Cladribin: Rote-Hand-Brief wegen PML

Das Purin-Nukleosid-Analogon Cladribin (Leustatin, Litak) ist in in der Onkologie zugelassen zur Behandlung der Haarzell-Leukämie. Cladribin kann Myelosuppression, Immunsuppression sowie eine mehrere Monate andauernde Lymphopenie auslösen, wodurch das Risiko für eine progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) erhöht sein kann.

Die Zulassungsinhaber von Cladribin in onkologischer Indikation informieren in einem Rote-Hand-Brief über Fälle von PML bei der Anwendung in onkologischer Indikation, darunter auch tödliche Fälle:

• Die PML wurde sechs Monate bis mehrere Jahre nach Behandlung mit Cladribin berichtet.
• In mehreren Fällen wurde ein Zusammenhang zwischen Cladribin und einer anhaltenden Lymphopenie berichtet.
• Eine PML ist differenzialdiagnostisch in Betracht zu ziehen bei neuen oder sich verschlechternden neurologischen oder kognitiven Symptomen sowie Verhaltensauffälligkeiten.
• Bei Verdacht auf PML dürfen Patienten nicht weiter mit Cladribin behandelt werden.

Die Fach- und Gebrauchsinformationen werden aktualisiert.

Cladribin ist auch zur Behandlung der hochaktiven schubförmigen Multiplen Sklerose zugelassen. Die Produktinformation von Cladribin in dieser Indikation enthält bereits einen Warnhinweis zum PML-Risiko.

Quelle
AkDÄ Drug Safety Mail vom 4. Dezember 2017

Natalizumab: Rote-Hand-Brief zur Minimierung des PML-Risikos

Der Hersteller von Natalizumab (Tysabri, Biogen) informiert in einem Rote-Hand-Brief über aktualisierte Maßnahmen, um das  um das Risiko einer Progressiven Multifokalen Leukenzephalopathie (PML) zu minimieren.

Eine frühzeitige Feststellung einer PML ist mit einer verbesserten Prognose verknüpft. Bei Patienten mit einem höheren Risiko für eine PML sollten daher häufigere MRT-Untersuchungen (z. B. alle drei bis sechs Monate) mit einem verkürzten MRT-Protokoll in Betracht gezogen werden – auch klinisch asymptomatische PML-Fälle können so diagnostiziert werden. Bei Patienten, die zuvor nicht mit Immunsuppressiva behandelt wurden und die anti-JCV-Antikörper aufweisen, ist das PML-Risiko mit dem Niveau der Antikörper (anti-JCV-Antikörper-Index) verbunden.
Ein höheres Risiko für eine PML besteht bei Patienten,

• die anti-JCV-Antikörper-positiv sind, deren Behandlungsdauer mehr als zwei Jahre beträgt und die zuvor mit Immunsuppressiva behandelt wurden oder
• die einen hohen anti-JCV-Antikörper-Index haben, deren Behandlungsdauer mehr als zwei Jahre beträgt und die zuvor nicht mit Immunsuppressiva behandelt wurden.

Bei Patienten, die zuvor nicht mit Immunsuppressiva behandelt wurden und die einen niedrigen anti-JCV-Antikörper-Index aufweisen, sollte ab zwei Jahren Behandlungsdauer der Index alle sechs Monate bestimmt werden. Weitere und detailliertere Informationen sind dem Rote-Hand-Brief zu entnehmen.

Quelle
AkDÄ-Drug Safety Mail vom 14. März 2016

Natalizumab: PRAC empfiehlt weitere Maßnahmen zur Reduktion des PML-Risikos

Das Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC)  der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat neue Maßnahmen empfohlen, um das Risiko einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie bei der Behandlung mit Natalizumab (Tysabri) zu verringern.

Nach neueren Studien ist eine frühe Diagnose und Therapie der PML bereits im asymptomatischen Stadium sehr wichtig, um Hirnschäden und bleibende Beeinträchtigungen durch die PML zu verhindern. Eine asymptomatische PML kann mit einer MRT entdeckt werden. Daher empfiehlt das PRAC nun für Patienten mit erhöhtem Risiko häufigere MRT-Untersuchungen, z. B. alle 3 bis 6 Monate durchzuführen.
Bekannte Risikofaktoren für die Entwicklung einer PML sind der Nachweis von Antikörpern gegen das JC-Virus, eine mehr als zwei Jahre dauernde Natalizumab-Therapie und eine Behandlung mit Immunsuppressiva vor der Therapie mit Natalizumab. Patienten mit allen drei Risikofaktoren haben ein erhöhtes PML-Risiko.
Aufgrund neuerer Untersuchungsergebnisse empfiehlt das PRAC, Patienten mit einem hohe Antikörperindex, die keine Immunsuppressiva erhalten haben und die mehr als zwei Jahre mit Natalizumab behandelt werden, als Personen mit erhöhtem PML-Risiko einzustufen.
Patienten mit einem erhöhten PML-Risiko sollten nur dann mit Natalizumab weiter behandelt werden, wenn der Nutzen die Risiken überwiegt.
Bei Personen mit niedrigem Antikörperindex ohne Immunsuppressiva-Anwendung vor der Natalizumab-Therapie sollte nach der Empfehlung des PRAC der Antikörper-Test alle 6 Monate wiederholt werden, wenn Natalizumab länger als zwei Jahre angewendet wird.
Der CHMP hat diesen Maßnahmen am 26. Februar 2016 zugestimmt.


Quelle:
Mitteilung der EMA vom 12. Februar 2016
Mitteilung der EMA vom 26. Februar 2016

Dimethylfumarat: EMA empfiehlt neue Maßnahmen wegen PML

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Oktober 2015 eine Reihe von Maßnahmen empfohlen, die das Risiko für das Auftreten einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) bei Einsatz Fumarsäure-haltiger Medikamente in der Therapie der multiplen Sklerose minimieren sollen.

Vor Therapiebeginn und alle drei Monate während der Therapie sollte ein komplettes Blutbild erstellt werden. Zusätzlich sollte eine MRT-Untersuchung zu Therapiebeginn als Basisbefund verfügbar sein. Wenn die Lymphozytenwerte im Therapieverlauf für mehr als sechs Monate sehr stark abfallen, soll ein Absetzen der Behandlung erwogen werden. Wird die Behandlung weitergeführt, sollen die Patienten engmaschig überwacht werden.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 22. Oktober 2015

Fingolimod: Rote-Hand-Brief wegen PML

Der Hersteller informiert in einem Rote-Hand-Brief über einen ersten Fallbericht einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) bei einem Multiple-Sklerose(MS)-Patienten, der mehr als vier Jahre lang mit Fingolimod (Gilenya, Novartis) behandelt wurde und vorher nicht mit Natalizumab oder anderen immunsuppressiven Arzneimitteln behandelt worden war. Die PML wurde nach einer MRT-Routineuntersuchung vermutet und durch einen positiven Nachweis von JC-Virus-DNA im Liquor durch eine quantitative PCR bestätigt. Die Behandlung mit Fingolimod wurde sofort gestoppt. Bisher zeigt der Patient keine klinischen Anzeichen oder Symptome einer PML.
Ärzte sollten aufmerksam hinsichtlich des Risikos einer PML bei Patienten sein, die mit Fingolimod behandelt werden. Die Behandlung sollte im Falle einer PML dauerhaft abgesetzt werden.

Quelle
AkdÄ Drug Safety Mail vom 4. Mai 2015

Dimethylfumarat und progressive multifokale Leukenzephalopathie

Das BfArM informiert darüber (Risikoinformation vom 7. April 2015), dass aus Deutschland bislang neun Fälle einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) im Zusammenhang mit der Anwendung von Fumaderm® und zwei Fälle im Zusammenhang mit Tecfidera® gemeldet wurden. Eine längerfristige, schwere Lymphopenie unter Therapie mit Dimethylfumarat wird als Risikofaktor für die Entstehung einer PML angesehen. Daher sind bei Patienten, die mit Dimethylfumarat-haltigen Arzneimitteln behandelt werden, regelmäßige Blutbildkontrollen (inkl. Differential-Blutbild) notwendig. Ggf. muss die Medikation bei niedrigen Lymphozytenwerten abgesetzt werden (siehe Fachinformation).
Patienten sollten bezüglich des Neuauftretens neurologischer Symptome, die auf eine PML hinweisen können, überwacht werden. Hierzu zählen Störungen des Hör-, Sprach-, Denk- und Erinnerungsvermögens, Schwäche- und Taubheitsgefühl der Extremitäten und/oder Persönlichkeitsstörungen/-veränderungen. Bei entsprechender Symptomatik sollte das Arzneimittel abgesetzt und der Patient einer weitergehenden neurologischen Diagnostik und Therapie zugeführt werden.

Quelle:
AkdÄ Drug Safety Mail vom 7. April 2015

Dimethylfumarat: Rote-Hand-Brief wegen PML

Bei einer Patientin mit schwerer und lang anhaltender Lymphopenie trat eine progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) auf.

Der Hersteller informiert in einem Rote-Hand-Brief über einen tödlich verlaufenden Fall einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie im Rahmen einer schweren und lang anhaltenden Lymphopenie bei einer Patientin, die über 4,5 Jahre mit Dimethylfumarat (Tecfidera®) behandelt worden ist (siehe auch med|pharm|text-Blog).
Lymphopenie ist eine bekannte unerwünschte Arzneimittelwirkung von Tecfidera®. Der Hersteller empfiehlt, die Patienten über das Risiko einer PML zu informieren. Ein großes Blutbild, einschließlich der Lymphozytenzahl, soll regelmäßig und wenn klinisch indiziert, in engen Zeitabständen bestimmt werden. Bei bestehender Lymphopenie sollte sorgfältig und häufig auf Anzeichen und Symptome neurologischer Funktionsstörungen hin überwacht werden. Wird eine PML vermutet, sollte die Behandlung sofort beendet werden.

Quelle:
AkDÄ Drug Safety Mail vom 4. Dezember 2014

Dimethylfumarat: PRAC informiert über ersten Fall einer PML

Das PRAC berichtet über einen PML-Fall unter Therapie mit Dimethylfumarat (Tecfidera).
Unter der Behandlung mit Dimethylfumarat wurde erstmal ein tödlich endender Fall einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) beobachtet. Er trat bei einem Patienten nach langer Therapie mit Dimethylfumarat auf, bei dem es zu einer schweren, lang anhaltenden Lymphophenie, einer bekannten Nebenwirkung der Substanz gekommen war.
Wegen der Lymphopenie werden Kontrollen des Differenzialblutbilds empfohlen vor Behandlungsbeginn sowie nach sechsmonatiger Behandlung und anschließend alle sechs bis zwölf Monate und wenn klinisch indiziert empfohlen.
Aufgrund des Risikos einer opportunistischen Infektion bei Fortführung der Therapie trotz schwerer anhaltender Lymphopenie empfiehlt die AkdÄ auch bei Behandlung mit Tecfidera® Kontrollen des Blutbilds und ggf. Absetzen analog zu den Empfehlungen zu Fumaderm®.

Quellen:
Mitteilung der EMA vom 7. November 2014
AkDAe Drug Safety Mail vom 7. November 2014

Fingolimod: FDA weist auf PML-Fall in Europa hin

Die Food and Drug Administration (FDA) hat darauf hingewiesen, dass in Europa ein Patient eine progressive multifokale Leukenzephalopathie nach Einnahme von Fingolimod (Gilenya, Novartis) entwickelt hat.

Die ist der erste PML-Fall nach Fingolimid-Einnahme bei einem Patienten, der nicht mit Natalizumab (Tysabri) behandelt worden war. Die Fingolimid-Therapie der Patienten sollte aber weitergeführt werden. Die FDA untersucht derzeit diesen Fall.

Quelle:
Mitteilung der FDA vom 29. August 2013

PML-Risiko unter Natalizumab

Das Risiko einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) bei Behandlung mit Natalizumab (Tysabri) ist im Allgemeinen gering (Inzidenz: 2,Fälle/1000 Patienten). Es steigt jedoch deutlich bei Patienten mit positivem JC-Antikörpernachweis, vorheriger immunsuppressiver Therapie und bei einer länger als zwei Jahre dauernden Natalizumabtherapie.

Tab. 1. Risiko (Rate/1.000 Patienten) einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie bei JC-Antikörper-positiven MS-Patienten in Abhängigkeit von der Natalizumab-Behandlungsdauer und dem vorangegangenen Einsatz von Immunsuppressiva [nach 2].

Dauer der Natalizumabbehandlung	Keine Vorbehandlung mit Immunsuppressiva	Vorbehandlung mit Immunsuppressiva
1 bis 24 Monate	< 1	2
25 bis 48 Monate	5	11

Dies ergab eine Analyse von Daten aus Postmarketinguntersuchungen, klinischen Studien und einem schwedischen Register durch den Hersteller Biogen Idec. 

Quellen:
1. Bloomgren G, et al. Risk of Natalizumab-associated progressive multifocal leukencephalopathy. N Engl J Med 2012:366:1870-80.
2. Ropper A. Predicting risk of progressive multifocal leukoencephalopathy from Natalizumab. N Engl J Med 2012;366:1938-1939.

Natalizumab: JCV-Antikörper Risikofaktor für PML

Die Food and Drug Administration (FDA) weist darauf hin, dass MS-Patienten, die positiv auf JC-Virusantikörper getestet wurden, ein erhöhtes Risiko für eine progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) haben.

Natalizumab (Tysabri, Biogen) ist ein Immunmodulator, der bei Patienten mit Multipler Sklerose und mit Morbus Crohn eingesetzt wird. Die PML ist eine gefürchtete Nebenwirkung der Substanz. Insbesondere bei Patienten mit positivem JCV-Test und/oder weiteren Risikofaktoren für eine PMLsollten Nutzen und Risiken sehr sorgfältig abgewogen werden. Patienten die drei bekannte Risikofaktoren aufweisen, haben ein Risiko von 11/1.000 Anwender.


Quelle:
FDA-Sicherheitsinformation vom 20. Januar 2012

Brentuximab Vedotin (Adcetris): neue PML-Fälle

Die Food and Drug Administration (FDA) weist darauf hin, dass bei der Behandlung mit Brentuximab Vedotin zwei weitere Fälle von PML aufgetreten sind.

Brentuximab Vedotin (Acetris) ist seit August 211 von der FDA für die Behandlung von Patienten mit Hodgkin-Lymphom (HL) und mit dem seltenen systemischen anaplastischen großzelligen Lymphom (ALCL) zugelassen (siehe med | pharm | text -Blog). Zum Zeitpunkt der Zulassung war ein Fall einer progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie (PML) bekannt. Nun sind zwei weitere Fälle aufgetreten, deshalb muss nun in die Fachinformation ein entsprechender Warnhinweis aufgenommen werden. Darüber hinaus ist die gleichzeitigige Gabe von Brentuximab Vedotin und Bleomycin nicht erlaubt, weil hierdurch das Risiko toxischer Wirkungen auf die Lunge erhöht wird.

Quelle:
FDA Safety Communication vom 13. Januar 2012

Rote-Hand-Brief zu Natalizumab und PML

Die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft teilt mit, das es einen Rote-Hand-Brief zum aktuellen Stand über den Zusammenhang von Natalizumab und progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML) gibt. Er entspricht der Drug Safety Mail vom 18.2.2010.
Während im Rote-Hand-Brief noch von 31 Fällen von PML im Zusammenhang mit Natalizumab berichtet wird (Stand 3. Kalenderwoche) hat die AkdÄ aktuell Kenntnis von 40 bestätigten Fällen weltweit sowie 9 weiteren Fällen, die derzeit aufgrund ausstehender Informationen noch nicht endgültig bewertet werden können (Stand 9. KW). Die meisten bestätigen Fälle wurden aus den USA (n = 13) und Deutschland (n = 12) gemeldet. Aufgrund der zunehmenden Zahl von Patienten, die über mehr als zwei Jahre mit Natalizumab behandelt werden, muss mit einem weiteren Anstieg von PML-Fällen gerechnet werden.
Bei einigen gemeldeten Fällen hat sich gezeigt, dass eine negative PCR auf JC Virus-DNS im Liquor eine PML nicht ausschließt und die Zuverlässigkeit der Untersuchungsmethode laborabhängig ist.

Quelle:
AMK Drug Safety Mail 089-2010
Rote-Hand-Brief

EMA empfiehlt Maßnahmen zur Verbesserung der Sicherheit von Natalizumab

Die EMA sieht nach einer Durchsicht der Daten zu Natalizumab das Risiko einer PML nach einer Therapie von zwei Jahren und mehr als erhöht an. Insgesamt ist das Risiko jedoch gering und der Nutzen der Therapie überwiegt die Risiken.
Als weitere Maßnahmen zur Erhöhung der Sicherheit empfiehlt die EMA nun, dass in die Produktinformationen aufgenommen wird, dass das Risiko für eine PML nach zwei Jahren Behandlung erhöht sein kann und wie bei Hinweisen auf eine PML vorzugehen ist. Außerdem sollen die Patienten zu Beginn der Therapie mit Natalizumab und erneut nach zwei Jahren ein Formular unterschreiben, in dem bestätigt wird, dass sie mit ihrem Arzt zum PML-Risiko ein ausführliches Gespräch geführt haben.

Quelle:
Pressemitteilung der EMA vom 21. Januar 2010

EMEA: Neue Nutzen-Risiken-Bewertung für Natalizumab

Das Committee for Medicinal Products for Human Use hat ein neue Bewertung des Nutzens und der Risiken von Natalizumab (Tysabri) begonnen. Derzeit sind weltweit 23 Fälle von progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) bekannt. Nun sollen erarbeitet werden, ob zusätzliche Maßnahmen zur Erhöhung der Sicherheit von Tysabri erforderlich sind.

Quelle:
Pressemitteilung der EMEA vom 23. Oktober 2009

Tysabri: nun 10 PML-Fälle gemeldet

Bei der Behandlung von MS-Patienten mit Tysabri ist nun seit der Wiedereinführung des Präparats im Juli 2006 der zehnte Fall einer progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie (PML) aufgetreten, wie auf der Internetseite von Biogen nachzulesen ist: http://phx.corporate-ir.net/External.File?item=UGFyZW50SUQ9OTIyMXxDaGlsZElEPS0xfFR5cGU9Mw==&t=1
Allein im Juni 2009 wurden drei Fälle gemeldet, alle nach einer relativ langen Behandlung mit Natalizumab.
Siehe hierzu auch: http://chefarztfrau.de/?page_id=418

EMEA empfiehlt Aussetzung der Marktzulassung für Raptiva

Die EMEA hat die Aussetzung der Marktzulassung für Raptiva® (Efalizumab) empfohlen.
Raptiva ist derzeit für die Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer chronischer Plaque-Psoriasis (Schuppenflechte)zugelassen, die auf bestimmte andere systemische Therapien entweder nicht ansprachen, bei denen diese Therapien kontraindiziert sind oder die diese nicht vertragen.
In den vergangenen fünf Monaten erhielt Merck Serono Berichte über drei virologisch bestätigte Fälle progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) bei Psoriasis-Patienten, die mit Raptiva behandelt worden waren. Die ersten beiden Fälle wurden von Genentech gemeldet, das Raptiva in den Vereinigten Staaten vermarktet. Diese Fälle traten bei Patienten auf, die 70 Jahre oder älter waren und über einen Zeitraum von rund vier Jahren mit Raptiva behandelt worden waren. Ein dritter virologisch bestätigter Fall wurde unlängst gemeldet und betraf einen 47-jährigen Patienten aus Deutschland, der länger als drei Jahre mit Raptiva behandelt worden war. Ein vierter Fall, der möglicherweise auf PML hindeutet, wurde zuvor gemeldet, jedoch nicht virologisch bestätigt. Nach Überprüfung einer umfangreichen Neubewertung von Nutzen und Risiko von Raptiva, die Merck Serono eingereicht hatte, kam der Ausschuss der EMEA für Humanarzneimittel (CHMP) zu dem Schluss, dass der Nutzen von Raptiva seine Risiken nicht mehr überwiegt.

Quelle:
http://news.merck.de/N/0/0D3A251FB8212AD9C1257562004B7398/$File/RaptFeb09D.pdf

Rote-Hand-Brief zu MabThera® (Rituximab)]

Rituximab ist ein gentechnisch hergestellter monoklonaler Antikörperrper, der spezifisch an das transmembrane Antigen CD20 bindet. Er ist zugelassen für die Therapie von CD20-positiven B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphomen (B-NHL) sowie in Kombination mit Methotrexat bei der schweren rheumatoiden Arthritis. Die Firma Roche weist in einem Rote-Hand-Brief auf Fälle von progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML) hin, die im Zusammenhang mit Anwendung von Rituximab bei Autoimmunerkrankungen einschließlich der rheumatoiden Arthritis aufgetreten sind.

http://www.akdae.de/20/40/Archiv/2008/20081106.pdf

Progressive multifokale Leukenzephalopathie nach Rituximab

Der AkdÄ wurde der Fall einer 1941 geborenen Frau gemeldet, bei der im Mai 2000 ein follikuläres NHL diagnostiziert wurde. Die Patientin wurde zunächst nach dem CHOP-Schema behandelt und erhielt später wegen zwei Rezidiven weitere Chemotherapien (Fludarabin/Cyclophophamid, Bendamustin) kombiniert mit Rituximab. Im März 2007 wurde bei der Patientin eine progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) diagnostiziert.
Die PML ist eine seltene, demyelinisierende ZNS-Erkrankung, die meist tödlich verläuft oder zu schweren Behinderungen führt. Eine Therapie der PML existiert bislang nicht.
In der letzten Zeit haben Fälle von PML nach Therapie mit Natalizumab (Tysabri®) oder Rituximab Aufsehen erregt. Wie in dem beschriebenen Fall wurden Patienten, die nach Therapie mit Rituximab eine PML entwickelten, in der Regel auch mit anderen immunsuppressiven Zytostatika behandelt. Daher kann der Kausalzusammenhang mit Rituximab im Einzelfall nicht als gesichert eingestuft werden. Während bei Natalizumab vermutet wird, dass die Hemmung der Migration von Lymphozyten in das ZNS zur Entwicklung einer PML beiträgt, ist der Mechanismus, über den Rituximab zur Reaktivierung von JC-Viren führen könnte, bislang unklar.

Quelle:
http://www.akdae.de/20/20/Archiv/2008/20080905.html