Imlifidase von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 25. August 2020 Imlifidase (Idefirix, Hansa Biopharma AB) als Infusion für die Desensibilisierung hoch sensibilisierter Patienten bedingt zugelassen, die eine Nierentransplantation benötigen, die jedoch Antikörper besitzen, welche zu einer positiven Kreuzprobe gegen einen verfügbaren verstorbenen Spender führen. Die Anwendung von Imlifidase sollte Patienten vorbehalten bleiben, bei denen eine Transplantation unter den gültigen Organallokationsrichtlinien, einschließlich spezieller Priorisierungsprogramme für hochimmunisierte Patienten, höchst unwahrscheinlich ist.

Imlifidase ist eine Cysteinprotease aus dem Immunglobulin G (IgG)-abbauenden Enzym von Strepotoccocus pyogenes. Sie spaltet die schweren Ketten der humanen IgG-Subklassen (aber keine anderen Immunglobuline) und schaltet Fc-abhängige Effektorfunktionen aus , einschließlich CDC und antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC). So vermindert Imlifidase die Menge an spenderspezifischen Antikörpern und ermöglicht eine Transplantation.

Imlifidase kann bei hoch sensibilisierten Patienten eine positive Kreuzprobe in eine negative umwandeln und eine Nierentransplantation ermöglichen.

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Infektionen und infusionsbedingte Reaktionen.

Quelle:
EMA-Info

Belantamab mafodotin von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 25. August 2020 Belantamab mafodotin (Blenrep, GSK) zur parenteralen Monotherapie von Erwachsenen mit einem multiplen Myelom bedingt zugelassen, die mindestens vier Therapien erhalten haben, deren Erkrankung refraktär ist auf mindestens einen Proteasomen-Inhibitor, einen Immunmodulator oder einen CD38-Antikörper und deren Erkrankung nach der letzten Behandlung progredient war.

Belantamab mafodotin ist ein ADC, in dem der Antikörper Belantamab an das Zytostatikum Maleimidocaproyl-Monomethylauristatin F (mcMMAF) konjugiert ist. Belantamab bindet an das B-Zell-Reifungsantigen (BCMA) auf der Oberfläche von Myelomzellen. In der Zelle wird die zytotoxisch wirkende Substanz frei gesetzt.

Es ist das erste ADC, das für die Behandlung des multiplen Myeloms eingesetzt wird.

Wirksamkeit und Verträglichkeit werden im DREAMM-Studienprogramm untersucht.

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Info der EMA

Elexacaftor von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 21. August 2020 Elexacaftor in Kombination mit Tezacaftor und Ivacaftor zur oralen Behandlung der zystischen Fibrose (CF) bei Patienten ab 12 Jahren zugelassen, die eine homozygote F508del-Mutation oder eine heterozygote F508del-Mutation mit Minimalfunktion(MF)-Mutation im Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR)-Gen aufweisen

Elexacaftor ist wie Tezacaftor in selektiver CFTR-Korrektor, der an die erste membrandurchspannende Domäne (MSD-1, membrane spanning domain) des CFTR-Proteins bindet. Es verbessert die zelluläre Verarbeitung und den Transport von normalem CFTR-Protein sowie diversen mutierten CFTRFormen (einschließlich F508del-CFTR) und erhöht dadurch die Menge von CFTR-Protein an der Zelloberfläche, was zu einem verstärkten Chlorid-Transport in vitro führt.

Ivacaftor ist ein CFTR-Potentiator, der die CFTR-Kanal-Öffnungswahrscheinlichkeit (oder Gating-Aktivität) auf der Zelloberfläche erhöht und somit den Chloridionentransport verstärkt. Damit Ivacaftor seine Wirkung entfalten kann, muss auf der Zelloberfläche CFTR-Protein vorhanden sein. Ivacaftor kann die Funktion des von Elexacaftor und Tezacaftor an die Zelloberfläche beförderten CFTR-Proteins verbessern und somit zu einer weiteren Erhöhung des Chloridionentransports beitragen.

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Info der EMA

Bulevirtid von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 31. Juli 2020 Bulevirtid (Hepcludex, Myr GmbH) zur parenteralen Behandlung von Erwachsenen mit chronischer Hepatitis-Delta-Virus(HDV)-Infektion und kompensierter Lebererkrankung bedingt zugelassen. 

Bulevirtid ist ein lineares Peptid aus 47 natürlich vorkommenden Aminosäuren. Am N-terminalen Ende trägt es eine Myristoyl-Gruppe, am C-terminalen Ende Carboxamid.

Es ist die erste Substanz, die für die Behandlung der HDV-Infektion zugelassen werden soll und sie wirkt über einen neuen Wirkungsmechanismus.

Bulevirtid ist ein Entry-Inhibitor, der den Eintritt von HBV und HDV in Hepatozyten verhindert, in dem es an den Natrium-Taurocholat-Cotransporters (NTCP) bindet und diesen inaktiviert. Dieser ist vor allem für die Aufnahme von Gallensalzen in die Zellen wichtig, aber auch die Viren benötigen ihn für den Eintritt in die Zelle.

Buleviritid senkt HDV-RNA-Spiegel und verringert die Symptome der Lebenentzündung. Häufigste unerwünschte Wirkungen waren Anstieg der Gallensalze, Reaktionen an der Injektionsstelle und Exazerbation der Hepatitis nach dem Absetzen von Bulevirtid. 

Klinische Wirksamkeit und Verträglichkeit von Bulevirtid wurden in zwei Phase-II-Studien untersucht, der MYR-202-Studie mit 60 Patienten und der MYR-203-Studie mit 15 Patienten. 

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Info der EMA

Pretomanid von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 31. Juli 2020  Pretomanid (Pretomanid FGK) in Kombination mit Bedaquilin (Sirturo) und Linezolid (Zyvoxid) für die orale Behandlung der stark resistenten, therapieresistenten oder mehrfach resistenten Lungentuberkulose zugelassen.

Pretomanid wie auch die Kombinationstherapie wurden durch die gemeinnützige Organisation TB-Alliance entwickelt.

Das Nitroimidazolpräparat Pretomanid ist ein Prodrug. Es soll unter aeroben Bedingungen die Synthese von Zellwandlipiden und unter anaeroben Bedingungen die Bildung reaktiver Stickstoffspezies hemmen. Die Aktivität von Pretomanid erfordert sowohl unter aeroben als auch anaeroben Bedingungen die reduktive Aktivierung durch eine mykobakterielle, Deazaflavin(F420)-abhängige Nitroreduktase. 

In die der Zulassung zugrunde liegenden Phase-3-Studie NixTB wurden 109 Patienten mit XDR-Tuberkulose oder MDR-Tuberkulose bei fehlendem Therapieansprechen eingeschlossen und mit der Kombination BPaL behandelt. Nach 6 Monaten Gesamttherapiedauer hatten 89% einen Therapieerfolg. Insgesamt ist eine Nachbeobachtungszeit von 24 Monaten geplant, die endgültigen Ergebnisse werden für 2021 erwartet. 

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Info der EMA

Entrectinib von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat im Juli 2020 Entrectinib (Rozlytrek, Roche) für die orale Behandlung  von Patienten ab zwölf Jahren mit soliden Tumoren mit NTRK-Fusionen zuzgelassen. Zudem kann es für die Behandlung von Erwachsenen mit ROS1-positivem nicht kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) eingesetzt werden.

Entrectinib ist wie Larotrectinib ein Inhibitor der Tropomyosin-Rezeptor-Kinasen (TRK), die unter anderem über verschiedene Signalkaskaden die Differenzierung von Neuronen beeinflussen. Fusioniert das neurotrophe Tyrosin-Rezeptor-Kinase-(NTRK-)Gen mit einem anderen Gen, wird ein sogenanntes TRK-Fusionsprotein gebildet, welches ständig aktiv ist und Signale aussendet, dass die Zelle wachsen und sich teilen sollen. Hierdurch können aus gesunden Zellen Krebszellen entstehen. NTRK-Fusionsproteine wurden beispielsweise bei soliden Tumoren der Brust, des Darms, der Lunge, der Bauchspeicheldrüse, der Schilddrüse, bei Sarkomen und der weiblichen Geschlechtsorgane nachgewiesen.
Beim ROS1-Gen können ebenfalls Genfusionen stattfinden, unter anderem beim NSCLC. Sie sind mit 1 bis 2 Prozent sehr selten und treten vor allem bei jüngeren Patienten auf.

Die Zulassung basiert auf den integrierten Analyseergebnissen der Phase-II-Studie STARTRK-2, der Phase-I-studie STARTRK-1 und der Phase-I-Studie ALKA-372-001 sowie auf Daten der Phase-I/II-studie STARTRK-NG. Die Studien ergaben ein anhaltendes Ansprechen verschiedener solider Tuoren mit NTRK-Genfusion, wie Sarkom, NSCLC, MASC, Mammakarzinom,Schilddrüsenkarzinom, Kolorektalkarzinom neuroendokrinen Tumoren, Pankreaskarzinom, Ovarial- und Endometriumkarzinom, Cholangiokarzinom, gastrointestinalen Karzinomen, Neuroblastom und ROS1-positivem NSCLC.

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Info der EMA

Lefamulin von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 27. Juli 2020 Lefamulin (Xenleta, Nabriva) für die parenterale und orale Behandlung  von Erwachsenen mit ambulant erworbener Pneumonie zugelassen, wenn eine üblicherweise empfohlene antibakteriell wirksame Substanz nicht eingesetzt werden kann oder nicht wirksam ist.

Das Pleuromutilin Lefamulin hemmt die Proteinsynthese, in dem es an das Peptidyltransferase-Zentrum der 50S-Ribosomen bindet und so die Bindung von Transfer-RNA für den Peptidtransfer verhindert. Es hemmt die bakterielle Proteinsynthese, indem es mit den A- und P-Stellen des Peptidyltransferase-Zentrums (PTC) im zentral gelegenen Teil der Domäne V der 23S-rRNA der ribosomalen 50S-Untereinheit in Wechselwirkung tritt und somit die korrekte Positionierung der tRNA verhindert. Damit wirkt Lefamulin im Prinzip an einem bekannten Target.
Wirksamkeit und Verträglichkeit wurden in den Phase-III-Studien LEAP 1 und LEAP 2 mit insgesamt knapp 1300 CAP-Patienten untersucht, wobei Lefamulin mit Moxifloxacin mit oder ohne Linezolid verglichen worden ist. In den Studien waren die klinischen Erfolgsraten unter Lefamulin ähnlich denen in der Vergleichsgruppe. Zu den häufigsten Nebenwirkungen gehörten Durchfall, Übelkeit, Reaktionen an der Injektionsstelle, erhöhte Leberenzymwerte und Erbrechen.
Pleuromutiline wurden zwar schon in den 1950er Jahren entwickelt, Lefamulin ist jedoch das erste, das zur systemischen Anwendung zugelassen worden ist.
Von der FDA wurde es im August 2019 zur oralen oder intravenösen Behandlung von Erwachsenen mit ambulant erworbener Pneumonie zugelassen.

Quelle
Info der EMA

Burosumab, Catridecacog, Darunavir, Durvalumab, Herpes-zoster-Vakzine, Ibrutinib, humanes Immunglobulin, Ivacaftor, Lurasidon:EMA empfiehlt Zulassungserweiterung

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Juli 2020 empfohlen, die Zulassung von Burosumab, Catridecacog, Darunavir, Durvalumab, Herpes-zoster-Vakzine, Ibrutinib, humanes Immunglobulin, Ivacaftor und  Lurasidon zu erweitern.

• Burosumab (Crysvita, Kyowa Kirin) soll künftig zur Behandlung der X-assoziierten Hypophosphatämie bei Kindern und Herwanwachsenen von 1 bis 17 Jahren mit radiologischem Nachweis einer Knochenerkrankgun und bei Erwachsenen eingesetzt werden. 
• Catridecacog (NovoThirteen, Novo Nordisk) soll künftig auch zur Behandlung von Durchbruchblutungen unter einer regulären Prophylaxe eingesetzt werden können
• Darunavir (Prezista, Janssen) soll künftig zur Behandlung der HIV-Infektion bei Heranwachsenen ab einem Alter von 12 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg eingesetzt werden können.
• Durvalumab (Imfinzi, AstraZeneca) soll künftig in Kombination mit Etoposid und Carboplatin oder Cisplatin für die Erstlinienbehandlung von Erwachsenen mit kleinzelligem Lungenkarzinom (extensive Erkrankung) eingesetzt werden können.
• Herpes-zoster-Vakzine (Shingrix, GSK) soll künftig bei Personen ab einem Alter von 18 Jahren mit erhöhtem Risiko für einen Herpes Zoster eingesetzt werden können.
• Ibrutinib (Imbruvica, Janssen) soll künftig in der Erstlinientherapie der CLL auch in Kombination mit Rituximab eingesetzt reden können.
• humanes Immunglobulin (HyQvia, Baxalta): die Indikationen wurden teilweise  umformuliert. Neben primären Immundefizienzsyndromen mit eingeschränkter Antikörperantwort solle das Immunglobulin auch bei sekundären Immundefizienzen eingesetzt werden können bei Patienten, die an schweren oder rezidivierenden Infektionen leiden, bei nicht ausreichend wirksamer antimikrobieller Therapie und bei nachgewiesenem Antikörperversagen oder einem IgG-Spiegel unter 4g/l.
• Ivacaftor (Kalydeco, Vertex) soll in Kombinatin mit Ivacaftor 75 mg /Tezacaftor 50 mg /Elexacaftor 100 mg für die Behandlung von Erwachsenen und Kindern ab 12 Jahren und älter mit zystischer Fibrose eingesetzt werden können, die homozygot für die F508del Mutation im CFTR-Gen oder heterozygot für die  F508del im CFTR Gen mit MF-Mutation.
• Lurasidon (Latuda, Aziende) soll künftig bei schizophrenen Patienten ab einem Alter von 13 Jahren eingesetzte werden können.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 23. Juli 2020

Belantamab mafodotin von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Juli 2020 empfohlen, Belantamab mafodotin (Blenrep, GSK) zur parenteralen Monotherapie von Erwachsenen mit einem multiplen Myelom bedingt zuzulassen, die mindestens vier Therapien erhalten haben, deren Erkrankung refraktär ist auf mindestens einen Proteasomen-Inhibitor, einen Immunmodulator oder einen CD38-Antikörper und deren Erkrankung nach der letzten Behandlung progredient war.

Belantamab mafodotin ist ein ADC, in dem der Antikörper Belantamab an das Zytostatikum Maleimidocaproyl monomethylauristatin F (mcMMAF) konjugiert ist. Belantamab binden and das B-Zell-Reifungsantigen (BCMA) auf der Oberfläche von Myelomzellen. In der Zelle wird die zytotoxisch wirkende Substanz frei gesetzt.
Es ist das erste ADC, das für die Behandlung des multiplen Myeloms eingesetzt wird.
Wirksamkeit und Verträglichkeit werden im DREAMM-Studienprogramm untersucht.


Quelle:
Mitteilung der EMA vom 23. Juli 2020
Pressemitteilung der EMA vom 23. Juli 2020

Filgotinib von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Juli 2020 empfohlen, Filgotinib (Jyseleca, Gilead) für die orale Behandlung der moderaten bis schweren aktiven rheumatoiden Arthritis bei Erwachsenen zuzulassen, die auf ein DMARD nicht ausreichend angesprochen haben oder dieses nicht tolerieren. Filgotinib kann allein oder in Kombination mit Methotrexat eingesetzt werden.

Filgotinib ist eine ATP-kompetitier und reversibler Hemmer von Januskinasen (JAK). Er hemmt selektiv die JAK1.  Nach Tofacitinib (Xeljanz, Pfizer), Baricitinib (Olumiant, Lilly) und Upadacitinib (Rinvoq, Abbvie) wird dies der vierte JAK-Hemmer für die Therapie der rheumatoiden Arthritis sein.
Wirksamkeit und Verträglichkeit werden im Darwin und im  FINCH-Studienprogramm untersucht.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 23. Juli 2020