-H-Endometriumkarzinom, das während oder nach einer Behandlung mit einer Platin-basierten Therapie fortschreitet, aufgenommen wurden. 

Die Behandlung mit Dostarlimab führte zu einer objektiven Ansprechrate (ORR) von 43,5 % (95 % KI: 34,0-53,4) und einer Krankheitskontrollrate (DCR) von 55,6 % (95 % KI: 45,7; 65,1) bei 108 Patientinnen mit einem medianen Nachbeobachtungszeitraum von 16,3 Monaten. Die mediane Ansprechdauer wurde bei diesen Patientinnen nicht erreicht und die Wahrscheinlichkeit, ein Ansprechen nach sechs und 12 Monaten aufrechtzuerhalten, betrug 97,9 % (95 % KI: 85,8; 99,7) bzw. 90,9 % (95 % KI: 73,7; 97,1).

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EPAR der EMA

Somapacitan von der EU-Kommission zugelassen

 Die EU-Kommission hat am 31. März 2021 Somapacitan (Sogroya, Novo Nordisk) zur Substitution des endogenen Wachstumshormons (growth hormone, GH) bei Erwachsenen mit einem  Wachstumshormonmangel (adult growth hormone deficiency, AGHD) zugelassen.

Somapacitan ist ein langwirkendes, rekombinantes Derivat des humanen Wachstumshormons. Es besteht aus 191 Aminosäuren, dem endogenen menschlichen Wachstumshormon ähnlich, mit einer einzelnen Substitution am Aminosäure-Backbone (L101C), dem eine albuminbindende Einheit hinzugefügt wurde. Die albuminbindende Einheit (Seitenkette) besteht aus einer Fettsäureeinheit und einem an die Proteinposition 101 gebundenen hydrophilen Spacer.

Der Wirkmechanismus von Somapacitan wird entweder direkt über den GH-Rezeptor und/oder indirekt über insulin-like growth factor 1(IGF-1) vermittelt, das in den Geweben des gesamten Körpers, aber vorwiegend in der Leber, produziert wird.

Bei der Behandlung eines Wachstumshormonmangels mit Somapacitan wird angestrebt, eine Normalisierung der Körperzusammensetzung (d. h. verminderte Körperfettmasse, erhöhte fettfreie Masse) und der metabolischen Aktivität zu erreichen. 

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Info der EMA

Cenobamat von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 26. März 2021 Cenobamat (Ontozry, Arvelle) für die adjunktive Behandlung fokaler Anfälle mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei erwachsenen Patienten mit Epilepsie zugelassen, die trotz einer vorangegangenen Behandlung mit mindestens 2 antiepileptischen Arzneimitteln nicht ausreichend kontrolliert sind.

Cenobamat verfügt über eine dualen Wirkungsmechanismus. Es ist ein positiver allosterischer Modulator von Subtypen des γ-Aminobuttersäure-(GABAA-)Ionenkanals, der nicht an die Benzodiazepin-Bindungsstelle bindet. Es konnte auch gezeigt werden, dass Cenobamat das wiederholte neuronale Feuern reduziert, indem es die Inaktivierung von Natriumkanälen verstärkt und die persistente Komponente des Natriumstroms hemmt. Der genaue Wirkmechanismus, mit dem Cenobamat seine therapeutische Wirkung bei Patienten mit fokalen Anfällen ausübt, ist unbekannt.

Die Wirksamkeit von Cenobamat als Begleittherapie bei fokalen Anfällen wurde in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie an erwachsenen Patienten mit fokaler Epilepsie untersucht, die trotz einer Antiepileptika-Behandlung nicht ausreichend kontrolliert wurden. 

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Info der EMA 

Vaxzevria: Rote-Hand-Brief wegen Thrombosen

Zum Zusammenhang zwischen Vaxzevira und dem Auftreten von Thrombosen in Kombination mit Thrombozytopenie wurde ein Rote-Hand-Brief veröffentlicht.

Im Zusammenhang mit Vaxzevria wurde sehr selten eine Kombination von Thrombose und Thrombozytopenie beobachtet, in einigen Fällen einhergehend mit Blutungen. Der Kausalzusammenhang wird als plausibel angesehen. 

• Obwohl diese Nebenwirkungen sehr selten sind, traten sie häufiger auf als in der Allgemeinbevölkerung zu erwarten gewesen wäre.
• Spezifische Risikofaktoren konnten noch nicht identifiziert werden.
• Angehörige der Gesundheitsberufe sollten auf Anzeichen und Symptome von Thromboembolien und/oder Thrombozytopenie achten und die Geimpften entsprechend aufklären.
•  Die Anwendung des Impfstoffs sollte gemäß den offiziellen nationalen Impfempfehlungen erfolgen.

Die Berichte schließen Fälle venöser Thrombosen auch in ungewöhnlichen Bereichen wie zerebrale Sinusvenenthrombose, Venenthrombose im Splanchnikusgebiet sowie arterielle Thrombosen ein, bei gleichzeitiger Thrombozytopenie. Die meisten Fälle traten innerhalb der ersten 14 Tage und bei Frauen unter 60 Jahren auf. Die bisher gemeldeten Fälle traten nach der ersten Vaxzevria-Dosis auf. Die Erfahrungen nach der zweiten Dosis sind begrenzt. 

Angesichts der Ähnlichkeiten des serologischen Profils und der klinischen Sympotomatik sowie des Verlaufs wird eine der atypischen Heparin-induzierten Thrombozytopenie (aHIT) ähnliche Störung als plausibelste Hypothese angenommen. Am wahrscheinlichsten wird das Syndrom durch einen Autoantikörper mit einer hohen Bindungsaffinität zu PF4 ausgelöst, der die Struktur von PF4 verändern könnte, ähnlich wie es bei aHIT gezeigt wurde. Derzeit wird der genaue Pathomechanismus in verschiedenen Studien untersucht.

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AkDÄ Drug Safety Mail vom 13. April 2021

Ofatumumab von der EU-Kommission für MS zugelassen

Die EU-Kommission hat am 26. März 2021 Ofatumumab (Kesimpta, Novartis) zur parenteralen Behandlung von erwachsenen Patienten mit schubförmig verlaufender multipler Sklerose (Relapsing Multiple Sclerosis, RMS) mit aktiver Erkrankung, definiert durch klinischen Befund oder Bildgebung, zugelassen.

Ofatumumab war 2015 für die Behandlung von Patienten mit CLL zugelassen worden, die onkologische Zulassung wurden jedoch Ende Februar 2019 auf Wunsch von Novartis zurück gezogen.

Ofatumumab ist ein vollständig humaner monoklonaler Antikörper. Er ist wie z.B. Ocrelizumab gegen CD20 gerichtet. Das CD20-Molekül ist ein transmembranes Phosphoprotein, das von B-Lymphozyten vom Prä-B- bis zum reifen Lymphozytenstadium exprimiert wird. Das CD20-Molekül wird auch von einer kleinen Gruppe aktivierter T-Zellen exprimiert.

Die Bindung von Ofatumumab an CD20 führt hauptsächlich durch komplementabhängige Zytolyse (Complement-dependent Cytotoxicity, CDC), in geringerem Umfang aber auch über die antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (Antibody-dependent Cell-mediated Cytotoxicity, ADCC) zur Lyse CD20-positiver B-Zellen. Weiterhin wurde für Ofatumumab gezeigt, dass es eine Lyse sowohl von Zellen mit hoher als auch niedriger CD20-Expression induziert. CD20 exprimierende T-Zellen werden ebenfalls von Ofatumumab zerstört.

Wirksamkeit und Sicherheit von Ofatumumab wurden u.a. in zwei randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Zulassungsstudien der Phase III mit identischem Design (ASCLEPIOS I  und ASCLEPIOS II) bei Patienten mit einer schubförmig verlaufenden Form der multiplen Sklerose (RMS) im Alter von 18 bis 55 Jahren, einem Behinderungsgrad gemäß EDSS (Expanded Disability Status Scale) Score zwischen 0 und 5,5 bei Voruntersuchung und mit mindestens einem dokumentierten Schub im vorangegangenen Jahr, zwei Schüben in den vorangegangenen zwei Jahren oder einer positiven, Gadolinium(Gd)-anreichernden MRT-Aufnahme im vorangegangenen Jahr, untersucht.

In beiden Phase-III-Studien zeigte Ofatumumab im Vergleich zu Teriflunomid eine signifikante Reduktion der jährlichen Schubrate um 50,5 % bzw. 58,5 %. Die vorab festgelegte Metaanalyse der kombinierten Daten zeigte, dass Ofatumumab im Vergleich zuTeriflunomid das Risiko für eine nach 3 Monaten bestätigte Behinderungsprogression (Confirmed Disability Progression, CDP) um 34,4 % und für eine nach 6 Monaten bestätigte Behinderungsprogression um 32,5 % signifikant senkte.

Quelle

EPAR der EMA