Adalimumab, Brentuximab Vedotin, Carfilzomib, Golimumab, Natalizumab, Teduglutid: Erweiterung der Indikation empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Mai 2016 empfohlen, die Indikation von Adalimumab, Brentuximab Vedotin, Carfilzomib, Golimumab, Natalizumab, Teduglutid zu erweitern.

Adalimumab (Humira, Abbott) soll künftig auch bei Erwachsenen mit nicht infektiöser, intermediärer Panuveitis eingesetzt werden können, die auf Glucocorticoide nicht ausreichend ansprechen, bei denen Glucocorticoide reduziert eingesetzt werden sollen oder bei denen Glucocorticoide nicht angezeigt sind.

Brentuximab Vedotin (Adcetris, Takeda) soll künftig bei Erwachsenen mit CD30-positivem Hodgkiin-Lymphom eingesetzt werden können, die ein erhöhtes Risiko für ein Rezidiv oder eine Progression nach einer ASCT haben.

Carfilzomib (Kyprolis, Amgen) kann künftig entweder mit Lenalidomid plus Dexamethason oder mit Dexamethason allein bei Patienten mit multiplem Myelom nach mindestens einer Vortherapie eingesetzt werden.

Golimumab (Simponi, Janssen) soll künftig auch bei polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis eingesetzt werden können

Natalizumab (Tysabri, Biogen): das Einsatzgebiet soll wie folgt geändert werden:
Adult Patients aged 18 years and over with highly active disease activity despite a full and adequate course of treatment with at least one disease modifying therapy (DMT) (for exceptions and information about washout periods see sections 4.4 and 5.1) a betainterferon or glatiramer acetate. These patients may be defined as those who have failed to respond to a full and adequate course (normally at least one year of treatment) of beta-interferon or glatiramer acetate. Patients should have had at least 1 relapse in the previous year while on therapy, and have at least 9 T2-hyperintense lesions in cranial Magnetic Resonance Image (MRI) or at least 1 Gadolinium-enhancing lesion. A “non-responder” could also be defined as a patient with an unchanged or increased relapse rate or ongoing severe relapses, as compared to the previous year. 
or
Adult Patients aged 18 years and over with rapidly evolving severe relapsing remitting multiple sclerosis defined by 2 or more disabling relapses in one year, and with 1 or more Gadolinium enhancing lesions on brain MRI or a significant increase in T2 lesion load as compared to a previous recent MRI.

Teduglutid (Revestive, NPS) soll künftig bei Patienten ab einem Jahr mit Kurzdarmsyndrom eingesetzt werden können.

Quelle:
Mitteilung der EPAR vom 27. Mai 2016

Natalizumab: Rote-Hand-Brief zur Minimierung des PML-Risikos

Der Hersteller von Natalizumab (Tysabri, Biogen) informiert in einem Rote-Hand-Brief über aktualisierte Maßnahmen, um das  um das Risiko einer Progressiven Multifokalen Leukenzephalopathie (PML) zu minimieren.

Eine frühzeitige Feststellung einer PML ist mit einer verbesserten Prognose verknüpft. Bei Patienten mit einem höheren Risiko für eine PML sollten daher häufigere MRT-Untersuchungen (z. B. alle drei bis sechs Monate) mit einem verkürzten MRT-Protokoll in Betracht gezogen werden – auch klinisch asymptomatische PML-Fälle können so diagnostiziert werden. Bei Patienten, die zuvor nicht mit Immunsuppressiva behandelt wurden und die anti-JCV-Antikörper aufweisen, ist das PML-Risiko mit dem Niveau der Antikörper (anti-JCV-Antikörper-Index) verbunden.
Ein höheres Risiko für eine PML besteht bei Patienten,

• die anti-JCV-Antikörper-positiv sind, deren Behandlungsdauer mehr als zwei Jahre beträgt und die zuvor mit Immunsuppressiva behandelt wurden oder
• die einen hohen anti-JCV-Antikörper-Index haben, deren Behandlungsdauer mehr als zwei Jahre beträgt und die zuvor nicht mit Immunsuppressiva behandelt wurden.

Bei Patienten, die zuvor nicht mit Immunsuppressiva behandelt wurden und die einen niedrigen anti-JCV-Antikörper-Index aufweisen, sollte ab zwei Jahren Behandlungsdauer der Index alle sechs Monate bestimmt werden. Weitere und detailliertere Informationen sind dem Rote-Hand-Brief zu entnehmen.

Quelle
AkDÄ-Drug Safety Mail vom 14. März 2016

Natalizumab: PRAC empfiehlt weitere Maßnahmen zur Reduktion des PML-Risikos

Das Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC)  der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat neue Maßnahmen empfohlen, um das Risiko einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie bei der Behandlung mit Natalizumab (Tysabri) zu verringern.

Nach neueren Studien ist eine frühe Diagnose und Therapie der PML bereits im asymptomatischen Stadium sehr wichtig, um Hirnschäden und bleibende Beeinträchtigungen durch die PML zu verhindern. Eine asymptomatische PML kann mit einer MRT entdeckt werden. Daher empfiehlt das PRAC nun für Patienten mit erhöhtem Risiko häufigere MRT-Untersuchungen, z. B. alle 3 bis 6 Monate durchzuführen.
Bekannte Risikofaktoren für die Entwicklung einer PML sind der Nachweis von Antikörpern gegen das JC-Virus, eine mehr als zwei Jahre dauernde Natalizumab-Therapie und eine Behandlung mit Immunsuppressiva vor der Therapie mit Natalizumab. Patienten mit allen drei Risikofaktoren haben ein erhöhtes PML-Risiko.
Aufgrund neuerer Untersuchungsergebnisse empfiehlt das PRAC, Patienten mit einem hohe Antikörperindex, die keine Immunsuppressiva erhalten haben und die mehr als zwei Jahre mit Natalizumab behandelt werden, als Personen mit erhöhtem PML-Risiko einzustufen.
Patienten mit einem erhöhten PML-Risiko sollten nur dann mit Natalizumab weiter behandelt werden, wenn der Nutzen die Risiken überwiegt.
Bei Personen mit niedrigem Antikörperindex ohne Immunsuppressiva-Anwendung vor der Natalizumab-Therapie sollte nach der Empfehlung des PRAC der Antikörper-Test alle 6 Monate wiederholt werden, wenn Natalizumab länger als zwei Jahre angewendet wird.
Der CHMP hat diesen Maßnahmen am 26. Februar 2016 zugestimmt.


Quelle:
Mitteilung der EMA vom 12. Februar 2016
Mitteilung der EMA vom 26. Februar 2016

Natalizumab: EMA empfiehlt Zulassungserweiterung

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Mai 2013 empfohlen, die Zulassung von Natalizumab (Tysabri, Biogen) so zu erweitern, dass es auch bei MS-Patienten eingesetzt werden kann, die auf Glatirameracetat nicht angesprochen haben.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 30. Mai 2013

PML-Risiko unter Natalizumab

Das Risiko einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) bei Behandlung mit Natalizumab (Tysabri) ist im Allgemeinen gering (Inzidenz: 2,Fälle/1000 Patienten). Es steigt jedoch deutlich bei Patienten mit positivem JC-Antikörpernachweis, vorheriger immunsuppressiver Therapie und bei einer länger als zwei Jahre dauernden Natalizumabtherapie.

Tab. 1. Risiko (Rate/1.000 Patienten) einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie bei JC-Antikörper-positiven MS-Patienten in Abhängigkeit von der Natalizumab-Behandlungsdauer und dem vorangegangenen Einsatz von Immunsuppressiva [nach 2].

Dauer der Natalizumabbehandlung	Keine Vorbehandlung mit Immunsuppressiva	Vorbehandlung mit Immunsuppressiva
1 bis 24 Monate	< 1	2
25 bis 48 Monate	5	11

Dies ergab eine Analyse von Daten aus Postmarketinguntersuchungen, klinischen Studien und einem schwedischen Register durch den Hersteller Biogen Idec. 

Quellen:
1. Bloomgren G, et al. Risk of Natalizumab-associated progressive multifocal leukencephalopathy. N Engl J Med 2012:366:1870-80.
2. Ropper A. Predicting risk of progressive multifocal leukoencephalopathy from Natalizumab. N Engl J Med 2012;366:1938-1939.

Natalizumab: JCV-Antikörper Risikofaktor für PML

Die Food and Drug Administration (FDA) weist darauf hin, dass MS-Patienten, die positiv auf JC-Virusantikörper getestet wurden, ein erhöhtes Risiko für eine progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) haben.

Natalizumab (Tysabri, Biogen) ist ein Immunmodulator, der bei Patienten mit Multipler Sklerose und mit Morbus Crohn eingesetzt wird. Die PML ist eine gefürchtete Nebenwirkung der Substanz. Insbesondere bei Patienten mit positivem JCV-Test und/oder weiteren Risikofaktoren für eine PMLsollten Nutzen und Risiken sehr sorgfältig abgewogen werden. Patienten die drei bekannte Risikofaktoren aufweisen, haben ein Risiko von 11/1.000 Anwender.


Quelle:
FDA-Sicherheitsinformation vom 20. Januar 2012

Rote-Hand-Brief zu Natalizumab und PML

Die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft teilt mit, das es einen Rote-Hand-Brief zum aktuellen Stand über den Zusammenhang von Natalizumab und progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML) gibt. Er entspricht der Drug Safety Mail vom 18.2.2010.
Während im Rote-Hand-Brief noch von 31 Fällen von PML im Zusammenhang mit Natalizumab berichtet wird (Stand 3. Kalenderwoche) hat die AkdÄ aktuell Kenntnis von 40 bestätigten Fällen weltweit sowie 9 weiteren Fällen, die derzeit aufgrund ausstehender Informationen noch nicht endgültig bewertet werden können (Stand 9. KW). Die meisten bestätigen Fälle wurden aus den USA (n = 13) und Deutschland (n = 12) gemeldet. Aufgrund der zunehmenden Zahl von Patienten, die über mehr als zwei Jahre mit Natalizumab behandelt werden, muss mit einem weiteren Anstieg von PML-Fällen gerechnet werden.
Bei einigen gemeldeten Fällen hat sich gezeigt, dass eine negative PCR auf JC Virus-DNS im Liquor eine PML nicht ausschließt und die Zuverlässigkeit der Untersuchungsmethode laborabhängig ist.

Quelle:
AMK Drug Safety Mail 089-2010
Rote-Hand-Brief

EMA empfiehlt Maßnahmen zur Verbesserung der Sicherheit von Natalizumab

Die EMA sieht nach einer Durchsicht der Daten zu Natalizumab das Risiko einer PML nach einer Therapie von zwei Jahren und mehr als erhöht an. Insgesamt ist das Risiko jedoch gering und der Nutzen der Therapie überwiegt die Risiken.
Als weitere Maßnahmen zur Erhöhung der Sicherheit empfiehlt die EMA nun, dass in die Produktinformationen aufgenommen wird, dass das Risiko für eine PML nach zwei Jahren Behandlung erhöht sein kann und wie bei Hinweisen auf eine PML vorzugehen ist. Außerdem sollen die Patienten zu Beginn der Therapie mit Natalizumab und erneut nach zwei Jahren ein Formular unterschreiben, in dem bestätigt wird, dass sie mit ihrem Arzt zum PML-Risiko ein ausführliches Gespräch geführt haben.

Quelle:
Pressemitteilung der EMA vom 21. Januar 2010

EMEA: Neue Nutzen-Risiken-Bewertung für Natalizumab

Das Committee for Medicinal Products for Human Use hat ein neue Bewertung des Nutzens und der Risiken von Natalizumab (Tysabri) begonnen. Derzeit sind weltweit 23 Fälle von progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) bekannt. Nun sollen erarbeitet werden, ob zusätzliche Maßnahmen zur Erhöhung der Sicherheit von Tysabri erforderlich sind.

Quelle:
Pressemitteilung der EMEA vom 23. Oktober 2009

Tysabri: nun 10 PML-Fälle gemeldet

Bei der Behandlung von MS-Patienten mit Tysabri ist nun seit der Wiedereinführung des Präparats im Juli 2006 der zehnte Fall einer progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie (PML) aufgetreten, wie auf der Internetseite von Biogen nachzulesen ist: http://phx.corporate-ir.net/External.File?item=UGFyZW50SUQ9OTIyMXxDaGlsZElEPS0xfFR5cGU9Mw==&t=1
Allein im Juni 2009 wurden drei Fälle gemeldet, alle nach einer relativ langen Behandlung mit Natalizumab.
Siehe hierzu auch: http://chefarztfrau.de/?page_id=418

Progressive multifokale Leukenzephalopathie nach Rituximab

Der AkdÄ wurde der Fall einer 1941 geborenen Frau gemeldet, bei der im Mai 2000 ein follikuläres NHL diagnostiziert wurde. Die Patientin wurde zunächst nach dem CHOP-Schema behandelt und erhielt später wegen zwei Rezidiven weitere Chemotherapien (Fludarabin/Cyclophophamid, Bendamustin) kombiniert mit Rituximab. Im März 2007 wurde bei der Patientin eine progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) diagnostiziert.
Die PML ist eine seltene, demyelinisierende ZNS-Erkrankung, die meist tödlich verläuft oder zu schweren Behinderungen führt. Eine Therapie der PML existiert bislang nicht.
In der letzten Zeit haben Fälle von PML nach Therapie mit Natalizumab (Tysabri®) oder Rituximab Aufsehen erregt. Wie in dem beschriebenen Fall wurden Patienten, die nach Therapie mit Rituximab eine PML entwickelten, in der Regel auch mit anderen immunsuppressiven Zytostatika behandelt. Daher kann der Kausalzusammenhang mit Rituximab im Einzelfall nicht als gesichert eingestuft werden. Während bei Natalizumab vermutet wird, dass die Hemmung der Migration von Lymphozyten in das ZNS zur Entwicklung einer PML beiträgt, ist der Mechanismus, über den Rituximab zur Reaktivierung von JC-Viren führen könnte, bislang unklar.

Quelle:
http://www.akdae.de/20/20/Archiv/2008/20080905.html

Leberschäden durch Natalizumab

Nach der amerikanischen FDA warnt nun auch die EMEA vor Leberschäden bei Behandlung mit Natalizumab (Tysabri). Der europäischen Behörde liegen bislang 29 Berichte zu Leberschäden vor, zwei Drittel davon werden als schwerwiegend eingestuft. Die toxischen Wirkungen an der Leber sind in einigen Fällen schon nach der ersten Gabe von Natalizumab aufgetreten. Natalizumab wird zur Behandlung der multiplen Sklerose eingesetzt und normalerweise alle vier Wochen infundiert. Die Leberwerte der mit Natalizumab behandelten Patienten müssen regelmäßig kontrolliert werden, die Patienten entsprechend aufgeklärt werden, damit sie im Verdachtsfall (z. B. Gelbfärbung der Haut) sofort ihren Arzt aufsuchen.

Quellen:
http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/tysabri/PR_Tysabri_13948908en.pdf
http://www.fda.gov/medwatch/safety/2008/safety08.htm#Tysabri

FDA lässt Natalizumab für Morbus Crohn zu

Die amerikanische Food and Drug Administration hat den monoklonalen Antikörper Natalizumab (Tysabri) zur Behandlung von Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Morbus Crohn zugelassen, die eine konventionelle Crohn-Therapie nicht vertragen oder auf diese nicht ansprechen. Natalizumab ist bereits zur Behandlung der multiplen Sklerose zugelassen.
Aufgrund von Nebenwirkungen wie progressiver multifokaler Leukenzephalopathie, Anaphylaxie und Leberfunktionsstörungen müssen die Patienten, Verordner und Apotheken dem Tysabri Outreach Unified Commitment to Health (TOUCH)-Verschreibungsprogramm beitreten.

Quellen:
http://www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/2008/NEW01775.html
http://www.fda.gov/cder/drug/infopage/natalizumab/
http://www.fda.gov/cder/drug/infopage/natalizumab/RiskMAP.pdf