Sacubitril/Valsartan von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 23. November 2015 die fixe Kombination (LCZ696) aus dem Neprilysin-Inhibitor Sacubitril und dem AT1-Rezeptorblocker Valsartan als Entresto (Novartis) zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit symptomatischer chronischer Herzinsuffizienz und verminderter Auswurffraktion zugelassen.

Sacubitril ist ein Prodrug, dessen aktiver Metabolit LBQ657 Neprilysin hemmt. Neprilysin (NEP, Endopeptidase-24.11) ist eine Protease, die vor allem in den Nieren, aber auch in vielen anderen Geweben exprimiert wird. Wichtigste Substrate in kardiovaskulärer Hinsicht sind z. B. die natriuretischen Peptide ANP, BNP und Urodilatin. Wird Neprilysin gehemmt, steigen die Spiegel der als kardioprotektiv angesehenen Peptide.

Das Kombinationspräparat Entresto ist ein Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor, dessen Wirkungsmechanismus auf einer gleichzeitigen Hemmung von Neprilysin (neutrale Endopeptidase; NEP) durch LBQ657 und einer Blockade des Angiotensin-II-Typ-1(AT1)-Rezeptors durch Valsartan beruht. Die sich ergänzenden kardiovaskulären Vorteile von Entresto bei Herzinsuffizienzpatienten sollen auf folgenden Wirkungsmechanismen beruhen: 

• Anreicherung von Peptiden, die durch Neprilysin abgebaut werden, z. B. natriuretische Peptide (NP), aufgrund der Wirkung von LBQ657 und 
• gleichzeitige Hemmung der Wirkungen von Angiotensin II durch Valsartan.

Wirksamkeit und Verträglichkeit des neuen ARNI waren in der PARADIGM-HF-Studie nachgewiesen worden. Die mit über 8.400 Patienten sehr große Studie war aufgrund eines eindeutigen Vorteils von LCZ696 im Vergleich zum ACE-Hemmer Enalapril nach einer Interimsanalyse vorzeitig beendet worden. Dabei senkte der ARNI im Vergleich zu Enalapril den zusammengesetzten primären Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod oder Hospitalisierungen wegen kardiovaskulärer Ursachen signifikant um relativ 20 % (21,8 % versus 26,5 %, p < 0,001). Die kardiovaskuläre Letalität sank ebenfalls um 20 %, die kardiovaskuläre Hospitalisierungsrate um 21%. Die Gesamtsterblichkeit nahm um relativ 16 % p < 0,001) ab.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen in den klinischen Studien mit LCZ696 waren Hypotonie, Hyperkaliämie und Nierenfunktionsstörungen. Auch Angioödeme können auftreten, das Risiko ist bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe und einem Angioödem in der Anamnese erhöht.

Am 30. Mai 2016 wurde die Kombination als Neparvis zugelassen.

Quelle:

EPAR der EMA

Sacubitril/Valsartan von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom September 2015 empfohlen, die fixe Kombination (LCZ696) aus dem Neprilysin-Inhibitor Sacubitril und dem AT1-Rezeptorblocker Valsartan als Entresto (Novartis) zur Behandlung von Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und verminderter Auswurffraktion zuzulassen.

Sacubitril ist ein Prodrug, dessen aktiver Metabolit LBQ657 Neprilysin hemmt. Neprilysin (NEP, Endopeptidase-24.11) ist eine Protease, die vor allem in den Nieren, aber auch in vielen anderen Geweben exprimiert wird. Wichtigste Substrate in kardiovaskulärer Hinsicht sind z. B. die natriuretischen Peptide ANP, BNP und Urodilatin. Wird Neprilysin gehemmt, steigen die Spiegel der als kardioprotektiv angesehenen Peptide. In Kombination mit dem AT1-Rezeptorblocker Valsartan soll das bei kombinierter Gabe von Neprilysin-Inhibitoren und ACE-Hemmern erhöhte Risiko schwerer Angioödeme deutlich reduziert sein.
Wirksamkeit und Verträglichkeit des neuen ARNI waren in der PARADIGM-HF-Studie nachgewiesen worden. Die mit über 8.400 Patienten sehr große Studie war aufgrund eines eindeutigen Vorteils von LCZ696 im Vergleich zum ACE-Hemmer Enalapril nach einer Interimsanalyse vorzeitig beendet worden. Dabei senkte der ARNI im Vergleich zu Enalapril den zusammengesetzten primären Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod oder Hospitalisierungen wegen kardiovaskulärer Ursachen signifikant um relativ 20 % (21,8 % versus 26,5 %, p < 0,001). Die kardiovaskuläre Letalität sank ebenfalls um 20 %, die kardiovaskuläre Hospitalisierungsrate um 21%. Die Gesamtsterblichkeit nahm um relativ 16 % p < 0,001) ab [2].
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen in den klinischen Studien mit LCZ696 waren Hypotonie, Hyperkaliämie und Nierenfunktionsstörungen. Auch Angioödeme können auftreten, das Risiko ist bei Patienten mit schwarzer Hautfarbei und einem Angioödem in der Anamnese erhöht.  Die FDA empfiehlt daher, dass die Patienten sich möglichst umgehend bei den ersten Zeichen eines Angioödems notfallmäßig behandeln lassen sollten. Zudem ist die Kombination des neuen ARNI mit einem ACE-Hemmer kontraindiziert. Bei Diabetikern ist auch die gleichzeitige Einnahme von Aliskiren nicht erlaubt. Bei Wechsel zwischen der Behandlung zwischen einem ACE-Hemmer und LCZ696 sollte eine Pause von 36 Stunden eingehalten werden.
Die gleichzeitige Gabe von kaliumsparenden Diuretika kann das Risiko für eine Hyperkaliämie erhöhen, die gleichzeitige Gabe von nichtsteroidalen Antirheumatika das Risiko für eine Nierenfunktionsstörung.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 24. September 2015

EMA: Novartis zieht Rasival-Antrag zurück

Novartis hat seinen Zulassungsantrag für sein Kombinationspräparat Aliskiren/Valsartan (Rasival) bei der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) zurück gezogen.

Die Kombination aus dem Reninhemmer Aliskiren und dem Angiotensin-Rezeptorantagonisten Valsartan war zur Behandlung von Patienten mit Hypertonie vorgesehen. Als Grund für den Rückzug gibt der Hersteller an, die von der Behörde geforderten weiteren Daten nicht im dafür vorgesehenen Zeitrahmen zur Verfügung stellen zu können.

Quelle:
EMA-Pressemitteilung vom 17. September 2010

NAVIGATOR: Nateglinid oder Valsartan zur Diabetesprävention?

Nateglinide and Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research (NAVIGATOR) ist eine doppelblinde, randomisierte Studie mit 9.306 Patienten mit gestörter Glucosetoleranz und kardiovaskulärer Erkrankung oder kardiovaskulären Risikofaktoren, die Nateglinid, Valsartan oder Plazebo über fünf Jahre erhielten. Die Studie hatte eine 2 x2 faktorielles Design, so dass sie in zwei Publikationen veröffentlicht wurde.
Sie hatte drei primäre Endpunkte:
- Entwicklung eines Diabetes mellitus
- zusammengesetzter kardiovaskulärer Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, nicht tödlichem Herzinfarkt und Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz
- zusammengesetzter erweiterter kardiovaskulärer Endpunkt in den zusätzlich noch das kardiovaskuläre Befinden, die Hospitalisierung wegen instabiler Angina und arterielle Revaskularisationsmaßnahmen aufgenommen wurden.
Nateglinid hatte auf keinen der drei Endpunkte eine Wirkung. Valsartan reduzierte lediglich das Risiko für einen Diabetes mellitus um 14 % (3,5 % Prozentpunkte absolut) und hatte - überraschenderweise - keine Wirkungen auf die kardiovaskulären Endpunkte..
Fazit: Weder Nateglinid noch Valsartan sind zur Prävention eines Diabetes mellitus bei Patienten mit gestörter Glucosetoleranz geeignet.

Quellen:
The Navigator Study Group: Effect of Nateglinide in the incidence of diabetes and cardiovascular events. www.nejm.org March 14, 2010 (10.1056/NEJMoa1001122)
The Navigator Study Group: Effect of Valsartan in the incidence of diabetes and cardiovascular events. www.nejm.org March 14, 2010 (10.1056/NEJMoa1001121)
Nathan DM. Navigating the choices for diabetes prevention. www.nejm.org March 14, 2010 (10.1056/NEJMe1002322)