Sorafenib: EMA empfiehlt Indikationserweiterung für Schilddrüsenkarzinom

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom April 2014 empfohlen,  Sorafenib (Nexavar, Bayer) auch für die Behandlung differenzierter Schilddrüsenkarzinome zuzulassen.

Sorafenib soll dann neben der Therapie von hepatozellulären Karzinomen und Nierenzellkarzinomen künftig auch zur Behandlung progressiver, lokal fortgeschrittener oder metastasierter differenzierter Schilddrüsenkarzinome eingesetzt werden können, die refraktär auf eine Behandlung mit radioaktivem Iod sind.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 25. April 2014

Sorafenib: FDA erweitert Zulassung für Schilddrüsenkarzinom

Die Food and Drug Administration (FDA) hat die Zulassung von Sorafenib (Nexavar, Bayer) erweitert, der Tyrosinkinase-Inhibitor kann nun auch zur Behandlung des metastasierten differenzierten Schilddrüsenkarzinoms eingesetzt werden.

Quelle:
Pressemitteilung der FDA vom 22. November 2013

Tivozanib bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom

Der VEGR-Inhibitor Tivozanib erwies sich bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom als wirksamer und besser besser verträglich als Sorafenib.

Tivozanib (Astellas, Aveo) ist ein potenter, selektiver Hemmer von VEGFR 1, 2 und 3 mit einer langen Halbwertszeit von 3,7 bis 4,7 Tagen, die eine einmal tägliche Gabe von 1,5 mg mit gleichmäßigen Serumspiegeln ermöglicht. Es hat keine Wechselwirkungen mit CYP3A4-Hemmern. In einer großen Phase-II-Studien konnte bei 272 Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom ein medianes progressionsfreies Überleben von 11,7 Monaten erreicht werden. Wichtigste Nebenwirkung war Hypertonie. In einer offenen, randomisierten, multizentrischen Phase-III-Studie wurden nun Wirksamkeit und Verträglichkeit von Tivozanib und Sorafenib bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom in der Erstlinientherapie verglichen. Randomisiert erhielten 260 Patienten Tivozanib 1,5 mg/Tag oral über drei Wochen gefolgt von einer Woche Pause. Sorafenib wurde kontinuierlich in einer Dosierung von 400 mg zweimal täglich gegeben (n = 257). Bei Progression unter Sorafenib war ein Crossover auf Tivozanib mit einem separaten Protokoll möglich. Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS). Die demographischen Parameter der beiden Patientengruppen waren gut vergleichbar, nur der ECOG-Score war bei mehr Patienten im Sorafenib-Arm günstiger.

Das mediane PFS (erhoben durch unabhängige Untersucher) in der Tivozanib-Gruppe betrug 11,9 Monaten (9,3-14,7 Monate) und war damit signifikant länger als in der Sorafenib-Gruppe mit 9,1 Monaten (7,3-9,5 Monate) (HR 0,797, p = 0,042). Das von den Studienärzten erhobene PFS lag bei 14,7 Monaten für Tivozanib und 9,6 Monaten mit Sorafenib (HR 0,722, p = 0,003). Der Effekt von Tivozanib war in allen vordefinierten Subgruppen nachzuweisen. Die objektive Ansprechrate lag mit Tivozanib bei 33 %, mit Sorafenib bei 23 % (p = 0,014). In der Sorafenib-Gruppe waren mehr Therapieunterbrechungen und Dosisreduktionen erforderlich als in der Tivozanib-Gruppe.

Tivozanib führt nur zu einer relativ geringen Myelosuppression. Bluthochdruck Dysphonie und Rückenschmerzen waren unter Tivozanib häufiger, während Alopezie, Durchfälle und Hand-Fuß-Syndrom unter Tivozanib seltener waren als unter Sorafenib.

Quelle:

Motzer RJ et al. Tivozanib versus sorafenib as initial targeted therapy for patients with advanced renal cell carcinoma: Results from a phase III randomized, open-label, multicenter trial. ASCO 2012, Chicago, 2. Juni 2012. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 4501)

Everolimus verlängert progressionsfreies Überleben bei Nierenzellkarzinom

Der m-Tor-Hemmer Everolimus verlängerte im Vergleich zu optimaler supportiver Therapie (BSC) das progressionsfreie Überleben bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom, die auf eine Therapie mit Tyrosinkinase-Hemmern nicht mehr ansprachen. Dies ergab die RECORD-1-Studie (Renal cell cancer treatment with oral RAD001 given daily), die beim ASCO 2008 vorgestellt wurde.
In die doppelblinde, Plazebo-kontrollierte, multizentrische Studie wurden 410 Patienten mit Nierenzellkarzinom aufgenommen, deren Erkrankung sich trotz einer Therapie z. B. mit Sorafenib oder Sunitinib verschlechtert hatte. Sie wurden mit Everolimus 10 mg/Tag in Kombination oder mit Plazebo jeweils in Kombination mit BSC behandelt.
Primärer Endpunkt der RECORD-1 Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS). Sekundäre Endpunkte waren unter anderem Gesamtüberleben, Anprechrate, Lebensqualität und Sicherheit.
Nach der zweiten Analyse am 15. Oktober 2007 wurde die Studie wegen deutlicher Überlegenheit von Everolimus gestoppt (siehe http://medpharmtext.blogspot.com/2008/03/phase-iii-studie-mit-everolimus-rad001.html). Die Therapie dauerte im Median in der Everolimus-Gruppe 95, in der Plazebo-Gruppe 57 Tage.
Der primäre Endpunkt, das progressionsfreie Überleben, wurde durch Everolimus signifikant von 1,9 auf 4,0 Monate verlängert. Das relative Risiko für eine Progression wurde durch den mTOR-Hemmer um 70 % gesenkt (Hazard Ratio 0,30; 0.22- 0.40; p-Wert <>

Im Gesamtüberleben, in der Ansprechrate und in der Lebensqualität gab es zwischen der Everolimus- und der Plazebo-Gruppe keinen signifikanten Unterschied.
Die häufigsten Nebenwirkungen bei Patienten der Everolimus-Gruppe waren Stomatitis (40 %), Schwächegefühl (37 %) und Hautausschlag (25 %). Grad-3/4 Nebenwirkungen waren mit ≥ 1 % selten.
Everolimus ist die bislang einzige Substanz, für die damit ein klinisches Nutzen für die Behandlung von Patienten mit TKI-vorbehandeltem Nierenzellkarzinom nachgewiesen werden konnte.

Quelle
Motzer R, et al. RAD001 (Everolimus) plus best supportive care (BSC) vs BSC plus placebo in patients with metastatic renal cell carcinoma (RCC), after progression on VEGFr-TKI therapy. 44. ASCO 2008, Chicago, 31. Mai 2008.

NSCLC-Studie mit Nexavar® gestoppt

Nach einer planmäßigen Zwischenanalyse hat das unabhängige Data Monitoring Committee (DMC) empfohlen, eine Phase-III-Studie zu Sorafenib bei Patienten mit nichtkleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) vorzeitig zu beenden, weil die Sterblichkeit bei Patienten mit Plattenepithelkarzinom in der Sorafenib-Gruppe höher war.
In der Studie wurden Sicherheit und Wirksamkeit von Sorafenib in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel im Vergleich zur Chemotherapie allein geprüft. Das DMC hielt es für unwahrscheinlich, dass der primäre Studienendpunkt, eine Verbesserung der Gesamtüberlebensdauer, erreicht würde. Die Ergebnisse zur Sicherheit waren vergleichbar mit den Erkenntnissen aus früheren Studien, wobei für die Untergruppe von Patienten mit Plattenzellkarzinom eine höhere Letalität nach Behandlung mit Sorafenib in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel im Vergleich zu Carboplatin und Paclitaxel alleine beobachtet wurde.

Quelle:
http://www.baynews.bayer.de/baynews/baynews.nsf/ID/0A56B23443F11C6BC12573F30050244E?Open&ccm=001

Bluthochdruck durch Sorafenib

Sorafenib, ein Multikinase-Hemmer, der zur Behandlung von Nierenzellkarzinom und hepatozellulärem Karzinom eingestzt wird, erhöht das Risiko für einen Bluthochdruck. Deshalb sollen Patienten unter dieser Therapie engmaschig überwacht werden, um kardiovaskuläre Komplikationen zu vermeiden.

Dies ergab ein systematischer Review und eine Metaanalyse von neun klinischen Studien mit 4.599 Patienten, die zwischen Januar 2006 und Juli 2007 durchgeführt wurden. Bei 23,4 % der Patienten unter Sorafenib kam es zu einem Bluthochdruck.

Quelle:
Wu S, Chen JJ, Kudelka A, Lu J, Zhu X. Incidence and risk of hypertension with sorafenib in patients with cancer: a systematic review and meta-analysis. Lancet Oncology, published Online, January 22, 2008, DOI:10.1016/S1470-2045(08)70003-2.