Alemtuzumab: PRAC empfiehlt Maßnahmen zur Minimierung schwerwiegender Nebenwirkungen

Nach Berichten über schwerwiegende Nebenwirkungen hat der Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (PRAC) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) die Einschränkung der Anwendung von Alemtuzumab empfohlen:

• Alemtuzumab soll nur noch angewendet werden bei Erwachsenen mit hochaktiver schubförmig-remittierend verlaufender Multipler Sklerose (MS) trotz angemessener Behandlung mit mindestens einer krankheitsmodifizierenden Therapie sowie bei Patienten mit rasch fortschreitender schubförmig verlaufender MS.
• Alemtuzumab soll nicht mehr angewendet werden bei Patienten mit bestimmten
• Herz-, Kreislauf- oder Blutungsstörungen sowie bei Patienten mit anderen Autoimmunerkrankungen als MS.
• Die Behandlung sollte in einem Krankenhaus mit raschem Zugang zu intensivmedizinischer Behandlung und mit Spezialisten im Umgang mit schwerwiegenden Nebenwirkungen erfolgen.

Die neuen Empfehlungen des PRAC ersetzen die vorläufigen Maßnahmen vom April 2019 und basieren auf der Bewertung von Berichten über seltene, aber schwerwiegende und zum Teil tödliche Nebenwirkungen. Diese umfassen immunvermittelte Krankheiten mit einer möglicherweise monatelangen Latenz sowie schwere Herz- und Kreislauferkrankungen und Schlaganfall, die während oder innerhalb weniger Tage nach der Infusion von Alemtuzumab auftreten können.
Die Empfehlungen des PRAC werden nun dem Ausschuss für Humanarzneimittel der EMA weitergeleitet, der die endgültige Position der EMA verabschieden wird.

Quellen:
PRAC-Empfehlungen vom 31.10.2019
AkdÄ Drug Safety Mail vom 4.11.2019

Fluorchinolone: FDA aktualisiert Warnhinweise wegen Nebenwirkungen

Die Food and Drug Administration (FDA) hat Warnhinweise für systemisch (oral oder per Injektion) verabreichte Fluorchinolone aktualisiert, da diese zu schwerwiegenden Nebenwirkungen mit potenziell bleibenden Schäden führen können, u. a. am Bewegungsapparat sowie am peripheren und zentralen Nervensystem.

Hierzu zählen Sehnenentzündung und -ruptur, periphere Neuropathie, Psychose, Depression, Halluzinationen, Suizidgedanken und Verwirrtheit. Weitere potenzielle Nebenwirkungen von Fluorchinolonen sind u. a. Exazerbation einer Myasthenia gravis, QT-Verlängerung, anaphylaktische Reaktionen, Störungen des Blutzuckerspiegels und Clostridium-difficile-assoziierte Diarrhö. Es ist auch möglich, dass mehrere Nebenwirkungen gleichzeitig bei einem Patienten auftreten.
Nach Empfehlung der FDA sollen Ärzte Fluorchinolone bei Patienten mit akuter bakterieller Sinusitis, akuter bakterieller Exazerbation einer chronischen Bronchitis oder unkomplizierten Harnwegsinfektionen nur dann verschreiben, wenn keine anderen Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung stehen. Nach Auffassung der FDA überwiegt in diesen Indikationen das Risiko schwerer Nebenwirkungen den Nutzen von Fluorchinolonen. Für einige schwere Infektionen durch Fluorchinolon-sensible Bakterien, wie Pneumonien oder intraabdominelle Infektionen, wird das Nutzen-Risiko-Verhältnis aber weiterhin positiv eingeschätzt. Die Behandlung mit Fluorchinolonen ist sofort abzubrechen, wenn erste Anzeichen oder Symptome einer schwerwiegenden Nebenwirkung auftreten. Die Behandlung sollte dann mit einem Antibiotikum aus einer anderen Gruppe fortgeführt werden. Patienten, die bereits eine schwerwiegende Nebenwirkung unter Fluorchinolonen erlitten haben, sollten keine Fluorchinolone mehr erhalten.

Quellen:
AkDÄ Drug Safety Mail vom 27. Juli 2016
FDA Drug Safety Communication vom 26. Juli 2016

Ezogabin: FDA ordnet Warnhinweis wegen Augen- und Hautveränderungen an

Die Food and Drug Administration (FDA) hat die Zulassung des Antiepileptikum Ezogabin (Potiga) geändert: Es muss einen Warnhinweis auf Veränderungen am Auge enthalten.

Ezogabin kann zu bleibenden Veränderungen der Retina, zu Sehverlust und Hautverfärbungen führen. Die Patienten sollten deshalb vor Therapiebeginn und unter der Therapie alle sechs Monate augenärztlich untersucht werden. Ezogabin soll nur bei Patienten verordnet werden, die auf andere Antiepileptika nicht ausreichend angesprochen haben.

Quelle:
FDA Drug Safety Communication vom 31. Oktober 2013

Levofloxacin: Rote-Hand-Brief wegen schwerwiegenden Nebenwirkungen

Der Hersteller von Levofloxacin (Tavanic) hat einen Rote-Hand-Brief zu Indikationseinschränkungen, neuen schwerwiegenden Nebenwirkungen und Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung von Levofloxacin Filmtabletten und Infusionslösung verschickt.

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) kam nach Abschluss eines Verfahrens zur Harmonisierung der nationalen Produktinformationen zu dem Ergebnis, dass bestimmte Anwendungsgebiete von Levofloxacin spezifiziert bzw. eingeschränkt werden müssen. Nach Auswertung sicherheitsrelevanter Daten wurden darüber hinaus die Aufnahme neuer schwerwiegender Nebenwirkungen einschließlich entsprechender Warnhinweise beschlossen und die Produkt- und Fachinformationen aktualisiert.
Einschränkung folgender Indikationen von Levofloxacin (sollte nur angewendet werden, wenn Antibiotika,
die üblicherweise zur Initialbehandlung eingesetzt werden, nicht indiziert sind):
- akute bakterielle Sinusitis,
- akute Exazerbation einer chronischen Bronchitis,
- ambulant erworbene Pneumonie,
- komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen.
• Neue schwerwiegende Nebenwirkungen:
- hypoglykämisches Koma,
- ventrikuläre Arrhythmie und Torsade de pointes, ventrikuläre Tachykardie, die zum Herzstillstand
führen kann,
- tödliche Fälle von akutem Leberversagen,
- benigne intrakranielle Hypertonie,
- vorübergehender Sehverlust,
- Pankreatitis,
- Verschlimmerung der Symptome einer bestehenden Myasthenia gravis,
- Bänder- und Muskelrisse,
- Hörverlust.
• Ergänzende Warnhinweise zur Überwachung von Patienten und zur Vermeidung oder Minderung von
einigen zuvor genannten Nebenwirkungen.

Quelle:
AkdÄ Drug Safety Mail vom 3. September 2012

Fingolimod - Todesfall nach der ersten Dosis berichtet

Im November 2011 verstarb ein 59-jähriger Multiple-Sklerose-Patient in den USA nach der ersten Verabreichung des oralen MS-Therapeutikums Fingolimod (Gilenya^®). Der Tod trat nach 24 Stunden aus bisher unbekannter Ursache ein. 


Die FDA ist derzeit der Ansicht, dass das Nutzen-Risiko-Profil von Fingolimod positiv zu beurteilen ist. Sie wird den Fall weiter untersuchen und dann über neue Erkenntnisse berichten.


Quelle:
Drug Safety Communication der FDA vom 20. Dezember 2011

Rote-Hand-Brief zur Einschränkung der Anwendungsgebiete von Stavudin (Zerit®)

Der Hersteller informiert in einem Rote-Hand-Brief über die Einschränkung der Anwendungsgebiete von Stavudin aufgrund potenziell schwerer Nebenwirkungen.

Stavudin (Zerit) sollte nur verwendet werden, wenn es keine Alternativen gibt und in diesen Fällen nur über den kürzest möglichen Zeitraum. Eine neue Bewertung des Sicherheitsprofils von Stavudin hat ergeben, dass das Risiko einer potentiell schweren Toxizität im Vergleich zu anderen HIV-Therapien erhöht ist. Zu den unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die zu einer Neubewertung des Nutzen-Risiko-Profils von Stavudin geführt haben, gehören Laktatazidose, Lipoatrophie und periphere Neuropathie.
Stavudin ist ein nukleosidanaloger Reverse-Transkriptase-Hemmer (NRTI) und in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zugelassen für die Behandlung von HIV-infizierten Patienten.

Quelle
AkDÄ Drug Safety Mail vom 8. März 2011

EMA: Nebenwirkungs-Forschungsschwerpunkte 2011

Die EMA hat für das 2011 verschiedene Schwerpunkte vorgeschlagen, auf denen die Untersuchungen zu Nebenwirkungen intensiviert werden sollen.

Die vorgeschlagenden Schwerpunkte sind:

• Insulin/Insulinanaloga und Krebs
• Antidiabetika und kardiovaskuläres Risiko sowie Pankreatitis/Pankreaskarzinom
• Epoetine und Risiko der Karzinomprogression und thromboembolischer Ereignisse bei Krebspatienten sowie kardiovaskuläres und Krebsrisiko bei Nierenkranken
• Lang- und kurzwirksame Beta-Sympathomimetika und Anticholinergika (Antiasthmatika) und Risiko von Herzinfarkt sowie Langzeitsicherheit speziell bei Kindern
• Gadolinium-enthaltende Kontrastmittel und nephrogene systemische Fibrose sowie Langzeitwirkungen auf die Knochen

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 1. Juli 2010

Arzneimittelinduzierte Leberschäden

Das amerikanische NIH etablierte im Jahr 2003 ein Netzwerk aus akademischen Lehrkrankenhäsuern, um Patienten zu erfassen, die Arzneimittelinduzierte idiosynkratische Leberschädigungen entwickeln.
Im Bericht der ersten 300 Fälle wurden Paracetamol-induzierte Schäden ausgeklammert. In 73 % der Fälle handelte es sich um einzelne Arzneimittel, in 9 % um Nahrungsergänzungen. 46 % der Fälle waren durch Antibiotika und 15 % durch und ZNS-wirksame Substanzen verursacht. Die meisten Fälle (n = 23) wurden durch Amoxicillin/Clavulansäure ausgelöst, je 13 Fälle waren durch Nitrofurantoin, Isoniazid und Co-trimoxazol bedingt.

Quelle:
Chalasani N, et al for the Drug induced Liver Injury Network. Causes, clinical features, and outcomes from a prospective study of drug-induced liver injury in the United States. Gastroenterology 2008;135:e1924

Fünf Todesfälle durch Botulinumtoxin?

Das Bundesministerium für Arzneimittel und Medizinprodukte zu Botulinumtoxin:
"Dem BfArM liegen seit der erstmaligen Zulassung von Botulinumtoxin etwa 210 Berichte über Verdachtsfälle unerwünschter Wirkungen jeglicher Art und aller Schweregrade vor. Unter den Berichten über schwerwiegende Wirkungen sind auch fünf Berichte, in denen ein tödlicher Verlauf beschrieben wird. Die Patienten erhielten Botulinumtoxin wegen Bewegungsstörungen aufgrund schwerer Erkrankungen, z.B. ZNS-bedingte Muskelkrämpfe oder Bewegungsstörungen. In keinem dieser Fälle ist ein ursächlicher Zusammenhang mit der Anwendung von Botulinumtoxin sicher erwiesen. Berichte über schwerwiegende oder gar tödlich verlaufene Nebenwirkungen nach Anwendung von Botulinumtoxin zu kosmetischen Zwecken liegen dem BfArM nicht vor. "

Quelle:
http://www.bfarm.de/cln_029/nn_424276/DE/Pharmakovigilanz/risikoinfo/botulinumtoxin.html__nnn=true

FDA: Arzneimittel unter Beobachtung

Die amerikanische FDA hat eine Liste mit 20 Arzneimitteln veröffentlicht, bei denen im ersten Quartal 2008 neue Berichte zu ernst zu nehmenden Nebenwirkungen bekannt wurden. Die Listung bedeutet nicht, dass die FDA in dem Arzneimittel ein spezielles Risiko sieht oder dass gar ein Zusammenhang mit der genannten Nebenwirkung besteht. Es besteht möglicherweise ein Sicherheitsrisiko, das aber erst geklärt werden muss.

Zur Liste

Quelle:
Pressemitteilung der FDA

Rote-Hand-Brief zu CellCept®

Bei Patienten unter Mycophenolatmofetil wurden vereinzelte Fälle progressiver multifokaler Leukenzephalopathie beobachtet. Die Fallberichte enthalten begleitende Faktoren, die eine Einordnung der PML erschweren. Eine Beteiligung von Mycophenolatmofetil an dieser Nebenwirkung kann nicht ganz ausgeschlossen werden. Die Fachinformation wurde entsprechend aktualisiert.

Quelle:
http://www.akdae.de/20/40/Archiv/2008/20080218.pdf

Rote-Hand-Brief zu Moxifloxacin

Die Bayer Vital GmbH informiert in einem Rote-Hand-Brief vom 11. Februar 2008 über schwerwiegende Nebenwirkungen des Fluorchinolons Moxifloxacin. So besteht bei der Behandlung mit Moxifloxacin das Risiko, dass sich eine fulminante Hepatitis entwickelt, die potentiell zu einem lebensbedrohlichen Leberversagen führen kann. Außerdem können lebensbedrohliche bullöse Hautreaktionen auftreten.
Es ist bekannt, dass Moxifloxacin Nebenwirkungen an der Leber auslösen kann. Auch bullöse Hautreaktionen sind vereinzelt schon bisher beobachtet worden.
Einzelheiten unter:
http://www.akdae.de/20/40/Archiv/2008/20080211.pdf

Pharmakogenetisches Screening verringert Abacavir-Nebenwirkungen

Der nucleosidische reverse-Transcriptase-Hemmer Abacavir verursacht bei der Behandlung von HIV-Patienten zwar weniger Lipodystrophien als andere Substanzen, er löst aber relativ häufig, nämlich bei 5 bis 8 % der Patienten, eine Überempfindlichkeitsreaktion aus, die lebensbedrohlich werden kann.
Nun wurde in einer Studie mit 1.956 HIV-infizierten Erwachsenen untersucht, ob diese Nebenwirkung durch eine Screening auf HLA-B*5701 vermieden werden kann. Im Jahr 2002 war nämlich erstmals von zwei Forschungsgruppen berichtet worden, dass zwischen dem Major Histocompatibilitäts-Komplex Klasse-I-Allel HLA-B*5701 und der Überempfindlichkeitsreaktion auf Abacavir ein Zusammenhang besteht.
Die Patienten erhielten randomisiert Abacavir ohne prospektives Screening (Kontrollgruppe) oder Abacavir erst nach einen prospektiven Screening. War das Screening positiv, wurden sie nicht mit dem Transcriptase-Hemmer behandelt. Dies war bei 55 von 980 Patienten (5,6 %) der Fall.
In der Screening-Gruppe trat keine immunologisch bestätigte Überempfindlichkeitsreaktion auf, während in der Kontrollgruppe 2,7 %% der Patienten eine solche Reaktion aufwiesen. Eine klinische Reaktion zeigten 3,4 % der Screening-Gruppe und 7,8 % der Kontrollgruppe.
Damit ist zum ersten Mal in der Therapie der HIV-Infektion der Nutzen eines pharmakogenetischen Screenings gezeigt worden. Dies ist ein weiterer Schritt in Richtung individualisierte Therapie.

Quellen:
Mallal S. et al. HLA-B*5701 Screening for Hypersensitivity to Abacavir. N Engl J Med 2008;358:568-79. http://content.nejm.org/cgi/content/abstract/358/6/568
Ingelman-Sundberg M. Pharmacogenomic Biomarkers for Prediction of Severe Adverse Drug Reactions. N Eng J Med 2008;358:637-9. http://content.nejm.org/cgi/content/extract/358/6/637

Wirkt Sunitinib kardiotoxisch?

Der Tyrosinkinase-Hemmer Sunitinib (Sutent) hat möglicherweise kardiotoxische Wirkungen, so die Ergebnisse einer retrospektiven Studie, die im Lancet publiziert wurde. In einer Phase-I/II-Studie war Sunitib bei Patienten mit Imatinib-resistenten gastrointestinalen Stromatumor untersucht worden. Sechst der 75 mit Sunitinib behandelten Patienten hatten, so ergab nun die retrospektive Auswertung, Symptome einer mäßigen bis schweren Herzinsuffizienz, zwei erlitten einen Herzinfarkt. Insgesamt traten damit bei 11 % der Patienten kardiotoxische Wirkungen auf. Hinzu kamen noch subklinische Störungen wie verminderte linksventrikuläre Auswurffraktion und Blutdruckanstieg.
Die Autoren raten deshalb, bei der Anwendung des Tyrosinkinase-Hemmers auf derartige unerwünschte Wirkungen zu achten.

Chu TF, et al. Cardiotoxicity associated with tyrosine kinase inhibitor sunitinib. Lancet 2007; 370:2011-2019, DOI:10.1016/S0140-6736(07)61865-0