Vericiguat von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 16. Juli 2021 Vericiguat (Verquvo, Bayer) zur oralen Behandlung von symptomatischer, chronischer Herzinsuffizienz bei erwachsenen Patienten mit reduzierter  Auswurffraktion zugelassen, die nach einem kürzlich aufgetretenen Dekompensationsereignis, das eine i.v.-Therapie erforderte, stabilisiert wurden. 

Vericiguat ist ein Stimulator der löslichen Guanylatcyclase (sGC).

Herzinsuffizienz ist mit einer gestörten Synthese von Stickstoffmonoxid (NO) und einer verringerten Aktivität seines Rezeptors, sGC, assoziiert. Ein Mangel an zyklischem Guanosinmonophosphat (cGMP), das durch sGC gebildet wird, trägt zur myokardialen und vaskulären Funktionsstörung bei. 

Vericiguat beseitigt den relativen Mangel im NO-sGC-cGMP-Signalweg, indem es sGC direkt stimuliert, unabhängig von und in Synergie mit NO. Dadurch werden die intrazellulären cGMP-Spiegel erhöht, was sowohl die myokardiale als auch die vaskuläre Funktion verbessern kann. 

Die pharmakodynamischen Wirkungen von Vericiguat stimmen mit dem Wirkungsmechanismus eines sGC-Stimulators überein, der eine Relaxation der glatten Muskulatur und Vasodilatation zur Folge hat. 

Sicherheit und Wirksamkeit von Vericiguat wurden in einer randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden, ereignisgesteuerten, multizentrischen Parallelgruppenstudie (VICTORIA) untersucht, in der Vericiguat und Placebo bei 5.050 erwachsenen Patienten mit symptomatischer chronischer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II-IV) und einer linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) von unter 45 % nach einem Ereignis aufgrund einer sich verschlechternden Herzinsuffizienz verglichen worden ist.

Quelle

Info der EMA

Sacubitril/Valsartan von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 23. November 2015 die fixe Kombination (LCZ696) aus dem Neprilysin-Inhibitor Sacubitril und dem AT1-Rezeptorblocker Valsartan als Entresto (Novartis) zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit symptomatischer chronischer Herzinsuffizienz und verminderter Auswurffraktion zugelassen.

Sacubitril ist ein Prodrug, dessen aktiver Metabolit LBQ657 Neprilysin hemmt. Neprilysin (NEP, Endopeptidase-24.11) ist eine Protease, die vor allem in den Nieren, aber auch in vielen anderen Geweben exprimiert wird. Wichtigste Substrate in kardiovaskulärer Hinsicht sind z. B. die natriuretischen Peptide ANP, BNP und Urodilatin. Wird Neprilysin gehemmt, steigen die Spiegel der als kardioprotektiv angesehenen Peptide.

Das Kombinationspräparat Entresto ist ein Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor, dessen Wirkungsmechanismus auf einer gleichzeitigen Hemmung von Neprilysin (neutrale Endopeptidase; NEP) durch LBQ657 und einer Blockade des Angiotensin-II-Typ-1(AT1)-Rezeptors durch Valsartan beruht. Die sich ergänzenden kardiovaskulären Vorteile von Entresto bei Herzinsuffizienzpatienten sollen auf folgenden Wirkungsmechanismen beruhen: 

• Anreicherung von Peptiden, die durch Neprilysin abgebaut werden, z. B. natriuretische Peptide (NP), aufgrund der Wirkung von LBQ657 und 
• gleichzeitige Hemmung der Wirkungen von Angiotensin II durch Valsartan.

Wirksamkeit und Verträglichkeit des neuen ARNI waren in der PARADIGM-HF-Studie nachgewiesen worden. Die mit über 8.400 Patienten sehr große Studie war aufgrund eines eindeutigen Vorteils von LCZ696 im Vergleich zum ACE-Hemmer Enalapril nach einer Interimsanalyse vorzeitig beendet worden. Dabei senkte der ARNI im Vergleich zu Enalapril den zusammengesetzten primären Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod oder Hospitalisierungen wegen kardiovaskulärer Ursachen signifikant um relativ 20 % (21,8 % versus 26,5 %, p < 0,001). Die kardiovaskuläre Letalität sank ebenfalls um 20 %, die kardiovaskuläre Hospitalisierungsrate um 21%. Die Gesamtsterblichkeit nahm um relativ 16 % p < 0,001) ab.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen in den klinischen Studien mit LCZ696 waren Hypotonie, Hyperkaliämie und Nierenfunktionsstörungen. Auch Angioödeme können auftreten, das Risiko ist bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe und einem Angioödem in der Anamnese erhöht.

Am 30. Mai 2016 wurde die Kombination als Neparvis zugelassen.

Quelle:

EPAR der EMA

Crizotinib: Rote-Hand-Brief wegen Warnhinweisen zu Herzinsuffizienz

Der Hersteller von Crizotinib (Xalkori) informiert in einem Rote-Hand-Brief über neue Warnhinweise zur Herzinsuffizienz.
In klinischen Studien sowie während der Beobachtung nach Markteinführung wurden schwere, manchmal tödlich verlaufende Fälle von Herzinsuffizienz berichtet. Betroffen waren Patienten mit oder ohne vorbestehende Herzerkrankungen.Die Mehrheit der Fälle, die nach Markteinführung auftraten, ereignete sich während des ersten Behandlungsmonats. Patienten sollten im Hinblick auf Anzeichen und Symptome von Herzinsuffizienz (Dyspnoe, Ödem, rasche Gewichtszunahme) überwacht werden. Bei Auftreten von Symptomen müssen eine Unterbrechung der Anwendung, Dosisreduktion oder Therapieabbruch erwogen werden.
Die Fachinformation wird aktualisiert.

Quelle:
AkdÄ Drug Safety Mail vom 14. Oktober 2015

Sacubitril/Valsartan von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom September 2015 empfohlen, die fixe Kombination (LCZ696) aus dem Neprilysin-Inhibitor Sacubitril und dem AT1-Rezeptorblocker Valsartan als Entresto (Novartis) zur Behandlung von Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und verminderter Auswurffraktion zuzulassen.

Sacubitril ist ein Prodrug, dessen aktiver Metabolit LBQ657 Neprilysin hemmt. Neprilysin (NEP, Endopeptidase-24.11) ist eine Protease, die vor allem in den Nieren, aber auch in vielen anderen Geweben exprimiert wird. Wichtigste Substrate in kardiovaskulärer Hinsicht sind z. B. die natriuretischen Peptide ANP, BNP und Urodilatin. Wird Neprilysin gehemmt, steigen die Spiegel der als kardioprotektiv angesehenen Peptide. In Kombination mit dem AT1-Rezeptorblocker Valsartan soll das bei kombinierter Gabe von Neprilysin-Inhibitoren und ACE-Hemmern erhöhte Risiko schwerer Angioödeme deutlich reduziert sein.
Wirksamkeit und Verträglichkeit des neuen ARNI waren in der PARADIGM-HF-Studie nachgewiesen worden. Die mit über 8.400 Patienten sehr große Studie war aufgrund eines eindeutigen Vorteils von LCZ696 im Vergleich zum ACE-Hemmer Enalapril nach einer Interimsanalyse vorzeitig beendet worden. Dabei senkte der ARNI im Vergleich zu Enalapril den zusammengesetzten primären Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod oder Hospitalisierungen wegen kardiovaskulärer Ursachen signifikant um relativ 20 % (21,8 % versus 26,5 %, p < 0,001). Die kardiovaskuläre Letalität sank ebenfalls um 20 %, die kardiovaskuläre Hospitalisierungsrate um 21%. Die Gesamtsterblichkeit nahm um relativ 16 % p < 0,001) ab [2].
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen in den klinischen Studien mit LCZ696 waren Hypotonie, Hyperkaliämie und Nierenfunktionsstörungen. Auch Angioödeme können auftreten, das Risiko ist bei Patienten mit schwarzer Hautfarbei und einem Angioödem in der Anamnese erhöht.  Die FDA empfiehlt daher, dass die Patienten sich möglichst umgehend bei den ersten Zeichen eines Angioödems notfallmäßig behandeln lassen sollten. Zudem ist die Kombination des neuen ARNI mit einem ACE-Hemmer kontraindiziert. Bei Diabetikern ist auch die gleichzeitige Einnahme von Aliskiren nicht erlaubt. Bei Wechsel zwischen der Behandlung zwischen einem ACE-Hemmer und LCZ696 sollte eine Pause von 36 Stunden eingehalten werden.
Die gleichzeitige Gabe von kaliumsparenden Diuretika kann das Risiko für eine Hyperkaliämie erhöhen, die gleichzeitige Gabe von nichtsteroidalen Antirheumatika das Risiko für eine Nierenfunktionsstörung.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 24. September 2015

Sacubitril plus Valsartan von der FDA zugelassen

Die amerikanische Food and Drug Administration (FDA) hat die fixe Kombination (LCZ696) aus dem Neprilysin-Inhibitor Sacubitril und dem AT1-Rezeptorblocker Valsartan als Entresto (Novartis) zur Behandlung von Patienten mit einer Herzinsuffizienz in den Stadien NYHA II bis IV beschleunigt zugelassen. Damit steht in den USA der erste Vertreter der neuen Wirkstoffklasse der Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitoren (ARNI) zur Verfügung.

Sacubitril ist ein Prodrug, dessen aktiver Metabolit LBQ657 Neprilysin hemmt. Neprilysin (NEP, Endopeptidase-24.11) ist eine Protease, die vor allem in den Nieren, aber auch in vielen anderen Geweben exprimiert wird. Wichtigste Substrate in kardiovaskulärer Hinsicht sind z. B. die natriuretischen Peptide ANP, BNP und Urodilatin. Wird Neprilysin gehemmt, steigen die Spiegel der als kardioprotektiv angesehenen Peptide. In Kombination mit dem AT1-Rezeptorblocker Valsartan soll das bei kombinierter Gabe von Neprilysin-Inhibitoren und ACE-Hemmern erhöhte Risiko schwerer Angioödeme deutlich reduziert sein.
Wirksamkeit und Verträglichkeit des neuen ARNI waren in der PARADIGM-HF-Studie nachgewiesen worden. Die mit über 8.400 Patienten sehr große Studie war aufgrund eines eindeutigen Vorteils von LCZ696 im Vergleich zum ACE-Hemmer Enalapril nach einer Interimsanalyse vorzeitig beendet worden. Dabei senkte der ARNI im Vergleich zu Enalapril den zusammengesetzten primären Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod oder Hospitalisierungen wegen kardiovaskulärer Ursachen signifikant um relativ 20 % (21,8 % versus 26,5 %, p < 0,001). Die kardiovaskuläre Letalität sank ebenfalls um 20 %, die kardiovaskuläre Hospitalisierungsrate um 21%. Die Gesamtsterblichkeit nahm um relativ 16 % p < 0,001) ab [2].
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen in den klinischen Studien mit LCZ696 waren Hypotonie, Hyperkaliämie und Nierenfunktionsstörungen. Auch Angioödeme können auftreten, das Risiko ist bei Patienten mit schwarzer Hautfarbei und einem Angioödem in der Anamnese erhöht.  Die FDA empfiehlt daher, dass die Patienten sich möglichst umgehend bei den ersten Zeichen eines Angioödems notfallmäßig behandeln lassen sollten. Zudem ist die Kombination des neuen ARNI mit einem ACE-Hemmer kontraindiziert. Bei Diabetikern ist auch die gleichzeitige Einnahme von Aliskiren nicht erlaubt. Bei Wechsel zwischen der Behandlung zwischen einem ACE-Hemmer und LCZ696 sollte eine Pause von 36 Stunden eingehalten werden.
Die gleichzeitige Gabe von kaliumsparenden Diuretika kann das Risiko für eine Hyperkaliämie erhöhen, die gleichzeitige Gabe von nichtsteroidalen Antirheumatika das Risiko für eine Nierenfunktionsstörung.
Auch die Europäische Zulassungsbehörde (EMA) hat für LCZ696 ein beschleunigtes Zulassungsverfahren gewährt. Damit kann der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) eine Entscheidung bereits nach 150 Verfahrenstagen statt der üblichen 210 Tage bekannt geben. Novartis hat die Zulassungsunterlagen Anfang 2015 bei der europäischen Behörde eingereicht.

Quellen
Pressemitteilung der FDA vom 7. Juli 2015. 

Mc.Murray JJV, et al. N Engl J Med. 2015;371:993-1004, 

Saxagliptin: FDA will Zusammenhang mit Herzinsuffizienz prüfen

Die Food and Drug Administration (FDA) will prüfen, ob zwischen der Einnahme von Saxagliptin (Onglyza, BMS) und dem Auftreten von Herzinsuffizienz ein Zusammenhang besteht.

Nach den Daten einer im New England Journal of Medicine publizierten Studie kam es bei Einnahme von Saxagliptin zu einer höheren Hospitalisierungsrate  wegen Herzinsuffizienz als in der Plazebogruppe. In der Studie wurde kein erhöhtes Risiko für Tod oder schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse durch den DPP-IV-Hemmer festgestellt. Die FDA hat nun vom Hersteller die Daten der Studie angefordert, um den Zusammenhang zwischen Saxagliptin und dem Risiko einer Herzinsuffizienz zu untersuchen.

Quelle:
Mitteilung der FDA vom 11. Februar 2014

Serelaxin: keine Zulassungsempfehlung der EMA

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Januar 2014 empfohlen, die Zulassung von Serelaxin (Reasanz, Novartis) nicht zu empfehlen.

Serelaxin (Reasanz, Novartis) ist rkombinantes humanes Relaxin 2. Relaxin ist ein zur Insulinfamilie gehörendes Peptidhormon. Bis in die 90er Jahre hinein wurde Relaxin ausschließlich als Fortpflanzungs- und Schwangerschaftshormon gesehen. Neue Daten zeigen jedoch, dass es ein konstitutiv exprimiertes, endogenes kardiales und vaskuläres Relaxinsystem gibt. Das myokardiale Relaxinsystem befindet sich bei Herzinsuffizienz in einem stimulierten Zustand; so finden sich deutlich erhöhte zirkulierende Relaxinspiegel, welche bei hämodynamischer Verbesserung rasch sinken. Relaxin steigert über einen MEK-1/2-, ERK-1/2- und NF-KB-abhängigen Mechanismus die Expression des Endothelin-Typ-B-Rezeptors in humanen Endothel- und Epithelzellen, nicht jedoch in glatten Gefäßmuskelzellen. Diese Eigenschaft macht Relaxin zu einem funktionellen Endothelin-1-Antagonisten, da der endotheliale Endothelin-Typ-B-Rezeptor den Clearancerezeptor für Endothelin-1 darstellt und gleichzeitig eine vasodilatatorische und antiproliferative Wirkung über die Freisetzung von NO und Prostazyklin ausübt. Relaxin übt seine Effekte nicht nur über die bereits identifizierten Membranrezeptoren (RXFP1 und RXFP3), sondern auch über fremde Kernrezeptoren, nämlich Glukokortikodrezeptoren aus. Aus diesen Erkenntnissen hat sich ein neues Behandlungskonzept der Herzinsuffizienz mit rekombinantem humanem Relaxin entwickelt.
Die EMA hat aber am 24. Januar 2014 die Zulassung von Serelaxin abgelehnt, weil der bislang nicht überzeugend nachgewiesene Nutzen die Risiken nicht überwiegt.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 24. Januar 2014

Ivabradin: EMA empfiehlt Zulassungserweiterung für Herzinsuffizienz

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) hat in seiner Sitzung vom 12. bis 15. Dezember empfohlen, die Zulassung von Ivabradin (Procorolan, Servier) auf die Behandlung von Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz zu erweitern.

Ivabradin soll zugelassen werden für die Behandlung von Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz NYHA-Klasse II bis IV mit systolischer Dysfunktion, bei Patienten im Sinusrhythmus und bei Patienten deren Herzfrequenz ≥ 75 Schläge/min beträgt. Die Anwendung soll in Kombination mit einer Standardtherapie einschließlich Betablockern erfolgen oder wenn Betablocker nicht toleriert werden oder kontraindiziert sind.
Als neue Kontraindikation gilt eine instabile oder akute Herzinsuffizienz oder ein Schrittmacher. 
Die bisherige Kontraindikation Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen III bis IV soll gestrichen werden.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 15. Dezember 2011

Rolofyllin bei akut dekompensierter Herzinsuffizienz

Der Adenosin-A1-Rezeptorantagonist Rolofyllin wird derzeit zur Behandlung bei akut dekompensierter Herzinsuffizienz geprüft.


Durch eine Hemmung von Adenosin-A1-Rezeptoren kann bei Patienten mit akut dekompensierter Herzinsuffizienz eine reduzierte Nierendurchblutung verbessert und die Diurese verstärkt werden. Das Xanthin-Derivat Rolofyllin verbesserte in Phase-II-Studien in einer Dosierung von 30 mg/Tag über drei Tage gegeben den renalen Plasmafluss und die glomeruläre Filtrationsrate. In einer Phase-III-Pilot-Studie zeigte sich bei 301 Patienten auch eine Minderung der subjektiven Beschwerden, eine Reduktion der Zahl erneuter Klinikeinweisungen und der Sterberate nach 60 Tagen. In der Phase-III-Studie PROTECT sollen nun Wirkungen und Verträglichkeit von Rolofyllin bei 2000 Patienten mit akuter Herzinsuffizienz und mäßig eingeschränkter Nierenfunktion untersucht werden.

Quelle:
37. MSD-Diskussion, Wiesbaden, 19. April 2009

Relaxin hilft bei akuter Herzinsuffizienz

Das natürlich vorkommende Peptid Relaxin kann bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz und Bluthochdruck die kardiovaskuläre Sterblichkeit, Kurzatmigkeit und andere Symptome verbessern. Dies ergab die PRE-RELAX-AHF-Studie, deren Daten am 29.3.09 beim ACC-Meeting in Orlando vorgestellt wurden.
254 Patienten in 54 Zentren mit akuter Herzinsuffizienz und systolischem Blutdruck über 125 mmHg erhielten innerhalb von 16 h nach Hospitalisierung über 48 h Relaxin in Dosierungen von 10, 30, 100, 250 µg/kg täglich oder Plazebo infundiert. Mit 30 µg/kg Relaxin verbesserte sich bei 40 % der Patienten die Kurzatmigkeit im Vergleich zu 23 % der Plazebogruppe. Der kombinierte Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod und erneuter Krankenhausaufnahme wegen Herzinsuffizienz oder Niereninsuffizienz trat bei 2,6 % der Relaxin-Patienten und 17,2 % der Plazebo-Patienten auf. Nach 180 Tagen wurde in der Relaxin-Gruppe kein kardiovaskulärer Todesfall beobachtet, in der Plazebo-Gruppe waren es 14,3 %. Mit höheren Relaxin-Dosen verschwand die Wirkung wieder.

Quelle:
Teerlink JR, et al. Relaxin for the treatment of patients with acute heart failure (Pre-RELAX-AHF): a multicentre, randomised, placebo-controlled, parallel-group, dose-finding phase IIb study. Lancet 2009;Published online March 29, 2009 DOI:10.1016/S0140-6736(09)60622-X

Apotheker im Team verbessern Behandlung von Herzinsuffizienz-Patienten

Befindet sich ein Apotheker im Behandlungsteam von Patienten mit Herzinsuffizienz, reduziert dies das Risiko für erneute Krankenhausaufnahmen. Dies ergab eine Analyse von zwölf randomisierten, kontrollierten Studien mit 2060 Patienten, in denen Apotheker ins therapeutische Team integriert waren. Das Ausmaß der Integration und die pharmazeutischen Aufgaben schwankten verständlicherweise bei den einzelnen Studien.

Quelle:
Koshman SL, et al. Pharmacist care of patients with heart failure. Arch Intern Med. 2008;168:687-94.
http://archinte.ama-assn.org/cgi/content/abstract/168/7/687?etoc