Cipaglucosidase alfa von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 20. März 2023 Cipaglucosidase alfa (Pombiliti, Amicus Therapeutics) zur langfristigen Enzymersatztherapie in Kombination mit dem Enzymstabilisator Miglustat zur Behandlung von Erwachsenen mit Morbus Pompe (Mangel an saurer α-Glucosidase [GAA]) der späten Verlaufsform (late-onset Pompe disease, LOPD). zugelassen.

Cipaglucosidase alfa ist eine humane saure α-Glucosidase mit bis-phosphorylierten N-Glykanen (bis-M6P), die in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters mits rekombinanter DNA-Technologie  hergestellt wird.

Morbus Pompe wird durch einen Mangel an saurer alpha-Glucosidase (GAA) verursacht, die Glykogen im Lysosom zu Glukose abbaut. Cipaglucosidase alfa soll das fehlende oder beeinträchtigte körpereigene Enzym ersetzen.

Cipaglucosidase alfa wird durch Miglustat stabilisiert, wodurch der Verlust an Enzymaktivität im Blut während der Infusion dieses hydrolytischen glykogenspezifischen Enzyms minimiert wird, das mit bis-M6P-N-Glykanen für eine hochaffine kationenunabhängige Mannose-6-PhosphatRezeptorbindung (CI-MPR) angereichert ist. Nach der Bindung wird es in das Lysosom internalisiert, wo es proteolytische gespalten und einem N-Glykan-Trimming unterzogen wird. Beide Vorgänge sind erforderlich, um die reifste und aktivste Form des GAA-Enzyms zu erhalten.

Cipaglucosidase alfa übt dann enzymatische Aktivität bei der Spaltung von Glykogen aus, reduziert intramuskuläres Glykogen und vermindert Gewebeschäden.

Die empfohlene Dosis Cipaglucosidase alfa beträgt 20 mg/kg Körpergewicht jede zweite Woche. Die Infusion beginnt 1 Stunde nach der Einnahme der Miglustat-Kapseln. Kommt es bei der Infusion zu einer Verzögerung, darf der Beginn der Infusion nicht mehr als 3 Stunden nach der Einnahme von Miglustat liegen.

Quelle

EPAR der EMA

Tremelimumab von der EU-Kommission zugelassen

 Die EU-Kommission hat am 20. Februar 2023 Tremelimumab (Imjudo und Tremelimumab AstraZeneca) zugelassen, und zwar als Imjudo  in Kombination mit Durvalumab zur Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen oder nicht resezierbaren hepatozellulären Karzinoms (HCC) bei Erwachsenen und als Tremelimumab AstraZeneca in Kombination mit Durvalumab und einer platinbasierten Chemotherapie zur Erstlinienbehandlung des metastasierten nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms (non-small cell lung cancer, NSCLC) ohne sensibilisierende EGFRMutationen oder ALK-positive Mutationen bei Erwachsenen.

Der CTLA4-Inhibitor Tremelimumab blockiert die Interaktion von CTLA-4 mit CD80 und CD86 und verstärkt somit die Aktivierung und Proliferation der T-Zellen, was zu vermehrter Diversität der T-Zellen und verstärkter Anti-Tumoraktivität führt.

Die Kombination von Tremelimumab und Durvalumab, einem PD-L1-Inhibitor, resultiert in einer verbesserten Anti-Tumor-Antwort bei metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs.

Die Wirksamkeit von IMJUDO 300 mg als Einzeldosis in Kombination mit Durvalumab wurde in der HIMALAYA-Studie untersucht, einer randomisierten, offenen, multizentrischen Studie mit Patienten mit bestätigtem, nicht resezierbarem HCC (unresectable HCC, uHCC), die keine vorherige systemische Behandlung gegen das HCC erhalten haben.

In der POSEIDON-Studie wurde die Wirksamkeit von Durvalumab mit oder ohne Tremelimumab AstraZeneca in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie untersucht. POSEIDON war eine  randomisierte, offene, multizentrische Studie mit 1013 Patienten mit metastasiertem NSCLC ohne sensibilisierende epidermale Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR)-Mutation oder genomische Tumoraberration vom Typ anaplastische Lymphomkinase (ALK). 

Quellen

EPAR der EMA zu Imjudo

EPAR der EMA zu Tremelimumab AstraZeneca

Etranacogen dezaparvovec von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 20. Februar 2023 Etranacogen dezaparvovec als Orphan-Drug zur Behandlung von schwerer und mittelschwerer Hämophilie B (angeborenem Faktor-IX-Mangel) bei erwachsenen Patienten ohne Faktor-IX-Inhibitoren in der Vorgeschichte zugelassen.

Etranacogen dezaparvovec ist ein Gentherapeutikum, das den menschlichen Gerinnungsfaktor IX exprimiert. Es handelt sich um einen nicht-replizierenden, rekombinanten Vektor auf der Basis des Adeno-assoziierten Virus Serotyp 5 (AAV5), der eine kodon-optimierte cDNA der menschlichen Gerinnungsfaktor IX-Variante R338L (FIX-Padua) unter der Kontrolle eines leberspezifischen Promotors (LP1) enthält. Etranacogen dezaparvovec wird mit rekombinanter DNA-Technik in Insektenzellen hergestellt.

Mit Etranacogen dezaparvovec wird eine Kopie der kodierenden DNA-Sequenz des menschlichen Faktors IX in Hepatozyten eingebracht, um die Ursache der Hämophilie B zu beheben.
Nach einmaliger intravenöser Infusion zielt Etranacogen dezaparvovec bevorzugt auf Leberzellen ab, in denen die Vektor-DNA fast ausschließlich in episomaler Form vorliegt. Nach der Transduktion steuert  Etranacogen dezaparvovec die langfristige leberspezifische Expression des Faktor-IX-Padua-Proteins. Infolgedessen verbessert Etranacogen dezaparvovec den Mangel an zirkulierender prokoagulatorischer Faktor-IX-Aktivität bei Patienten mit Hämophilie B teilweise oder vollständig. 

Sicherheit und Wirksamkeit von Etranacogen dezaparvovec als Einzeldosis wurden in zwei prospektiven, offenen, einarmigen Studien, einer in den USA durchgeführten Phase-IIb-Studie und einer in den USA, Großbritannien und der EU durchgeführten multinationalen Phase- III-Studie untersucht.

Quelle

EPAR der EMA

Loncastuximab tesirin von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 20. Dezember 2022 Loncastuximab tesirin (Zynlonta, ADC Therapeutics) als Monotherapie zur Behandlung von Erwachsenen mit rezidiviertem oder refraktärem diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms (DLBCL) und mit hochmalignem B-Zell-Lymphoms (HGBL) nach mindesten 2 systemischen Behandlungslinien zugelassen.

 Loncastuximab tesirin ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat aus einem auf CD19 abzielenden Antikörper und einem alkylierenden Wirkstoff. Der Antikörper ist ein humanisierter monoklonaler IgG1-Kappa-Antikörper, der durch rekombinante DNA-Technologie in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters produziert wird. Das Konjugat ist SG3199, ein Pyrrolobenzodiazepin-(PBD-)Dimer, das als zytotoxisches Alkylans wirkt. Dieses ist über einen proteolytisch spaltbaren Valin-Alanin-Linker an den Antikörper gebunden. SG3199 wird in seiner Bindung an den Linker SG3249 bzw. Tesirin genannt.

Nach Bindung an CD19 wird Loncastuximab tesirin in die Zelle aufgenommen, wo es nach proteolytischer Spaltung SG3199 freisetzt. Das freigesetzte SG3199 bindet an die kleine Furche der DNA und bildet stark zytotoxische Crosslinks zwischen DNA-Strängen, was in der Folge den Zelltod induziert.  

Die Wirksamkeit von Zynlonta wurde in der unverblindeten einarmigen Studie ADCT-402-201 (LOTIS-2) untersucht, an der 145 Erwachsene mit rezidiviertem oder refraktärem diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) teilnahmen, die zuvor mindestens 2 systemische Behandlungsregime erhalten hatten. 

Quelle

EPAR der EMA

52 Neuzulassungen im Jahr 2022

Die EU-Kommission hat im Jahr 2022 52 neue Arzneimittel zugelassen. Eine tabellarische Übersicht findet sich hier: http://www.medpharm-text.de/04_Neue_Arzneimittel.html

Die meisten Neuzulassungen 2022 gab es bei Substanzen, die gegen solide und hämatologische Tumoren und immunologische Erkrankungen eingesetzt werden. 

Die Zahl der zugelassenen neuen Substanzen ist in den letzten Jahren kontinuierlich gestiegen. Der VFA preist dies natürlich als Erfolg der Pharmaforschung an. Andererseits kann man über die Jahre auch beobachten, dass immer mehr Substanzen schon in früheren Stadien der klinischen Entwicklung mit nur wenigen Studienergebnissen an teilweise wenigen Patienten zugelassen werden...
Häufig handelt es sich dabei um Therapien für seltene Erkrankungen, die dann meist zu horrenden Preisen angeboten werden. 

Tabelecleucel von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 16. Dezember 2022 Tabelecleucel (Ebvallo, Atara)  als Monotherapie für die Behandlung von Patienten ab 2 Jahren mit rezidivierter oder refraktärer Epstein-Barr-Virus positiver Posttransplantations-lymphoproliferativer Erkrankung (EBV+ PTLD) zugelassen, die mindestens eine vorherige Behandlung erhalten haben. Bei Patienten mit solider Organtransplantation umfasst die vorherige Therapie eine Chemotherapie, es sei denn, eine Chemotherapie wird als ungeeignet erachtet. 

Tabelecleucel ist eine allogene, für das Epstein-Barr-Virus (EBV) spezifische T-ZellImmuntherapie, welche auf EBV-positive (EBV+) Zellen abzielt und diese unter HLA-(HumanesLeukozyten-Antigen-)Restriktion eliminiert. Tabelecleucel wird aus T-Zellen hergestellt, die von geeigneten menschlichen Spendern gewonnen werden. 

Tabelecleucel hat einen Wirkungsmechanismus, der demjenigen der endogenen zirkulierenden T-Zellen der Spender, von denen das Arzneimittel stammt, entspricht. 

Der T-Zell-Rezeptor jeder klonalen  Population in Tabelecleucel erkennt auf der Oberfläche von Zielzellen ein EBV-Peptid im Komplex mit einem spezifischen HLA-Molekül (das die Restriktion vermittelnde HLA-Allel) und erlaubt Tabelecleucel , seine zytotoxische Aktivität gegen die EBV-infizierten Zellen zu entfalten.

Quelle:

EPAR der EMA

Abaloparatid von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 12. Dezember 2022 Abaloparatid (Eladynos, Radius Health) für die parenterale Behandlung der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit erhöhtem Frakturrisiko zugelassen.

Abaloparatid ist ein Peptid mit 34 Aminosäuren, das zu 41 % mit dem Parathormon [PTH(1-34)] und zu 76 % mit dem mit dem Parathormon verwandten Peptid [PTHrP(1-34)] homolog ist und ein Aktivator des PTH1-Rezeptor-Signalwegs ist.

Abaloparatid stimuliert die Knochenneubildung an der trabekulären und kortikalen Knochenoberfläche durch Anregung der osteoblastischen Aktivität. Abaloparatid bewirkt eine vorübergehende und begrenzte Zunahme der Knochenresorption und eine Erhöhung der Knochendichte.

Wirksamkeit und Sicherheit von einmal täglich verabreichtem Abaloparatid wurden in einer  randomisierten, multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten und offenen aktiv kontrolllierten (Vergleichspräparat Teriparatid) klinischen Studie (ACTIVE-Studie) über eine Behandlungsdauer von 18 Monaten mit 1 Monat Nachbeobachtung bei 2 070 postmenopausalen Frauen im Alter von 50 bis 86 Jahren untersucht.

Quelle

Info der EMA

(177Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 9. Dezember 2022 das Radiotherapeutikum (177Lu)Lutetiumvipivotid-tetraxetan (Pluvicto, Novartis) in Kombination mit einer Androgendeprivationstherapie (ADT) mit oder ohne Inhibition des Androgenrezeptor-(AR-)Signalwegs zugelassen zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit progredientem Prostata-spezifischen-Membranantigen-(PSMA-)positivem, metastasiertem, kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC), die zuvor mit einem Inhibitor des AR-Signalwegs und taxanbasierter Chemotherapie behandelt worden sind.

Die aktive Komponente von Pluvicto ist das Radionuklid Lutetium-177, das mit einem niedermolekularen Liganden verbunden ist, der wiederum auf das Transmembranprotein PSMA abzielt und mit hoher Affinität an dieses bindet. Dieses Transmembranprotein wird bei Prostatakrebs stark exprimiert, so auch beim metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom. Durch die Bindung von Pluvicto an PSMA-exprimierende Tumorzellen führt die Emission von Beta-Minus-Strahlung aus Lutetium-177 therapeutisch an der Zielzelle sowie an umliegenden Zellen zu DNA-Schäden, die zum Zelltod führen können.

Die Wirksamkeit von Pluvicto bei Patienten mit einem progredienten, PSMA-positiven mCRPC wurde im Rahmen der randomisierten, multizentrischen, offenen Phase-III-Studie VISION untersucht. 

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Info der EMA

Maralixibatchlorid von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 9. Dezember 2022 Maralixibatchlorid (Livmarli, Mirum Pharm.) als Orphan Drug zur  oralen Behandlung des cholestatischen Pruritus bei Patienten mit Alagille-Syndrom (ALGS) ab dem Alter von 2 Monaten zugelassen.

Maralixibat ist ein minimal resorbierter, reversibler, stark wirksamer, selektiver Inhibitor des ilealen Gallensäuretransporters (IBAT). Maralixibat wirkt lokal im distalen Ileum, wo es die Wiederaufnahme von Gallensäuren verringert und deren Clearance über das Kolon verstärkt, wodurch die Konzentration der Gallensäuren im Serum absinkt.

Quelle

Info der EMA

Gozetotid von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 9. Dezember 2022 Gozetotid (Locametz, Novartis) als radioaktives Diagnostikum zugelassen. Nach Radiomarkierung mit Gallium-68 ist es angezeigt für die Detektion von Prostata-spezifischem-Membranantigen-(PSMA-)positiven Läsionen durch Positronen-Emissions-Tomographie (PET) bei Erwachsenen mit Prostatakrebs (PCa) in den folgenden klinischen Situationen:

• Primäres Staging von Patienten mit Hochrisiko-PCa vor der initialen kurativen Therapie,

• Verdacht auf ein PCa-Rezidiv bei Patienten mit steigendem Spiegel des prostataspezifischen Antigens (PSA) im Serum nach einer initialen kurativen Therapie,

• Identifizierung von Patienten mit einem PSMA-positiven, progredienten, metastasierten, kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC), bei denen eine auf PSMA abzielende Therapie angezeigt ist 

Quelle

Info der EMA