Vereinfacht gesagt, versagen bei der Alzheimer-Krankheit zwei Systeme, die für die Kommunikation von Hirnzellen wichtig sind:
- Der stimulierend wirkende Transmitter Acetylcholin ist herunterreguliert
- Die Überaktivierung von Glutamat führt zum Tod der Neuronen
Donepezil und Rivastigmin haben eine cholinerge Wirkung, sie stimulieren also das Acetylcholin-Sytem. Zahlreiche Versuche, die Überaktivierung von Glutamat so selektiv zu verringern, dass andere wichtige Hirnfunktionen unbeeinträchtigt blieben, waren lange erfolglos.
Mit Memantin wurde 2002 von der EMEA dann eine Substanz zugelassen, von der vermutet wurde, dass sie die normalen Wirkungen von Glutamat nicht beeinflusste, sondern nur auf die erhöhten Konzentrationen wirkte. Daraus wurde dann abgeleitet, dass der NMDA-Antagonist Memantin möglicherweise auch bei anderen Hirnfunktionsstörungen mit exzessiver Glutamatstimulation wirkt, wie Trauma und Schlaganfall.
Nun wurde im Dezember 2007 im Journal of Alzheimer’s Disease eine tierexperimentelle Untersuchung veröffentlicht, aus deren Ergebnissen die Autoren schließen, dass Memantin ein komplexeres pharmakologisches Wirkungsprofil hat, als ursprünglich vermutet.
Bei den untersuchten Mäusen wirkte Memantin ähnlich wie Donepezil und Rivastigmin cholinerg und hatte nur eine schwache Wirkung auf das Glutamat-System. In hohen Konzentrationen beeinträchtigte Memantin sogar die neuronale Kommunikation, während es in niedrigen Konzentrationen die Signale zwischen den Zellen verstärkte. Diese Effekte wurden aber in erster Linie durch eine Stimulierung des Acetylcholin-Systems und nicht durch eine Hemmung des Glutamat-System vermittelt.
Die direkte Übertragung dieser Tierversuchsergebnisse auf die Bedingungen beim Menschen ist natürlich so nicht möglich. Sie könnten aber – so die Autoren – die etwas enttäuschenden klinischen Ergebnisse, insbesondere in Langzeitstudien, erklären.
Quelle:
Platt B, et al. Memantine acts as a cholinergic stimulant in the mouse hippocampus. J Alzheimer’s Dis 2007;12:319-33.
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