CSE-Hemmer: FDA weist auf Interaktionsrisiko mit Proteasehemmern hin

Die Food and Drug Administration (FDA) hat eine Überarbeitung der Fachinformationen von CSE-Hemmern und Proteasehemmern wegen des Interaktionsrisikos angeordnet.

Bei gleichzeitige Einnahme von CSE-Hemmern und Proteasehemmern kann es zum Anstieg der CSE-Hemmer-Konzentration im Blut kommen, hierdurch erhöht sich möglicherweise das Risiko für eine Myopathie.

Quelle:
FDA Drug Safety Communication vom 1. März 2012

CSE-Hemmer: FDA ordnet Änderungen der Fachinformation an

Die Food and Drug Administration (FDA) hat verschiedene Änderungen in den Fachinformationen der CSE-Hemmer angeordnet.

• Bei der Einnahme von CSE-Hemmern kann es zu Diabetes mellitus und erhöhten Blutzuckerspiegeln kommen. In Metaanalysen wurde ein erhöhtes Risiko (9%–13%) für einen Diabetes mellitus bei Einnahme von CSE-Hemmern gezeigt.
• Reveribler Gedächtnisverlust und Verwirrtheit sind in seltenen Fällen möglich. Es gibt jedoch keine Hinweise darauf, dass CSE-Hemmer zu einem signifikanten kognitiven Abbau führen.
• Eine Routineüberwachung von Leberenzymen wie der Alaninaminotransferase ist nicht mehr länger erforderlich. Nach wie vor wird eine Untersuchung der Leberwerte vor Therapiebeginn und bei klinischer Notwendigkeit empfohlen. Schwere Leberschäden bei Patienten, die CSE-Hemmer nehmen, sind sehr selten und können durch ein Routinemonitoring nicht vermieden werden.
• Lovastatin ist nun kontraindiziert bei gleichzeitiger Gabe starker CYP3A4-Inhibitoren wie Itraconazol und Erythromycin, um das Risiko der Rhabdomyolyse zu reduzieren. Darüber hinaus ist die gleichzeitige Gabe einiger anderer Arzneimittel untersagt und es werden Dosisbegrenzungen empfohlen, um das Risiko von Muskelschäden zu begrenzen.

Quelle:
FDA Drug Safety Communication vom 28. Februar 2012

BfArM: Änderung der Produktinformationen für CSE-Hemmer

Das BfArM hat angeordnet, dass in die Produktinformationen der CSE-Hemmer Hinweise auf Schlafstörungen, Gedächtnisverlust, sexuelle Störungen, Depression und interstitielle Pneumopathie aufgenommen werden.

Für Arzneimittel mit den Wirkstoffen Atorvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Simvastatin, Lovastatin oder Rosuvastatin hat das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) mit Bescheid vom 21. März 2011 angeordnet, dass die Produktinformationen mit Hinweisen zu Risiken von Schlafstörungen, Gedächtnisverlust, sexuellen Störungen, Depression und interstitiellen Pneumopathie als möglichen Klasseneffekten der CSE-Hemmer ergänzt werden. Die angeordneten Texte basieren auf einer EU-Empfehlung und wurden kürzlich in einem Kommissionsbeschluss zu bestimmten atorvastatinhaltigen Arzneimitteln konkretisiert.

Quelle:
Mitteilung des BfarM vom 30. März 2011

EU: Pitavastatin zugelassen

Die EU-Kommission hat den neuen CSE-Hemmer Pitavastatin (Livazo, Alipza, Recordati) für die Behandlung von Fettstoffwechselstörungen zugelassen.


Der CSE-Hemmer Pitavastatin ist für die Behandlung von von Erwachsenen mit primärer Hypercholesterolämie und gemischten Dyslipidämien, die auf Diät und andere nicht-pharmakologische Maßnahmen nicht ausreichend ansprechen, zur Senkung erhöhter Gesamt- und LDL-Cholesterolspiegel zugelassen.
Pitavastatin ist in Japan seit 2003 zugelassen und wurde im Juni 2010 in den USA von Kowa und Eli Lilly in den Handel gebracht.

Quelle:
Pharmatimes 16. Juli 2010

EU: Zulassung von Rosuvastatin erweitert

Die Europäische Kommission hat die Zulassung von Rosuvastatin erweitert, es kann nun bei Hochrisikopatienten zur Primärprävention kardiovaskulärer Ereignisse eingesetzt werden.

Der CSE-Hemmer Rosuvastatin (Crestor) wurde schon im Februar von der amerikanischen FDA für diese Indikation zugelassen. Die Zulassung basiert auf den Ergebnissen einer Subgruppen-Analyse der JUPITER-Studie, einer großen, doppelblinden, Plazebo-kontrollierten Langzeitstudie mit 17.802 Patienten. Untersucht wurde, ob mit 20 mg Rosuvastatin/Tag das Risiko für Herzinfarkt, Schlaganfall und andere kardiovaskuläre Ereignisse bei Patienten mit niedrigem bis normalen LDL-Cholesterolspiegel und mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko gesenkt werden kann. Der CSE-Hemmer senkte das Risiko für eine Herzinfarkt um 54 %, für einen Schlaganfall um 48 % und für eine arterielle Revaskularisation um 46 % im Vergleich zu Plazebo.

Quelle:
Pressemitteilung Pharmatimes vom 27. April 2010
Post-hoc-Analyse der Jupiter-Studie

BfArM: Stufenplanverfahren für CSE-Hemmer

Schlafstörungen, Gedächtnisverlust, sexuelle Störungen, Depressionen und interstitielle Pneumopathie sind mögliche Klasseneffekte bei CSE-Hemmern.
Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) hat aufgrund einer Empfehlung der Europäischen Medizinagentur (EMA) ein Stufenplanverfahren für CSE-Hemmer eingeleitet. Die Gebrauchsinformationen der Lipidsenker Atorvastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Pravastatin und Rosuvastatin sollen um Hinweise auf

• Risiken von Schlafstörungen
• Gedächtnisverlust
• sexuelle Störungen
• Depression
• interstitielle Pneumopathie

erweitert werden.

Quelle:
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM), 6. April 2010

FDA: Indikationserweiterung für Rosuvastatin

Die amerikanische FDA hat die Indikation für den Lipidsenker Rosuvastatin erweitert. Der CSE-Hemmer kann nun auch für die Primärprävention kardiovaskulärer Erkrankungen bei Personen ohne klinisch nachweisbare kardiovaskuläre Erkrankung aber mit erhöhtem Risiko eingesetzt werden. Die Personen sollen folgende Risikofaktoren aufweisen
- Alter > 50 Jahren bei Männern, > 60 Jahren bei Frauen
- Erhöhter Spiegel von hsCRP > 2 mg/l
- Mindestens einen zusätzlichen Faktor wie erhöhten Blutdruck, niedriger HDL-Cholesterol-Spiegel, Rauchen oder Herzerkrankungen in der Familienanamnese.

Quelle:
Mitteilung der FDA vom 9. 2. 2010

CSE-Hemmer senkt PCI-Komplikationsrate

Eine einzelne 80 mg Dosis von Atorvastatin innerhalb von 24 h vor einer PCI gegeben verringert die Inzidenz eines periprozeduralen Nicht-Q-Wellen-Herzinfarkts bei der elektiven PCI. Diese kardioprotektive Wirkung scheint bei Patienten mit höheren CRP-Spiegeln ausgeprägter zu sein.
Dies ist das Ergebnis der NAPLES-II-Studie (Novel Approaches for Preventing or Limiting Event Study) mit 668 Patienten. Von den 338 mit Atorvastatin behandelten Patienten erlitten 32 (9,5 %) einen Nicht-Q-Wellen-Infarkt, in der Kontrollgruppe waren es 52 (15,8%) (p = o,014).

Quelle:
Briguori C, et al. ACC 09, 29. bis 31. 3. 2009, Orlando

Rosuvastatin verhütet venöse Thromboembolien

Eine weitere Auswertung Studie der Jupiter-Studie (Justification for the use of statins in primary prevention: an intervention trial evaluating rosuvastatin) ergab, dass der CSE-Hemmer Rosuvastatin die Rate der venösen Thromboembolien senken kann.
Die Studie war nach einer medianen Beobachtungszeit von 1,9 Jahren gestoppt worden, weil in der Rosuvastatin-Gruppe die kardiovaskuläre Morbidität und Letalität reduziert wurde. In der mit dem CSE-Hemmer behandelten Gruppe sank das Risiko für eine venöse Thromboembolie um 43 % (34/8901 Patienten vs. 60/8901 Patienten, p = 0,007). Die Wirkung ist nicht durch die lipidsenkenden Eigenschaften zu erklären.

Quelle:
Glynn RJ, Danielson E, Fonseca FA, et al. A randomized trial of rosuvastatin in the prevention of venous thromboembolism. N Engl J Med 2009; DOI: 10.1056./oa0900241.

Polypille senkt kardiovaskuläres Risiko

Eine Polypille mit niedrigen Dosen von Hydrocholorothiazid (12,5 mg), Atenolol (50 mg) und Ramipril (5 mg), Simvastatin (20 mg) und Acetylsalicylsäure (100 mg) senkt bei einmal täglicher Einnahme Blutdruck, Lipidwerte und das Risiko von kardiovaskulären Ereignissen.
Dies ergab eine Studie in Indien mit über 2.000 Personen im Alter von 45 bis 80 Jahren.

Quelle:
The Indian Polycap Study (TIPS). Effects of a polypill (Polycap) on risk factors in middle-aged individuals without cardiovascular disease (TIPS): a phase II, double-blind, randomised trial. Lancet 2009 Published Online, March 30, 2009 DOI:10.1016/S0140-6736(09)60611-5

SEARCH: Kein Nutzen von Folsäure

Folsäure hat keinen kardiovaskulären Nutzen. Dies ergab die bei der diesjährigen AHA-Tagung in New Orleans von Jane Armitage präsentierte SEARCH-Studie (Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine, in die 12.064 Patienten mit Herzinfarkt aufgenommen worden waren.
Randomisiert erhielten sie täglich 2 mg Folsäure und 1 mg Vitamin B12 über 6,7 Jahre. Primärer Endpunkt war die Zahl von schweren kardiovaskulären Ereignissen (nichttödlicher Herzinfarkt, Revaskularisation oder kardiovaskulärer Tod). Es kam zwar zur Senkung des Homocystein-Spiegels um etwa 30 %, eine Wirkung auf kardiovaskuläre Ereignisse konnte jedoch nicht gesehen werden.
Darüber hinaus wurden auch keine erhöhten Raten von Krebs oder anderen Nebenwirkungen gesehen. Dies ist für einige Länder wichtig, in denen Lebensmittel mit Folsäure angereichert werden, um Neuralrohrdefekten vorzubeugen.

Rory Collins präsentierte den anderen Teil der SEARCH-Studie, in dem die Wirkung von 80 mg (n = 6031) versus 20 mg Simvastatin (n = 6033) bei den Patienten untersucht wurde. Durch die höhere Simvastatin-Dosis wurde die LDL-Cholesterol-Konzentration um 14 mg/dl stärker verringert. Hieraus lässt sich im Kontext mit anderen Studiendaten ableiten, dass es zu einer um 6 bis 7 % stärkeren Reduktion des Risikos für schwere kardiovaskuläre Ereignisse kommt.
Unter der höheren Simvastatin-Dosis wurden mehr Myopathie-Fälle beobachtet als unter 20 mg (53 vs. 3).

Rosuvastatin verringert kardiovaskuläre Ereignisse bei normalem LDL

Weitgehend gesunde Patienten mit einem LDL-Cholesterol-Spielgel unter 130 mg/dl, aber einem erhöhten CRP-Wert (hs-CRP ab 2 mg/dl) erhielten täglich 20 mg Rosuvastatin oder Plazebo. Die klinischen Ergebnisse der beiden Gruppen wurden nach 1,9 Jahren verglichen:
Der CSE-Hemmer Rosuvastatin verringerte das relative Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (Herzinfarkt, Schlaganfall, instabile Angina pectoris, Revaskularisation oder kardiovaskulären Tod) signifikant um 44 % /HR 0,56, (0,46-0,69, p < 0,00001). Dies bedeutet eine NNT für Rosuvastatin von 95 Patients über 2 Jahre und 31 Patienten über 4 Jahre, um einen primären Endpunkt zu vermeiden.
Auch die Einzelendpunkte wurden signifikant reduziert:

• Nichttödlicher Herzinfarkt (0,12 vs. 0,33 Ereignisse pro 100 Patientenjahre, HR 0,35, 95% KI 0,22-0.,8, p <>
• Nichttödlicher Schlaganfall (0,16 vs. 0,31 Ereignisse pro 100 Patientenjahre, HR 0,52, 95% KI 0,33-0,80, p = 0,003)
• Revaskularisation (0,38 vs. 0,71 Ereignisse pro 100 Patientenjahre, HR 0,54, 95% KI 0,41-0,72, p <>
• Gesamtsterblichkeit (1,0 vs. 1,25 Ereignisse pro 100 Patientenjahre, HR 0,80, 95% KI 0,67-0,97, p = 0,02).

Schwere Nebenwirkungen waren in beiden Gruppen vergleichbar häufig.

Dies ergab die JUPITER-Studie (Justification for the Use of Statins in Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin, in der 17802 Patienten randomisiert mit Rosuvastatin (n = 8901) oder Plazebo (n = 8901) behandelt wurden. Etwa 41 % der Patienten litten an einem metabolischen Syndrom.
Die Studie wird als "Meilenstein-Studie" angesehen, die zu einer Änderung von entsprechenden Leitlinien führen könnte.

Quellen:
Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, et al., on behalf of the JUPITER Study Group. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008;359:2195-207.

Kein erhöhtes ALS-Risiko durch CSE-Hemmer

Die amerikanische FDA hat eine Analyse publiziert, nach der kein Zusammenhang zwischen der Einnahme von CSE-Hemmern und dem Auftreten von amyotropher Lateralsklerose besteht. Die Analyse basiert auf den Daten von 41 kontrollierten Langzeit-Studien. Die Analyse ist in "Pharmacoepidemiology and drug safety" veröffentlicht.

http://www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/2008/NEW01892.html
http://www3.interscience.wiley.com/journal/121395851/abstract?CRETRY=1&SRETRY=0

CSE-Hemmer senken Blutdruck

CSE-Hemmer können einen erhöhten Blutdruck moderat, aber signifikant senken. Dies ergab eine randomisierte, doppelblind und plazebokontrolliert durchgeführte Studie mit 973 Hypertonikern, die entweder mit Simvastatin 20 mg, Pravastatin 40 mg oder Plazebo behandelt wurden. Sie hatten keine anderen kardiovaskulären Erkrankungen und keinen Diabetes mellitus, der HDL-Cholesterol-Wert lag zwischen 115 bis 190 mg/dl.
Die CSE-Hemmer senkten den erhöhten Blutdruck im Vergleich zu Plazebo um diastolisch 2,4 mmHg und systolisch um 2,2 mmHg. Möglicherweise sind die günstigen Wirkungen von CSE-Hemmern auf das Risiko für Schlaganfall und kardiovaskuläre Ereignisse auf diese blutdrucksenkenden Eigenschaften zurück zu führen.

Quelle:
Golomb BA, Dimsdale JE, et al. Reduction in blood pressure with statins. Results from the UCSD statin study, a randomized trial. Arch Intern Med. 2008;168:721-27.
http://archinte.ama-assn.org/cgi/content/abstract/168/7/721?etoc

Diabetes mellitus: Intensive multifaktorielle Therapie senkt Risiko

Eine intensive multifaktorielle Therapie senkt bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und Mikroalbuminurie die Sterblichkeit.
Dies ergab die Verlängerung der Steno-2-Studie, in der 160 erwachsene Dänen randomisiert eine konventionelle oder eine intensivierte Behandlung über 7,8 Jahre erhielten. Die intensivierte Therapie umfasste z. B. CSE-Hemmer, ACE-Hemmer, Acetylsalicylsäure und Allgemeinmaßnahmen, um einen HbA1c-Wert unter 6,5 % und einen Gesamtcholesterol-Spiegel unter 175 mg/dl zu erreichen. Nach 7,8 Jahren wurde allen Patienten der Steno-2-Studie die intensivierte Therapie angeboten und über weitere 5,5 Jahre fortgeführt. Primärer Endpunkt nach 13,3 Jahren war die Zeit bis zum Tod.
In der Intensiv-Gruppe starben 24 Patienten, in der konventionellen Gruppe 40 Patienten. Das Sterberisiko war damit in der Intensiv-Gruppe signifikant geringer, vor allem kardiovaskuläre Todesfälle wurden verringert.

Quelle:
Gæde, P et al. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:580-91.
http://content.nejm.org/cgi/content/abstract/358/6/580

Ezetimib: ENHANCE-Ergebnisse enttäuschen

Die am 14. Januar 2008 bekannt gegebenen Ergebnisse der ENHANCE-Studie (Effect of ezetimibe plus simvastatin versus simvastatin alone on atherosclerosis in the carotid artery) sind enttäuschend: Die Kombination von Ezetimib und Simvastatin wirkt nicht besser als Simvastatin allein auf die Intima-Media-Dicke, gemessen an drei Stellen der Arteria carotis.

Bei 720 Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterolämie wurden die beiden Therapieregime untersucht. Die heterozygote familiäre Hypercholesterolämie ist eine Erbkrankheit, die bei etwas 0,2 % der Bevölkerung auftritt.

Primärer Endpunkt war die mittlere Änderung der Intima-Media-Dicke nach zwei Jahren Behandlung, gemessen mit Ultraschalltechnik. Sie betrug in der Ezetimib-plus-Simvastatin-Gruppe 0,0111 mm (n = 357), in der Simvastatin-Gruppe 0,0058 mm (n = 363) und unterschied sich nicht signifikant. Auch die anderen Endpunkte unterschieden sich nicht. Ezetimib plus Simvastatin senkte – wie erwartet - die LDL-Cholesterolkonzentration stärker als Simvastatin allein. Darüber hinaus traten in beiden Gruppen Nebenwirkungen vergleichbar häufig auf. Beide Therapieregimen wurden im Allgemeinen gut vertragen.

Die Ergebnisse der Studie waren schon lange erwartet worden, denn die Studie war im April 2006 schon abgeschlossen worden. Dies führte in den Medien zu Spekulationen, dass möglicherweise unerwartete Nebenwirkungen aufgetreten sein könnten. Nach den nun vorliegenden Daten scheint dies aber nicht der Fall zu sein.

Der gescheiterte Nachweis der besseren antiatherosklerotischen Wirkung der Kombinationstherapie mit Hilfe eines Surrogatparameters im Vergleich zur CSE-Hemmer-Monotherapie ist allerdings eine Enttäuschung für den Hersteller.

Nun hofft man auf die Ergebnisse der großen klinischen Langzeitstudien

• SHARP: SHARP: Study of Heart and Renal Protection (http://www.sharpinfo.org/
• SEAS Simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis
• IMPROVE-IT Improved reduction of outcomes: vytorin efficacy international trial

Quellen:

http://www.theheart.org/viewArticle.do?primaryKey=837243&nl_id=tho14jan08
http://www.sch-plough.com/schering_plough/news/release.jsp?releaseID=1095943
http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00552097?term=P02578&rank=1

CSE-Hemmer für alle Diabetiker mit hohem vaskulärem Risiko

In einer Analyse von 14 Studien mit CSE-Hemmern wurde untersucht, wie sich die Einnahme von CSE-Hemmern bei Patienten mit Diabetes mellitus auf die Häufigkeit schwerwiegender kardialer Ereignisse auswirkt. Berücksichtigt wurden die Daten von 18.686 Diabetikern (1466 Typ 1, 17.220 Typ2) und 71.370 Patienten ohne Diabetes mellitus. In der Nachbeobachtungszeit von im Mittel 4,3 Jahren kam es bei den Diabetikern zu 3247 schwerwiegenden kardialen Ereignissen. Bei den Diabetikern wurden folgende Ergebnisse festgestellt

• 9 % Verringerung der Gesamtsterblichkeit pro mmol/l LDL-Cholesterol-Senkung (15 % bei Nichtdiabetikern)
• 12 % weniger Sterblichkeit wegen KHK
• 13 % weniger Sterblichkeit wegen vaskulärer Erkrankungen
• 21 % Verringerung der schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignisse pro mmol/l LDL-Cholesterol-Senkung.

Diese rund 20 %ige Verringerung der kardiovaskulären Ereignisse je mmol LDL-Cholesterolsenkung wurde auch in allen Subgruppen gezeigt.
Die Autoren empfehlen, dass alle Diabetiker mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko mit einem CSE-Hemmer behandelt werden sollen.

Quelle
Cholesterol Treatment Trialists (CCT) Collaborators. Efficacy of cholesterol-lowering therapy in 18 686 people with diabetes in 14 randomised trials of statins: a meta-analysis. Lancet 2008; 371: 117–25.