Trifluridin/Tipiracil von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 27. April 2016 das orale Kombinationspräparat Trifluridin/Tipiracil (Lonsurf, Servier)  zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (KRK) zugelassen, die bereits mit verfügbaren Therapien behandelt wurden oder die für diese nicht geeignet sind. Diese Therapien beinhalten Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- und Irinotecan-basierte Chemotherapien, Anti-VEGF- und Anti-EGFR-Substanzen.

Das Kombinationspräparat enthält das Thymidin-basierte Nukleosid-Analogon Trifluridin und den Thymidin-Phosphorylase (TPase)-Inhibitor Tipiracil-Hydrochlorid, die in einem molaren Verhältnis von 1:0,5 kombiniert sind (Masseverhältnis 1:0,471).

Nach Aufnahme in Tumorzellen wird Trifluridin durch die Thymidin-Kinase phosphoryliert und nach weiterer Metabolisierung als ein Desoxyribonucleinsäure (DNA)-Substrat direkt in die DNA eingebaut. Hierdurch greift der Wirkstoff in DNA-Funktionen ein und verhindert die Zellproliferation. Trifluridin wird jedoch rasch durch TPase abgebaut und unterliegt nach oraler Einnahme einem hohen First-Pass-Effekt. Daher wird Trifluridin mit dem TPase-Inhibitor Tipiracil-Hydrochlorid kombiniert. In präklinischen Studien wurde für Trifluridin/Tipiracil-Hydrochlorid sowohl gegen 5-Fluorouracil (5-FU)-sensitive als auch gegen resistente kolorektale Tumorzelllinien eine Tumoraktivität gezeigt.

Quelle:
EPAR der EMA

Trifluridin/Tipiracil von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Februar 2016 empfohlen, Trifluridin/Tipiracil als Filmtabletten (Lonsurf, Servier) für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom zuzulassen, die zuvor mit anderen Therapien behandelt worden sind oder dafür nicht geeignet sind.
Trifluridin wird durch Thymidinkinase phosphoryliert und in den Zellen zu DNA-Substrat metabolisiert.Es kann direkt in die DNA eingebaut werden und damit die Zellproliferation verhindern. Tipiracil hemmt den Abbau von Trifluridin durch Thymidinphosphorylase.
Im Vergleich zu Best supportive Care verlängert die Kombination das Überleben der Patienten. Häufigste Nebenwirkungen waren Neutropenie, Übelkeit, Fatigue, Anämie und Leukopenie.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 25. Februar 2016

Cetuximab: Rote-Hand-Brief wegen geänderter Indikation

Der Hersteller weist in einem Rote-Hand-Brief darauf hin, dass vor Beginn der Behandlung des metastasierenden Kolorektalkarzinoms mit Cetuximab (Erbitux, Merck) der Nachweis des RAS-Wildtyp-Status durch ein erfahrenes Labor mit validierter Testmethode erbracht sein muss. Die Kontraindikation für Cetuximab in Kombination mit einer Oxaliplatin-haltigen Chemotherapie (z. B. FOLFOX4) schließt jetzt alle Patienten mit mutiertem RAS oder unbekanntem RAS-Status ein.

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hatte in seiner Sitzung vom November 2013 empfohlen, die Anwendung von Cetuximab (Erbitux, Merck) auf die Anwendung von Patienten zu begrenzen, deren metastasiertes Kolorektalkarzinom vom RAS-Wildtyp ist.
Die Fachinformation von Cetuximab wurde entsprechend aktualisiert.

Quelle:
AkdÄ Drug Safety Mail vom 6. Januar 2014

Cetuximab: EMA empfiehlt Anwendung nur bei Patienten RAS-Wildtyp-Kolorektalkarzinom

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom November 2013 empfohlen, die Anwendung von Cetuximab (Erbitux, Merck) auf die Anwendung von Patienten zu begrenzen, deren metastasiertes Kolorektalkarzinom vom RAS-Wildtyp ist. Bei Patienten mit mutiertem RAS oder unbekanntem RAS-Status soll die Kombination von Cetuximab und Oxaliplatin kontraindiziert sein.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 21. November 2013

Regorafenib von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat Regorafenib (Stivarga, Bayer) für die Behandlung von Patienten mit metastasiertem  Kolorektalkarzinom zugelassen.

Regorafenib (Stivarga, Bayer) ist  ein Multikinasehemmer, der membrangebundene und intrazelluläre Kinasen hemmt, wie RET, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, KIT, PDGFR-alpha, PDGFR-beta, FGFR1, FGFR2, TIE2, DDR2, Trk2A, Eph2A, RAF-1, BRAF, BRAFV600E, SAPK2, PTK5 und Abl. Er ist nun für die Behandlung von Patienten mit metastasiertem  Kolorektalkarzinom zugelassen, die zuvor mit einer Fluorpyrimidin/Oxaliplatin- und Irinotecan-basierten Chemotherapie, einer anti-VEGF-Therapie und bei Tumoren vom KRAS-Wildtyp mit einer anti-EGFR-Therapie behandelt worden sind oder für die eine solche Therapie nicht in Frage kommt. Als Teil der Zulassung muss ein Pharmakovigilanzprogramm implementiert werden.

Quelle:
EU-Kommission

Panitumumab: EMA empfiehlt Änderung der Zulassung

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Juni 2013 empfohlen, die Zulassung von Panitumumab (Vectibix, Amgen) zu ändern.

Panitumumab soll nun bei Patienten mit metastasiertem  Kolorektalkarzinom und RAS-Wildtyp (nicht mehr KRAS-Wildtyp) eingesetzt werden. Als Kontraindikation soll aufgenommen werden, dass die Kombination von Panitumumab und Oxaliplatin-haltiger Chemotherapie nicht bei Patienten mit mutiertem RAS oder unbekannten RAS-Mutationsstatus eingesetzt werden soll.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 27. Juni 2013

Regorafenib von der EMA zur Zulassung bei Kolorektalkarzinom empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Juni 2013 empfohlen, Regorafenib (Stivarga, Bayer) ist für die Behandlung von Patienten mit metastasiertem  Kolorektalkarzinom zuzulassen.

Regorafenib (Stivarga, Bayer) ist  ein Multikinasehemmer, der membrangebundene und intrazelluläre Kinasen hemmt, wie RET, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, KIT, PDGFR-alpha, PDGFR-beta, FGFR1, FGFR2, TIE2, DDR2, Trk2A, Eph2A, RAF-1, BRAF, BRAFV600E, SAPK2, PTK5 und Abl. Er soll  für die Behandlung von Patienten mit metastasiertem  Kolorektalkarzinom zugelassen werden, die zuvor mit einer Fluorpyrimidin/Oxaliplatin- und Irinotecan-basierten Chemotherapie, einer anti-VEGF-Therapie und bei Tumoren vom KRAS-Wildtyp mit einer anti-EGFR-Therapie behandelt worden sind oder für die eine solche Therapie nicht in Frage kommt. Als Teil der Zulassung soll ein Pharmakovigilanzprogramm implementiert werden.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 27. Juni 2013

Aflibercept von der EU-Kommission für metastasiertes Kolorektalkarzinom zugelassen

Die EU-Kommission hat Aflibercept (Zaltrap, Sanofi) für die Behandlung von Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom zugelassen.

Aflibercept (Zaltrap, Sanofi) ist ein rekombinantes Fusionsprotein, das aus dem Teil besteht, der an die Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)-Bindungsproteine der extrazellulären Domäne von menschlichem VEGF-Rezeptor 1 und 2 bindet, sowie dem Fc-Teil der menschlichen IgG1.
Es ist in Kombination mit einer Irinotecan/Fluorouracil/Folinsäure-(FOLFIRI)-Chemotherapie zur Behandlung erwachsener Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (mCRC) zugelassen, die auf ein oxaliplatinhaltiges Therapieregime nicht angesprochen haben oder bei denen es danach zu einer Krankheitsprogression kam.
Die Zulassung basiert auf Daten der Phase-III-Studie VELOUR, einer randomisierten, doppelblinden Studie zum Vergleich von FOLFIRI in Kombination mit Aflibercept  oder Placebo in der Behandlung von 1226 Patienten mit mCRC, die zuvor ein oxaliplatinhaltiges Therapieregime erhalten hatten. Primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben. Sekundäre Endpunkte warem  progressionsfreies Überleben, Gesamtansprechrate und Sicherheit. Die zusätzliche Gabe von Aflibercept zu FOLFIRI verlängerte das mediane Überleben signifikant von 12,06 Monaten auf 13,50 Monate (HR=0,817 [95% KI: 0,714 bis 0,935]; p=0,0032), dies bedeutet eine relative Risikoreduktion um 18 %. Außerdem war eine signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens von 4,67 Monaten auf 6,90 Monate (HR=0,758 [95 % KI: 0,661 bis 0,869]; p=0,00007) zu beobachten, was einer relativen Risikoreduktion von 24 % entspricht. Die Gesamtansprechrate betrug im Aflibercept-plus-FOLFIRI-Arm 19,8 % vs. 11,1 % unter FOLFIRI allein (p=0,0001).
Die häufigsten unerwünschten Reaktionen (aller Grade, mit einer Inzidenz ≥ 20 %), die im Aflibercept-FOLFIRI-Arm häufiger zu beobachten waren (Unterschied zwischen den beiden Studienarmen ≥ 2 %), waren in der Reihenfolge absteigender Häufigkeit: Leukopenie, Durchfall, Neutropenie, Proteinurie, erhöhte AST-Werte, Mundschleimhautentzündung, Fatigue, Thrombozytopenie, erhöhte ALT-Werte, Hypertonie, Gewichtsabnahme, verminderter Appetit, Nasenbluten, Bauchschmerzen, Stimmbildungsstörungen, erhöhte Serumkreatinin-Werte und Kopfschmerzen. Die häufigsten unerwünschten Reaktionen Grad 3-4 (mit einer Inzidenz ≥ 5 %), die im Aflibercept-FOLFIRI-Arm häufiger auftraten (Unterschied zwischen den beiden Studienarmen ≥ 2 %), waren in der Reihenfolge absteigender Häufigkeit: Neutropenie, Durchfall, Hypertonie, Leukopenie, Mundschleimhautentzündung, Fatigue, Proteinurie und Asthenie.

Bevacizumab: FDA erweitert Zulassung für metastasiertes Kolorektalkarzinom

Die Food and Drug Administration (FDA) hat die Zulassung von Bevacizumab (Avastin, Roche) erweitert. Der Angiogenesehemmer kann nun in Kombination mit einer Fluoropyrimidin-basierten Irinotecan- oder Oxaliplatin-Chemotherapie zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom eingesetzt werden, deren Erkrankung nach einer Bevacizumab-haltigen Erstlinientherapie progredient war.

Quelle:
Mitteilung der FDA vom 23. Januar 2013

Aflibercept: Zulassungsempfehlung der EMA bei Kolorektalkarzinom

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom November 2012 empfohlen, Aflibercept (Zaltrap, Sanofi-Aventis) in Kombination mit Fluorouracil, Leucovorin und Irinotecan (FOLFIRI) für die Behandlung von Patienten mit metastasiertem  Kolorektalkarzinom zuzulassen.

Aflibercept (Zaltrap, Sanofi) ist ein rekombinantes Fusionsprotein, das aus dem Teil besteht, der an die Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)-Bindungsproteine der extrazellulären Domäne von menschlichem VEGF-Rezeptor 1 und 2 bindet, sowie dem Fc-Teil der menschlichen IgG1.
Es soll in Kombination mit FOLFIRI bei Erwachsenen mit metastasiertem  Kolorektalkarzinom zugelassen werden, deren Erkrankung resistent auf Oxaliplatin  ist oder nach Oxaliplatintherapie progredient war.
Mit der Zulassung muss ein Pharmakovigilanzprogramm implementiert werden.
Von der FDA wurde Aflibercept im August 2012 für diese Indikation zugelassen.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 15. November 2012

Regorafenib von der FDA für Patienten mit fortgeschrittenem Kolorektalkarzinom zugelassen

Die Food and Drug Administration (FDA) hat Regorafenib (Stivarga, Bayer) für die Behandlung von Patienten mit metastasiertem  Kolorektalkarzinom zugelassen.

Regorafenib (Stivarga, Bayer) ist für die Behandlung von Patienten mit metastasiertem  Kolorektalkarzinom zugelassen, die zuvor mit einer Fluorpyrimidin/Oxaliplatin- und Irinotecan-basierten Chemotherapie, einer anti-VEGF-Therapie und bei Tumoren vom KRAS-Wildtyp mit einer anti-EGFR-Therapie behandelt worden sind. Regorafenib ist ein Multikinasehemmer, der membrangebundene und intrazelluläre Kinasen hemmt, wie RET, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, KIT, PDGFR-alpha, PDGFR-beta, FGFR1, FGFR2, TIE2, DDR2, Trk2A, Eph2A, RAF-1, BRAF, BRAFV600E, SAPK2, PTK5 und Abl.

Die Zulassung basiert u. a. auf den Ergebnissen einer Phase-III-Studie, mit 760 vorbehandelten Patienten mit metastasiertem  Kolorektalkarzinom. In der Regorafenib-Gruppe wurde das Gesamtüberleben signifikant verlängert  [Hazard ratio (HR) 0,77 (95% KI: 0,64 - 0,94); p=0,0102].  Die mediane Überlebenszeit betrug  6,4 Monate im Regorafenib-Arm und 5,0 Monate im Plazebo-Arm. Auch das progressionsfreie Überleben war in der Regorafenib-Gruppe signfikant länger [HR 0,49 (95% KI: 0,42-0,58); in den Gesamtansprechraten unterschieden sich die beiden Gruppen nicht.
Schwere Nebenwirkungen in der Regorafenib-Gruppe waren Hepatotoxizität, Blutungen und gastrointestinale Perforationen. Auf das Risiko der hepatoxischen Wirkung muss mit einem Warnhinweis aufmerksam gemacht werden.

Quelle:
Mitteilung der FDA vom 27. September 2012

Ziv-Aflibercept von der FDA zugelassen

Die Food and Drug Administration (FDA) hat Ziv-Aflibercept (Zaltrap, Sanofi) in Kombination mit Fluorouracil, Leucovorin und Irinotecan (FOLFIRI) für die Behandlung von Patienten mit metastasiertem  Kolorektalkarzinom zugelassen.

Ziv-Aflibercept (Zaltrap, Sanofi) ist ein rekombinantes Fusionsprotein, das aus dem Teil besteht, der an die Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)-Bindungsproteine der extrazellulären Domäne von menschlichem VEGF-Rezeptor 1 und 2 bindet, sowie dem Fc-Teil der menschlichen IgG1.
Die Zulassung beruht auf den Ergebnissen der Phase-III-Studie VELOUR. VELOUR ist eine multinationale, randomisierte, doppelblinde Studie zum Vergleich von Aflibercept versus Placebo in Kombination mit FOLFIRI zur Behandlung von mCRC-Patienten nach Versagen einer Therapie auf Oxaliplatinbasis. An der Studie nahmen 1226 Patienten mit mCRC teil. Primärer Endpunkt der Studie war eine Verlängerung des Gesamtüberlebens. Die sekundären Endpunkte umfassten progressionsfreies Überleben, Therapieansprechen und Sicherheit. Bei Patienten, die zusätzlich mit Ziv-Aflibercept behandelt wurden, war das OS signifikant verbessert: HR 0,82 (95% KI: 0,71-0,94), p = 0,0032). Das mediane OS betrug 13,5 Monate für Patienten mit und 12,06 Monate für Patienten ohne Ziv-Aflibercept. Das PFS lag im Median bei 6,9 Monaten mit und 4,7 Monaten ohne Aflibercept  (HR 0,76, 95% KI: 0,66-0,87, p = 0,00007).

Häufigste Nebenwirkungen waren Leukopenie, Diarrhö, Neutropenie, Proteinurie, erhöhte Leberwerte, Stomatitis, Fatigue, Thrombozytopenia, Hypertonie, vermindertes Gewicht, vermindertes Appetit, Nasenbluten, Bauchschmerzen,Dysphonie, erhöhte Serumcreatininwerte und Kopfschmerzen.

Quelle:
Pressemitteilung der FDA vom 3. August 2012
FDA Approved Drug

Bevacizumab beim metastasierten Kolorektalkarzinom

Eine Weiterführung der Bevacizumab-Therapie bei Progression der Erkrankung nach Erstlinientherapie kann das Überleben von Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom verlängern. Dies ergab eine prospektive randomisierte Phase-III-Studie, die von der Arbeitsmeinschaft Internistische Onkologie initiiert worden war und deren Ergebnisse am 4. Juni 2012 beim Jahreskongress der ASCO in Chicago vorgestellt wurden.

In einer rando­misierten Phase-III-Studie (ML18147) wurden Wirksamkeit und Verträglichkeit von Bevacizumab ohne oder mit Zweitlinien-Standardtherapie bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom untersucht, deren Erkrankung nach Behandlung mit Bevacizumab plus Standard-Erstlinientherapie progredient war. Mit Bevacizumab plus Chemotherapie wurden 409, mit Chemotherapie alleine 411 Patienten behandelt. Der primäre Endpunkt wurde erreicht, das Gesamtüberleben (OS) wurde durch Bevacizumab von 9,8 auf 11,2 Monate verlängert. Auch in der vordefinierten Subgruppenanalyse erwies sich die Kombination als besser wirksam, außer bei Frauen (HR 0,99). Das progressionsfreie Überleben wurde durch Bevacizumab plus Chemotherapie von 4,1 auf 5,7 Monate verlängert (nichtstratifzierte Hazard-Ratio 0,68 [0,59–0,78], p < 0,0001). Die Ansprechraten waren mit 3,9 % unter Chemotherapie allein und 5,4 % unter der Kombination niedrig, wobei mit Bevacizumab mehr Patienten eine Krankheitsstabilisierung erreichten als mit Chemotherapie allein (68 % versus 54 %, p < 0,0001).
In der Kombinationsgruppe wurden nicht mehr unerwünschte Wirkungen vom Grad 3 bis 5 beobachtet, als in der Chemotherapie-Gruppe. Die Bevacizumab-typische Hypertonie trat häufiger als in der Vergleichsgruppe auf, sie war aber selten schwer.


Quelle
Arnold D, et al. Bevacizumab plus chemotherapy continued beyond first progression in patients with metastatic colorectal cancer previously treated with BEV plus CT: Results of a randomized phase III intergroup study (TML study). ASCO 2012, Chicago. J Clin Oncol 2012;30 suppl: abstr CRA3503.

EMA: Zulassungserweiterung für Panitumumab abgelehnt

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der EMA hat es in seiner Sitzung vom 14. bis 17. März 2011 abgelehnt, die Zulassung von Panitumumab zu erweitern.

Die Erweiterung der Zulassung von Panitumumab (Vectibix, Amgen) für die Behandlung von Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom vom KRAS-Wildtyp in Kombination mit Chemotherapie wurde nicht empfohlen.

Quelle:
Pressemitteilung der EMA vom 18. März 2011

EU: Capecitabin mit Oxaliplatin zur adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms im Frühstadium zugelassen

Capecitabin (Xeloda) ist von der EU-Kommission in Kombination mit Cisplatin für die adjuvante Therapie bei Patienten mit Dickdarmkrebs im Frühstadium zugelassen worden. Diese Kombination ist unter dem Namen XELOX bekannt. Die Zulassung basiert auf den Ergebnissen der Studie NO16968 (XELOXA), einer der grössten Studien bei Patienten mit Dickdarmkrebs im Stadium III (Frühstadium). Sie ergab dass Patienten, die XELOX unmittelbar im Anschluss an eine Operation erhielten, länger krankheitsfrei lebten als Patienten, die mit der Kombinationschemotherapie Fluorouracil/Leucovorin (FU/LV) behandelt wurden.

Quelle:
Roche Pressemitteilung vom 30. März 2010.

Darmspiegelung schützt vor Krebs

Bei Personen, die sich innerhalb der letzten zehn Jahre einer Darmspiegelung unterzogen haben,
finden sich seltener fortgeschrittene Vorstufen von Darmkrebs. Insbesondere im linken Bereich des Darms ist das Risiko für Darmkrebs und seine Vorstufen drastisch vermindert, wie Wissenschaftler aus dem Deutschen Krebsforschungszentrum ermittelten. Die Ergebnisse unterstreichen das große Potenzial der Darmspiegelung für die Verhütung von Darmkrebs. Sie wurden in einer Studie von Hermann Brenner et al . vom Deutschen Krebsforschungszentrum gefunden, in die rund 3300 Saarländer eingeschlossen waren, die an einer Darmspiegelung im Rahmen des gesetzlichen Programms zur Krebsfrüherkennung teilgenommen hatten. Alle Teilnehmer wurden befragt, ob sie sich innerhalb der letzten zehn Jahre vor der Screening-Koloskopie bereits einer Darmspiegelung unterzogen hatten.
Die Forscher fanden bei Personen, die bereits eine vorangegangene Koloskopie hinter sich hatten, deutlich seltener fortgeschrittene Krebsvorstufen als bei Studienteilnehmern, die sich erstmalig einer Darmspiegelung unterzogen (6,1 % gegenüber 11,4 %). Es zeigte sich eine stark ausgeprägte Risikoreduktion im absteigenden Teil des Darms, der direkt in den Enddarm übergeht und in dem Krebs am häufigsten auftritt. Hier entdeckte man bei Teilnehmern mit vorangegangener Koloskopie zwei Drittel weniger fortgeschrittene Krebsvorstufen als bei den Teilnehmern ohne vorangegangene Darmspiegelung.
Die Ergebnisse unterstreichen das große Potenzial der Darmspiegelung für die Verhütung von Darmkrebs. Angesichts der besonders starken Risikoreduktion im linken Teil des Darms könnte neben der Koloskopie, der Spiegelung des gesamten Dickdarms, auch der "kleinen" Darmspiegelung, der so genannten Sigmoidoskopie, für die Krebsprävention eine große Bedeutung zukommen. Diese Untersuchung ist für die Teilnehmer mit wesentlich weniger Unannehmlichkeiten verbunden, da die aufwändige Reinigung des Darms am Vortag entfällt. Entsprechend leichter könnte es den Menschen fallen, sich zu einer Teilnahme zu entschließen.

Quelle:
Pressemitteilung des DKFZ vom 4. Januar 2010

Kolorektalkarzinom: Mehr ist nicht besser!

Die zusätzliche Gabe von Cetuximab zu einer Erstlinientherapie aus Capecitabin, Oxaliplatin und Bevacizumab bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom ist nicht zu empfehlen, wie die CAIRO2-Studie ergab.
In der CAIRO2-Studie wurde prospektiv untersucht, wie sich die zusätzliche Gabe von Cetuximab bei Patienten auswirkt, die als Erstlinientherapie mit Capecitabin, Oxaliplatin und Bevacizumab behandelt wurden. In dieser offenen Phase-III-Studie in 79 Zentren in den Niederlanden erhielten 368 auswertbare Patienten alle drei Wochen die Behandlung ohne (CB-Gruppe) und 368 Patienten die Behandlung mit Cetuximab (CBC-Gruppe). Oxaliplatin wurde über maximal sechs Zyklen verabreicht. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 23 Monaten ergab sich im primären Endpunkt das überraschende Ergebnis, dass die zusätzliche Gabe von Cetuximab das progressionsfreie Überleben von 10,7 auf 9,4 Monate signifikant verkürzte (p = 0,01). Das Gesamtüberleben war mit 19,4 Monaten in der CBC-Gruppe im Trend ebenfalls kürzer als in der CB-Gruppe mit 20,3 Monaten. Die Gesamtansprechrate betrug 50,0% in der CB-Gruppe und 52,7% in der CBC-Gruppe.
Eine Subanalyse zeigte, dass die Cetuximab-Behandlung für Patienten mit mutiertem KRAS-Gen besonders schlecht war: sie hatten ein progressionsfreies Überleben von 8,1 Monaten im Vergleich zu 12,5 Monaten bei Patienten mit KRAS-Wildtyp (p = 0,003) und eine Gesamtüberleben von 17,2 vs. 24,9 Monate (p = 0,03). Die Ansprechrate in der Gruppe mit mutiertem KRAS-Gen war mit 45,9% signifikant niedriger als in der Wildtyp-Gruppe mit 61,4% (p = 0,03). Bei Ausschluss der Cetuximab-bedingten Hautreaktionen war die Nebenwirkungsrate in beiden Gruppen vergleichbar. Die Ursache für diese unerwartete Wirkung der Kombinationstherapie ist unklar, vermutet wird eine bislang unbekannte Wechselwirkung zwischen den beiden monoklonalen Antikörpern.

Quellen:
Tol L, et al. Chemotherapy, Bevacizumab, and Cetuximab in metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2009;360:563-72.
Mayer RJ. Targeted therapy for advanced colorectal cancer – more is not always better. N Engl J Med 2009;360:623-625.

Bevacizumab in der Erstlinienbehandlung bei metastasiertem Kolorektalkarzinom

Der Angiogenesehemmer Bevacizumab verlängerte bei Patienten mit metastasiertem Kolonkarzinom in der Erstlinientherapie zusätzlich zu FOLFOX-4 oder XELOX gegeben das progressionsfreie Überleben signifikant.
Dies ergab eine Teilstudie der NO16966-Studie. Es wurde untersucht, ob Bevacizumab zusätzlich zu XELOX (Capecitabin plus Oxaliplatin) oder FOLFOX-4 (Fluorouracil/Folinsäure plus Oxaliplatin) gegeben das progressionsfreie Überleben verlängern kann. Bevacizumab wurde in einer Dosierung von 7,5 mg/kg Körpergewicht an Tag 1 jedes dreiwöchigen Zyklus mit XELOX oder in einer Dosierung von 5 mg/kg Körpergewicht an Tag 1 jedes zweiwöchigen Zyklus mit FOLFOX-4 infundiert. Die Behandlung sollte bis zur Progression oder 48 Wochen dauern. 701 Patienten erhielten nur FOLFOX-4 oder XELOX, 699 zusätzlich Bevacizumab. Der Angiogenesehemmer verlängerte das PFS signifikant (p = 0,0023) von 8,0 Monate auf 9,4 Monate. Die Therapie dauerte in der Bevacizumab-Gruppe mit 190 Tagen ähnlich lang wie in der Gruppe ohne Bevacizumab mit 176 Tagen. Viele Patienten wurden nicht bis zur Progression behandelt, der Grund ist unklar. Durch eine längere Therapie könnten Ansprechrate und Gesamtüberleben möglicherweise verbessert werden.

Quelle
Saltz LB, et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study. J Clin Oncol 2008;26:2013-2019.

Capecitabin zur Behandlung von metastasiertem Kolorektalkarzinom zugelassen

Die Europäische Zulassungsbehörde hat orales Capecitabin (Xeloda) für die Behandlung von Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom in Kombination mit jeder anderen Chemotherapie in allen Behandlungsstadien mit oder ohne Bevacizumab (Avastin) zugelassen.
Die Zulassung basiert auf der NO16966- und der NO16967-Studie.
In der NO16966-Studie, einer internationalen Phase-III-Studie, wurden 2.034 Patienten eingeschlossen. Sie ergab, dass die Kombination aus Capecitabin und Oxaliplatin (XELOX) vergleichbar wirksam wie FOLFOX (Folinsäure, Fluorouracil, Oxaliplatin) ist und dass die zusätzliche Gabe von Bevacizumab das progressionsfreie Überleben der Patienten verlängert.
In der NO16967-Stude, einer internationalen Phase-III-Studie mit 627 Patienten, die mit Irinotecan vorbehandelt waren und die unter einem Rezidiv oder einer progredienten Erkrankung litten, zeigte sich ebenfalls, dass XELOX vergleichbar gut auf das progressioinsfreie Überleben wirkte wie FOLFOX.

Quelle:
http://www.roche.com/home/media/med_div/med_div_pharma/med_pha_2008/med-div-2008-02-04.htm

Bevacizumab bei metastasiertem Kolorektalkarzinom

Die europäische Zulassungsbehörde hat den Angiogenese-Hemmer Bevacizumab (Avastin) zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom zugelassen. Bevacizumab kann nun in Kombination mit Fluoropyrimidin-basierten Chemotherapien oder in Kombination mit Capecitabin oder Oxaliplatin als Erstlinien- oder spätere Therapie eingesetzt werden.
Die Zulassungserweiterung basiert auf den Ergebnissen der NO-16966-Studie und der E-3200-Studie.

Quelle:
http://www.roche.com/med-cor-2008-01-28