Memantin/Donepezil von der EMA nicht zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Oktober 2012 empfohlen, die Zulassung der Kombination Memantin/Donepezil (Acrescent, Lundbeck, Balaxur, Merz) für die Behandlung von Patienten mit Alzheimer-Krankheit wegen mangelnder Evidenz abzulehnen.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 19. Oktober 2012

AkDÄ: Überdosierung von Mematin durch Verabreichungsfehler

Durch Verabreichungsfehler bei Anwendung der Dosierpumpe ist es zu Überdosierungen der Memantinhydrochlorid-haltigen Arzneimittel Axura® und Ebixa® gekommen.

Die Hersteller von Memantinhydrochlorid-haltigen Lösungen weisen auf Überdosierungen hin, die seit Einführung einer neuen Dosierpumpe im Februar diesen Jahres gemeldet wurden. Die Überdosierungen sind durch Verwechslung der durch die neue Dosierpumpe abgegebenen Dosis mit der durch die zuvor eingesetzte Tropfflasche abgegebenen Dosis entstanden. Mit einer Pumpbewegung der Dosierpumpe werden 0,5 ml Lösung abgegeben; dies entspricht 5 mg Memantinhydrochlorid. Die tägliche Höchstdosis beträgt 20 mg oder 4 Pumpbewegungen.

Quelle:
AkDÄ-Drug Safety Mail vom 15. Oktober 2010 und Information des Herstellers

Wie wirkt Memantin bei Alzheimer-Krankheit?

Vereinfacht gesagt, versagen bei der Alzheimer-Krankheit zwei Systeme, die für die Kommunikation von Hirnzellen wichtig sind:

• Der stimulierend wirkende Transmitter Acetylcholin ist herunterreguliert
• Die Überaktivierung von Glutamat führt zum Tod der Neuronen

Donepezil und Rivastigmin haben eine cholinerge Wirkung, sie stimulieren also das Acetylcholin-Sytem. Zahlreiche Versuche, die Überaktivierung von Glutamat so selektiv zu verringern, dass andere wichtige Hirnfunktionen unbeeinträchtigt blieben, waren lange erfolglos.

Mit Memantin wurde 2002 von der EMEA dann eine Substanz zugelassen, von der vermutet wurde, dass sie die normalen Wirkungen von Glutamat nicht beeinflusste, sondern nur auf die erhöhten Konzentrationen wirkte. Daraus wurde dann abgeleitet, dass der NMDA-Antagonist Memantin möglicherweise auch bei anderen Hirnfunktionsstörungen mit exzessiver Glutamatstimulation wirkt, wie Trauma und Schlaganfall.

Nun wurde im Dezember 2007 im Journal of Alzheimer’s Disease eine tierexperimentelle Untersuchung veröffentlicht, aus deren Ergebnissen die Autoren schließen, dass Memantin ein komplexeres pharmakologisches Wirkungsprofil hat, als ursprünglich vermutet.

Bei den untersuchten Mäusen wirkte Memantin ähnlich wie Donepezil und Rivastigmin cholinerg und hatte nur eine schwache Wirkung auf das Glutamat-System. In hohen Konzentrationen beeinträchtigte Memantin sogar die neuronale Kommunikation, während es in niedrigen Konzentrationen die Signale zwischen den Zellen verstärkte. Diese Effekte wurden aber in erster Linie durch eine Stimulierung des Acetylcholin-Systems und nicht durch eine Hemmung des Glutamat-System vermittelt.

Die direkte Übertragung dieser Tierversuchsergebnisse auf die Bedingungen beim Menschen ist natürlich so nicht möglich. Sie könnten aber – so die Autoren – die etwas enttäuschenden klinischen Ergebnisse, insbesondere in Langzeitstudien, erklären.

Quelle:

Platt B, et al. Memantine acts as a cholinergic stimulant in the mouse hippocampus. J Alzheimer’s Dis 2007;12:319-33.