Ofatumumab von der EU-Kommission für MS zugelassen

Die EU-Kommission hat am 26. März 2021 Ofatumumab (Kesimpta, Novartis) zur parenteralen Behandlung von erwachsenen Patienten mit schubförmig verlaufender multipler Sklerose (Relapsing Multiple Sclerosis, RMS) mit aktiver Erkrankung, definiert durch klinischen Befund oder Bildgebung, zugelassen.

Ofatumumab war 2015 für die Behandlung von Patienten mit CLL zugelassen worden, die onkologische Zulassung wurden jedoch Ende Februar 2019 auf Wunsch von Novartis zurück gezogen.

Ofatumumab ist ein vollständig humaner monoklonaler Antikörper. Er ist wie z.B. Ocrelizumab gegen CD20 gerichtet. Das CD20-Molekül ist ein transmembranes Phosphoprotein, das von B-Lymphozyten vom Prä-B- bis zum reifen Lymphozytenstadium exprimiert wird. Das CD20-Molekül wird auch von einer kleinen Gruppe aktivierter T-Zellen exprimiert.

Die Bindung von Ofatumumab an CD20 führt hauptsächlich durch komplementabhängige Zytolyse (Complement-dependent Cytotoxicity, CDC), in geringerem Umfang aber auch über die antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (Antibody-dependent Cell-mediated Cytotoxicity, ADCC) zur Lyse CD20-positiver B-Zellen. Weiterhin wurde für Ofatumumab gezeigt, dass es eine Lyse sowohl von Zellen mit hoher als auch niedriger CD20-Expression induziert. CD20 exprimierende T-Zellen werden ebenfalls von Ofatumumab zerstört.

Wirksamkeit und Sicherheit von Ofatumumab wurden u.a. in zwei randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Zulassungsstudien der Phase III mit identischem Design (ASCLEPIOS I  und ASCLEPIOS II) bei Patienten mit einer schubförmig verlaufenden Form der multiplen Sklerose (RMS) im Alter von 18 bis 55 Jahren, einem Behinderungsgrad gemäß EDSS (Expanded Disability Status Scale) Score zwischen 0 und 5,5 bei Voruntersuchung und mit mindestens einem dokumentierten Schub im vorangegangenen Jahr, zwei Schüben in den vorangegangenen zwei Jahren oder einer positiven, Gadolinium(Gd)-anreichernden MRT-Aufnahme im vorangegangenen Jahr, untersucht.

In beiden Phase-III-Studien zeigte Ofatumumab im Vergleich zu Teriflunomid eine signifikante Reduktion der jährlichen Schubrate um 50,5 % bzw. 58,5 %. Die vorab festgelegte Metaanalyse der kombinierten Daten zeigte, dass Ofatumumab im Vergleich zuTeriflunomid das Risiko für eine nach 3 Monaten bestätigte Behinderungsprogression (Confirmed Disability Progression, CDP) um 34,4 % und für eine nach 6 Monaten bestätigte Behinderungsprogression um 32,5 % signifikant senkte.

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EPAR der EMA

Pemigatinib von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 26. März 2021 Pemigatinib (Pemazyre, Incyte) als Orphan Drug zur Monotherapie von Erwachsenen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Cholangiokarzinom zugelassen mit einer Fibroblasten-WachstumsfaktorRezeptor-2 (fibroblast growth factor receptor 2, FGFR2)-Fusion oder einem FGFR2-Rearrangement, das nach mindestens einer vorherigen systemischen Therapielinie fortgeschritten ist.

Pemigatinib ist ein Kinaseinhibitor von FGFR1, 2 und 3, der die FGFR-Phosphorylierung und -Signalübertragung hemmt und die Zellviabilität in Zellen verringert, die genetische Veränderungen von FGFR exprimieren und FGFR Punktmutationen, Amplifikationen und Fusionen oder Rearrangements aufweisen. FGFR2-Fusionen/-Rearrangements sind starke onkogene Treiber und stellen die häufigste FGFR-Veränderung dar, die fast ausschließlich bei 10–16 % der intrahepatischen Cholangiokarzinome auftritt.

Wirksamkeit und Verträglichkeit wurden u.a. in der multizentrischen, offenen, einarmigen FIGTH-202-Studie bei 108 Patienten untersucht. 

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EPAR der EMA

Risdiplam von der EU-Kommission zugelassen

 Die EU-Kommission hat am 26. März 2021 Risdiplam (Evrysdi, Roche) zur Behandlung der 5q-assoziierten spinalen Muskelatrophie (SMA) bei Patienten ab einem Alter von 2 Monaten, mit einer klinisch diagnostizierten Typ-1-, Typ-2- oder Typ3-SMA oder mit einer bis vier Kopien des SMN2-Gens zugelassen.

Risdiplam ist ein Spleiß-Modifikator der „Survival of Motor Neuron 2“-(SMN2-)Prä-mRNA zur Behandlung von SMA, die durch Mutationen im SMN1-Gen im Chromosom 5q verursacht wird, welche zu einem Mangel an SMN-Protein führen. Eine funktionelle SMN-Defizienz ist direkt mit der SMA-Pathophysiologie verbunden, die einen fortschreitenden Verlust von Motoneuronen und Muskelschwäche zur Folge hat. Risdiplam korrigiert das Spleißen von SMN2, um das Gleichgewicht vom Exon-7-Ausschluss hin zu dessen Einschluss in das mRNA-Transkript zu verschieben. Dies führt zu einer erhöhten Produktion von funktionellem und stabilem SMN-Protein. 

Risdiplam wirkt daher bei SMA über eine Erhöhung und Aufrechterhaltung von funktionellen SMN-Protein-Spiegeln. 

In klinischen Studien führte Risdiplam zu einem Anstieg des SMN-Proteins im Blut, mit einer mehr als 2-fachen medianen Veränderung gegenüber dem Ausgangswert innerhalb von 4 Wochen nach Behandlungsbeginn. Dieser Anstieg blieb während der gesamten Behandlungszeit (von mindestens 12 Monaten) bei allen SMA-Typen erhalten.

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit wurde u.a. in den Studien FIREFISH und SUNFISH untersucht.

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EPAR der EMA

Selinexor von der EU-Kommission zugelassen

 Die EU-Kommission hat am 26. März 2021 Selinexor (Nexpovio, Karyopharm Europe GmbH) in Kombination mit Dexamethason für die orale Behandlung des Multiplen Myeloms bei erwachsenen Patienten zugelassen, die zuvor mindestens vier Therapien erhalten haben und deren Erkrankung gegenüber mindestens zwei Proteasom-Inhibitoren, zwei immunmodulatorischen Arzneimitteln und einem monoklonalen Anti-CD38-Antikörper refraktär ist und bei denen unter der letzten Therapie eine Progression der Erkrankung aufgetreten ist.

Selinexor ist ein reversibler, kovalenter, selektiver Inhibitor des nukleären Exports (SINE), der spezifisch Exportin 1 (XPO1) blockiert. XPO1 ist der Hauptvermittler des Kernexports vieler Transportproteine, darunter Tumorsuppressorproteine (TSPs), Wachstumsregulatoren und mRNAs von wachstumsfördernden (onkogenen) Proteinen. Die XPO1-Hemmung durch Selinexor führt zu einer deutlichen Ansammlung von TSPs im Zellkern, zum Stillstand des Zellzyklus, zur Reduzierung verschiedener Onkoproteine wie c-Myc und Cyclin D1 und zur Apoptose von Krebszellen.

Wirksamkeit und Verträglichkeit wurden in der multizentrischen, einarmigen, offenen Phase-2-Studie STORM untersucht. 

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EPAR der EMA

Remimazolam von der EU-Kommission zugelassen

 Die EU-Kommission hat am 26. März 2021 Remimazolam (Byfavo, Paion) für die prozedurale Sedierung von Erwachsenen zugelassen. 

Remimazolam ist ein ultra-kurzwirksames Benzodiazepin-Sedativum. 

Die Wirkungen von Remimazolam auf das ZNS sind von der intravenös angewendeten Dosis und vom Vorhandensein oder Nicht-Vorhandensein anderer Arzneimittel anhängig. 

Remimazolam bindet mit hoher Affinität an die Benzodiazepin-Bindungsstellen von Gamma-Aminobuttersäure Typ A[GABAA]-Rezeptoren, während sein Carboxylsäure-Metabolit (CNS7054) eine etwa 300-mal geringere Affinität für diese Rezeptoren hat. Remimazolam zeigt keine eindeutige Selektivität zwischen Subtypen des GABA-A-Rezeptors.

Die primäre pharmakodynamische Wirkung von Remimazolam ist die Sedierung. Ab Einzelbolusdosen von 0,05 mg/kg bis 0,075 mg/kg bei gesunden jungen Erwachsenen wird eine Sedierung beobachtet, wobei die Sedierung 1 bis 2 Minuten nach der Dosisgabe einsetzt. Die Induktion einer leichten bis mäßigen Sedierung ist mit Plasmaspiegeln von ca. 0,2 µg/ml assoziiert. Bewusstseinsverlust wird bei Dosen von 0,1 mg/kg (ältere Patienten) oder 0,2 mg/kg (gesunde junge Erwachsene) beobachtet und ist mit Plasmakonzentrationen von ca. 0,65 µg/ml assoziiert. Tiefe, Dauer und Erholung von der Sedierung sind dosisabhängig. Die Dauer bis zur vollständigen Wachheit betrug bei einer Dosis von 0,075 mg/kg Remimazolam 10 Minuten. 

Remimazolam kann nach der Gabe eine anterograde Amnesie auslösen, wodurch verhindert wird, dass sich Patienten an die während des Eingriffs stattgefundenen Ereignisse erinnern.

Die Wirksamkeit von Remimazolam wurde u.a. in den Studien CNS7056-006 und CNS7056-008 bei erwachsenen Patienten (im Alter von 18 bis 95 Jahren), bei denen eine Kolonoskopie oder Bronchoskopie geplant war, untersucht.

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EPAR der EMA

Icosapent-Ethyl von der EU-Kommission zugelassen

 Die EU-Kommission hat am 26. März 2021 Icosapent-Ethyl (Cakzepa, Amarin Pharm) als Weichkapseln zur Reduzierung des Risikos für kardiovaskuläre Ereignisse bei mit Statinen behandelten erwachsenen Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko und erhöhten Triglyceridwerten (≥150 mg/dl) sowie nachgewiesener kardiovaskulärer Erkrankung oder Diabetes und mindestens einem weiteren kardiovaskulären Risikofaktor zugelassen. Die empfohlene Tagesdosis zur oralen Anwendung beträgt 4 Kapseln, wobei zweimal täglich jeweils zwei Kapseln zu 998 mg zu oder nach einer Mahlzeit eingenommen werden sollen.

Icosapent-Ethyl ist ein stabiler Ethylester der Omega-3-Fettsäure Eicosapentaensäure (EPA). Die Wirkungsmechanismen, die zur Reduzierung der kardiovaskulären Ereignisse bei Behandlung mit Icosapent-Ethyl beitragen, sind noch nicht vollständig bekannt. Die Mechanismen sind wahrscheinlich multifaktoriell und beinhalten ein verbessertes Lipidprofil mit Reduzierung der triglyceridreichen Lipoproteine, entzündungshemmende und antioxidative Effekte, eine Reduzierung der Makrophagen-Akkumulation, eine Verbesserung der endothelialen Funktion, eine verbesserte Dicke/Stabilität der fibrösen Kappe und thrombozytenaggregationshemmende Effekte. 

Infolge der Verdrängung proinflammatorisch wirkender Arachidonsäure (AA) können systemische und lokale entzündungshemmende Effekte von EPA auftreten und den Katabolismus weg von Eicosanoiden (Prostaglandine und Thromboxane der 2erReihe und Leukotriene der 4er-Reihe) hin zu nicht entzündlichen oder entzündungshemmenden Mediatoren lenken. Die direkte klinische Bedeutung einzelner Beobachtungen ist jedoch nicht klar.

In der REDUCE-IT-Studie hat Icosapent-Ethyl hat zu einer signifikanten Reduzierung des Risikos für den primären zusammengesetzten Endpunkt (Zeit bis zum ersten Auftreten von kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall, Koronarrevaskularisation oder Hospitalisierung wegen instabiler Angina; p<0,0001) und den wichtigsten sekundären zusammengesetzten Endpunkt (Zeit bis zum ersten Auftreten von kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall; p<0,0001) geführt. 

Allerdings gibt es an dieser Studie auch Kritik, weil als Plazebo Paraffin verwendet wurde, das als nicht wirkungsneutral angesehen wird.

Quelle:

EPAR der EMA

Vaxzevria (COVID-19 Vaccine AstraZeneca): Rote-Hand-Brief wegen Gerinnungsstörungen

Im Einvernehmen mit der Europäischen Arzneimittel-Agentur und dem Paul-Ehrlich-Institut informiert die AstraZeneca GmbH in einem Rote-Hand-Brief zum Risiko von Thrombozytopenie und Gerinnungsstörungen nach Einsatz des COVID-19-Impfstoffs Vaxzevria:

Sehr selten wurde nach Impfung mit dem COVID-19-Impfstoff von AstraZeneca eine Kombination aus Thrombose und Thrombozytopenie beobachtet, in einigen Fällen einhergehend mit Blutungen. Trotz eines möglichen Zusammenhangs überwiegen die Vorteile gegenüber den Risiken.

• Angehörige der Gesundheitsberufe sollten auf Symptome einer Thromboembolie und/oder Thrombozytopenie achten.
• Die Geimpften sollten angewiesen werden, sofort einen Arzt aufzusuchen, wenn sie nach der Impfung Symptome wie Kurzatmigkeit, Brustschmerzen, Beinschwellungen oder anhaltende Bauchschmerzen entwickeln. Außerdem sollten alle Personen, die nach der Impfung neurologische Symptome aufweisen, wie starke oder anhaltende Kopfschmerzen oder verschwommenes Sehen, oder bei denen nach einigen Tagen auf der Haut Blutergüsse (Petechien) außerhalb des Verabreichungsortes der Impfung auftreten, umgehend einen Arzt aufsuchen.

Die Berichte schließen Fälle ein, die sich als venöse Thrombosen in ungewöhnlichen Bereichen wie Sinusvenenthrombose, Mesenterialvenenthrombose sowie arterielle Thrombose präsentierten, bei gleichzeitiger Thrombozytopenie. Die meisten Fälle traten innerhalb der ersten 7 bis 14 Tage nach der Impfung und bei Frauen unter 55 Jahren auf.

Die Produktinformationen werden aktualisiert.

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AkDÄ Drug Safety Mail vom 24.3.2021

COVID-19-Vakzine (Ad26.COV2-S [recombinant]) (COVID-19-Vakzine Janssen) von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 11. März 2021 die COVID-19 Vakzine (Ad26.COV2-S [recombinant]) (COVID-19 Vaccine Janssen) bedingt zur aktiven Immunisierung und Prävention von COVID-19 für Erwachsene ab einem Alter von 18 Jahren zugelassen.

COVID-19 Vaccine Janssen ist ein monovalenter Impfstoff, der aus einem rekombinanten, nicht replikationsfähigen humanen Adenovirus Typ 26-Vektor besteht, der für ein SARS-CoV-2 Spike (S)-Glykoprotein in voller Länge in einer stabilisierten Konformation kodiert. Nach der Verabreichung wird das S-Glykoprotein von SARS-CoV-2 vorübergehend exprimiert und stimuliert sowohl neutralisierende und andere funktionelle S-spezifische Antikörper sowie zelluläre Immunreaktionen, die gegen das S-Antigen gerichtet sind.

Derzeit wird eine laufende, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-3-Studie (COV3001) in den USA, Südafrika und lateinamerikanischen Ländern durchgeführt, in der die Wirksamkeit, Sicherheit und Immunogenität einer Einzeldosis des Impfstoffs zur Prävention von COVID-19 bei Erwachsenen im Alter von 18 Jahren und älter untersucht werden. 

Info der EMA

Hepatitis-B-Impfstoff von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 18. Februar 2021 den Hepatitis-B-Impfstoff Heplisav B (Dynavax GmbH) zugelassen. Er wird bei Erwachsenen ab einem Alter von 18 Jahren zur aktiven Immunisierung gegen eine Hepatitis-B-Virusinfektion (HBV) angewendet, die durch alle bekannten Subtypen des Hepatitis-B-Virus verursacht wird. Man geht davon aus, dass eine Impfung mit HEPLISAV B auch gegen Hepatitis D schützt, da Hepatitis D (verursacht durch den Delta-Erreger) ohne eine Hepatitis-B-Infektion nicht auftritt.

Heplisav B besteht aus rekombinantem Hepatitis-B-Oberflächenantigen und dem Adjuvans CpG 1018, einem 22-meren Oligonukleotid mit immunstimulatorischer Sequenz. Der Impfstoff induziert die Bildung spezifischer Antikörper gegen HBsAg (Anti-HBs-Antikörper).

Quelle

EPAR der EMA

Tucatinib von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 11. Februar 2021 Tucatinib (Tukysa, Seagen BV) in Kombination mit Trastuzumab und Capecitabin zur oralen Behandlung von erwachsenen Patienten mit HER2-positivem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs zugelassen, die zuvor mindestens zwei gegen HER2 gerichtete Behandlungsschemata erhalten haben.  

Tucatinib ist ein reversibler, potenter und selektiver Tyrosinkinase-Inhibitor von HER2. In vitro hemmt Tucatinib die Phosphorylierung von HER2 und HER3, was zu einer Hemmung der nachgelagerten Zellsignalübertragung und Zellproliferation und infolgedessen zum Absterben von Tumorzellen, deren Wachstum durch HER2 gesteuert wird, führt. In vivo hemmt Tucatinib das Wachstum der durch HER2 beeinflussten Tumoren und die Kombination aus Tucatinib und Trastuzumab zeigte im Vergleich zur alleinigen Anwendung jedes der Arzneimittel sowohl in vitro als auch in vivo eine verstärkte Antitumorwirkung.

Die Wirksamkeit von Tucatinib in Kombination mit Trastuzumab und Capecitabin wurde in der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, weltweiten HER2CLIMB mit einem aktivem Vergleichspräparat untersucht.

Quelle:

EPAR der EMA