Apixaban, Dabigatran, Edoxaban und Rivaroxaban: Rote-Hand-Brief wegen Antiphospholipidsyndrom

In einem Rote-Hand-Brief informieren die Hersteller von  Apixaban (Eliquis®), Dabigatranetexilat (Pradaxa®), Edoxaban (Lixiana®/Roteas®) und Rivaroxaban (Xarelto®), dass die Anwendung von direkt wirkenden Antikoagulanzien (DOAK) bei Patienten mit Antiphospholipid-Syndrom nicht empfohlen wird, insbesondere gilt dies für Hochrisikopatienten, die in allen drei Antiphospholipid-Tests (Lupus-Antikoagulans, Anti-Cardiolipin-Antikörper, Anti-Beta-2-Glykoprotein-1-Antikörper) positiv getestet wurden.
Bei Patienten mit Antiphospholipid-Syndrom (insbesondere bei Hochrisikopatienten), die zurzeit mit DOAK zur Prävention thromboembolischer Ereignisse behandelt werden, sollte die Fortführung der Behandlung geprüft und eine Umstellung auf Vitamin-K-Antagonisten erwogen werden.
In einer randomisierten, offenen, multizentrischen Studie war die Anwendung von Rivaroxaban bei Patienten mit Thrombose in der Vorgeschichte, bei denen ein Antiphospholipid-Syndrom diagnostiziert wurde, im Vergleich zu Warfarin mit einem erhöhten Risiko für rezidivierende thrombotische Ereignisse assoziiert. Die Studie wurde wegen einer erhöhten Rate thromboembolischer Ereignisse im Rivaroxaban-Arm im Vergleich zu Warfarin (7/59 Patienten vs. 0/61) vorzeitig abgebrochen. Für andere DOAK (Apixaban, Dabigatranetexilat, Edoxaban) sind weniger Daten verfügbar. Es gibt aktuell keine ausreichende Evidenz, dass eines dieser Arzneimittel bei Patienten mit Antiphospholipid-Syndrom einen ausreichenden Schutz bietet.

Quelle:
AKDÄ Drug Safety Mail vom 23.5.2019

Idarucizumab von der FDA zugelassen

Die Food and Drug Administration (FDA) hat am 16. Oktober 2015 Idarucizumab (Praxbind, Boehringer Ingelheim) als spezifisches Antidot für die  Antagonisierung der Wirkung von Dabigatran beschleunigt zugelassen, wenn eine rasche Aufhebung der Wirksamkeit erforderlich ist, wie bei Notfalloperationen oder bei lebensbedrohlichen, unkontrollierten Blutungen.

Idarucizumab st ein humanisiertes Antikörperfragment (Fab), das als spezifisches Antidot für Dabigatran entwickelt wurde. Das Medikament bindet spezifisch nur an Dabigatran-Moleküle und hebt deren antikoagulatorischen Effekt auf, ohne dabei in die Gerinnungskaskade einzugreifen.
Die Zulassung stützt sich auf Daten klinischer Studien mit 283 gesunden Freiwilligen sowie den Zwischenergebnissen aus der Patientenstudie RE VERSE AD. In diesen Analysen konnte eine sofortige Aufhebung der Gerinnungshemmung innerhalb weniger Minuten nach intravenöser Verabreichung von 5 g Idarucizumab festgestellt werden. Dabei konnten keine durch Idarucizumab verursachten schwerwiegenden Nebenwirkungen festgestellt werden. Auch wurden keine Hinweise auf einen prothrombotischen Effekt nach Verabreichen des Antidots beobachtet.
Die EMA hat die Zulassung in ihrer Sitzung vom September 2015 empfohlen.

Quelle

Pressemitteilung der FDA vom 16. Oktober 2015

Idarucizumab von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom September 2015 empfohlen, Idarucizumab (Praxbin, Boehringer Ingelheim) als spezifisches Antidot für die  Antagonisierung der Wirkung von Dabigatran zuzulassen, wenn eine rasche Aufhebung der Wirksamkeit erforderlich ist, wie bei Notfalloperationen oder bei lebensbedrohlichen, unkontrollierten Blutungen.

Idarucizumab st ein humanisiertes Antikörperfragment (Fab), das als spezifisches Antidot für Dabigatran entwickelt wurde. Das Medikament bindet spezifisch nur an Dabigatran-Moleküle und hebt deren antikoagulatorischen Effekt auf, ohne dabei in die Gerinnungskaskade einzugreifen.
Die Empfehlung stützt sich auf Daten klinischer Studien mit gesunden Freiwilligen sowie den Zwischenergebnissen aus der Patientenstudie RE VERSE AD. In diesen Analysen konnte eine sofortige Aufhebung der Gerinnungshemmung innerhalb weniger Minuten nach intravenöser Verabreichung von 5 g Idarucizumab festgestellt werden. Dabei konnten keine durch Idarucizumab verursachten schwerwiegenden Nebenwirkungen festgestellt werden. Auch wurden keine Hinweise auf einen prothrombotischen Effekt nach Verabreichen des Antidots beobachtet.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 24. September 2015

Dabigatran: EMA empfiehlt Indikationserweiterung

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom April 2014 empfohlen, die Indikation von Dabigatran (Pradaxa, Boehringer Ingelheim) zu erweitern.

Dabigatran soll nun auch in der 110-mg- und 150-mg-Stärke zur Behandlung von tiefer Venenthrombose und Lungenembolie sowie zur Prävention einer erneuten tiefe Venenthrombose und Lungenembolie eingesetzt werden können.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 25. April 2014

Dabigatran: EMA empfiehlt Zulassungserweiterung bei Vorhofflimmern

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom November 2013 empfohlen, die Indikation von Dabigatran (Pradaxa, Boehringer Ingelheim) für die Prävention eines Schlaganfalls oder einer Embolie bei Patienten mit nicht Vorhofflimmern etwas weiter zu formulieren.

Dabigatran soll bei Patienten eingesetzt werden, die einen oder mehrere Risikofaktoren aufweisen, wie zum Beispiel vorangegangenen Schlaganfall oder TIA, Herzinsuffizienz ab NYHA-Klasse 2, Alter ab 75 Jahren, Diabetes mellitus oder Hypertonie.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 21. November 2013

Dabigatran: Rote-Hand-Brief zu neuer Kontraindikation

Dabigatran (Pradaxa, Boehringer Ingelheim) ist jetzt kontraindiziert bei Patienten mit künstlichen (mechanischen) Herzklappen, die eine gerinnungshemmende Therapie benötigen. Grundsätzlich ist auf die strikte Einhaltung der Indikationen ist zu achten, so der Hersteller in einem Rote-Hand-Brief.

Der direkte Thrombinhemmer Dabigatran ist zur Primärprävention von venösen thromboembolischen Ereignissen bei erwachsenen Patienten nach elektivem chirurgischen Hüft- oder Kniegelenksersatz und zur Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei erwachsenen Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern und einem oder mehreren Risikofaktoren zugelassen.
Der Hersteller informiert über Ergebnisse einer Phase-II-Dosisfindungsstudie sowie ihrer Verlängerungsstudie mit Dabigatran und Warfarin an Patienten, die eine künstliche (mechanische) Herzklappe erhalten haben: Unter Dabigatranetexilat wurden mehr thromboembolische Ereignisse und mehr Blutungsereignisse beobachtet als unter Warfarin.
Dabigatranetexilat ist jetzt kontraindiziert bei Patienten mit künstlichen (mechanischen) Herzklappen, die eine gerinnungshemmende Therapie benötigen. Grundsätzlich ist auf die strikte Einhaltung der Indikationen ist zu achten.

Quelle:
AkdÄ Drug Safety Mail vom 9. Januar 2013

Dabigatran: FDA warnt vor Einsatz bei Patienten mit künstlichen Herzklappen

Die Food and Drug Administration (FDA) warnt vor dem Einsatz von Dabigatran (Pradaxa) zur Schlaganfall- und Thromboseprophylaxe bei Patienten mit künstlichen Herzklappen.
Die Warnung basiert auf der  in Europa durchgeführten  Studie RE-ALIGN, in der eine Alternative zu Warfarin bei Patienten mit künstlichen Herzklappen untersucht werden sollte und die frühzeitig abgebrochen werden musste. In der Studie erhielten die Patienten entweder innerhalb von drei Tagen nach der Herzklappen-Implantation Dabigatran oder sie hatten bereits mehr als drei Monate vor dem Beginn der Dabigatran-Therapie die Herzklappe eingesetzt bekommen. Mit Dabigatran kam es jedoch im Vergleich zu Warfarin signifikant häufiger zu thromboembolischen Ereignissen (Schlaganfall, Herzinfarkt und thrombotischer Klappenverschluss) sowie zu einem erhöhten Blutungsrisiko, so dass die Studie vorzeitig abgebrochen wurde.

Quelle:
FDA Drug Safety Communication vom 19. Dezember 2012

Dabigatran: EMA empfiehlt Kontraindikation bei prosthetischen Herzklappen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der EMA hat in seiner Sitzung vom Dezember 2012 empfohlen, für den Einsatz von Dabigatran (Pradaxa, Boehringer Ingelheim) die Kontraindikation "prosthetische Herzklappen, die eine Antikoagulanzientherapie benötigen" aufzunehmen.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 13. Dezember 2012

Dabigatran: Was tun bei Blutungen?

Das BfArM hat Informationen, Hinweise und Empfehlungen zum Vorgehen bei Blutungen unter der Therapie mit Dabigatran (Pradaxa) publiziert.

Gegenwärtig gibt es kein spezifisches Antidot für Dabigatran (Pradaxa®) und seine antikoagulierende Wirkung kann auch nicht durch die Gabe von Vitamin K, Prothrombinkomplexfaktoren-Konzentraten (PPSB-Konzentraten) oder gefrorenem Frischplasma (FFP) aufgehoben werden. Das BfArm hat nun Informationen, Hinweise und Empfehlungen publiziert.

Quelle:
BfArM Mitteilung vom 12. November 2012

Dabigatran: FDA sieht kein erhöhtes Risiko schwerer Blutungen

Die Food and Drug Administration (FDA) kam aufgrund der Überprüfung verschiedener Daten zu dem Ergebnis, dass das Risiko schwerer Blutungen bei Neueinstellung auf Dabigatran (Pradaxa) nicht höher ist als bei Neueinstellung auf Warfarin.

Quelle:
FDA Drug Safety Communication vom 2. November 2012

Dabigatran: EMA empfiehlt neue Kontraindikation

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom 16. bis 21. Juli 2012 empfohlen, die Kontraindikationen von Dabigatran (Pradaxa, Boehringer Ingelheim) um die gleichzeitige Gabe von Dronedaron zu erweitern.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 20. Juli 2012

Dabigatran: EMA empfiehlt klarere Hinweise zur Anwendung

Das Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) der Europäische Zulassungsbehörde (EMA) hat in der Sitzung vom 21. bis 24. Mai 2012 eine Änderung der Fachinformation von Dabigatran (Pradaxa) empfohlen.

Im Abschnitt zu den Kontraindikationen von Dabigatran (Pradaxa, Boehringer Ingelheim) werden die Faktoren und Bedingungen, die das Risiko für eine Blutung erhöhen, detailliert beschrieben. Zudem wird genauer angegeben, bei welchen gleichzeitig applizierten Medikamenten mit einer Wirkung auf die Hämostase Dabigatran kontraindiziert ist.

Siehe auch: EMA "Summary of Opionion" zu Pradaxa vom 24. Mai 2012

EMA: Sicherheitsupdate zu Dabigatran

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA)ist der Ansicht, dass mit den aktuellen Empfehlungen zur Anwendung von Dabigatran (Pradaxa) mit dem Blutungsrisiko adäquat umgegangen werden kann.

Hier der Text der EMA-Pressemitteilung:
"Pradaxa has been authorised since March 2008 for primary prevention of venous thromboembolic events in adults who have had elective total hip replacement surgery or total knee replacement surgery. Since August 2011, it is also authorised for the prevention of stroke and systemic embolism in adult patients with non-valvular atrial fibrillation. The efficacy of Pradaxa as demonstrated in clinicial trials remains unchanged. The Agency is aware of recent media interest regarding fatal cases of bleeding in patients treated with Pradaxa. The risk of bleeding with anticoagulant medicines is well-known. For Pradaxa, this has been reflected since its initial marketing authorisation in the approved EU product information, which recommends that doctors check for signs of bleeding and discontinue treatment in patients with severe bleeding. Pradaxa is contraindicated in a number of conditions, including in patients who are bleeding and patients with severe renal impairment, and it should be used with caution and at lower doses in elderly patients and patients with moderate renal impairment (depending on indication and circumstances). The issue has been kept under close review and in October 2011 the Agency's Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) recommended further changes to the product information following reports of fatal cases of bleeding coming from Japan and assessment of the latest available worldwide data on the risk of fatal bleeding. The recommended updated product information includes advice that renal function be assessed in all patients before starting Pradaxa treatment; while on treatment, renal function should be assessed at least once a year in patients over 75 years of age and whenever a decline in renal function is suspected in patients of any age. Doctors are being informed about the CHMP's recommendations in a letter sent by the marketing authorisation holder.
On 6 November 2011 a worldwide total of 256 spontaneous case reports of serious bleeding resulting in death were recorded in the EudraVigilance database in association with the use of dabigatran, the active substance of Pradaxa. 21 out of these 256 cases were reported in the EU. The number of reports of bleedings in patients treated with Pradaxa has to be seen in the context of the rapidly increasing use of Pradaxa worldwide as a result of approval of a new indication (prevention of stroke and systemic embolism in adult patients with non-valvular atrial fibrillation) in several regions of the world and also the increased awareness about the drug, a factor that is known to lead to higher than usual reporting of side effects. The CHMP is of the opinion that the recommended changes to the use of Pradaxa adequately manage the risk of bleeding. The Agency will continue to closely monitor this issue and the overall safety profile of Pradaxa.
The Committee will look again at all case reports received so far to confirm that the frequency of occurrence of fatal bleedings has not increased and that the recommended product information is appropriate to manage the risk.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 18. November 2011

Rote-Hand-Brief zu Dabigatranetexilat (Pradaxa)

Der Hersteller weist in einem Rote-Hand-Brief auf neue Empfehlungen zur Überprüfung der Nierenfunktion bei Patienten, die mit Dabigatran behandelt werden oder behandelt werden sollen, hin.

Hintergrund ist eine Auswertung von Fallberichten aus Japan über letale Blutungen unter Dabigatran, die meist bei älteren Menschen mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion auftraten.
Dabigatran (Pradaxa®) ist ein direkter Thrombinhemmer, der zur Primärprävention von venösen thromboembolischen Ereignissen bei erwachsenen Patienten nach elektivem chirurgischen Hüft- oder Kniegelenkersatz sowie zur Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei erwachsenen Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern zugelassen ist.

Quelle:
AkDÄ Drug Safety Mail vom 28. Oktober 2011

EMA: Indikationserweiterungen für Carglumsäure, Dabigatran, Dexamethason und Golimumab empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der EMA hat in seiner Sitzung vom 14. April 2011 Indikationserweiterungen für Carglumsäure, Dabigatran, Dexamethason und Golimumab empfohlen.

• Carglumsäure (Carbaglu, Orphan Europe) für die Behandlung von Patienten mit Hyperammoniämie aufgrund einer Azidämie durch Isovalerainsäure, Methylmalonsäure und Propionsäure.
• Dabigatran (Pradaxa, Boehringer Ingelheim) für die Prävention von Schlaganfall und Embolien bei Erwachsenen mit Vorhofflimmern.
• Dexamethason (Ozurdex, Allergan Pharmaceuticals) zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit Entzündungen im posterioren Segment des Auges, die sich als nichtinfektiöse Uveitis zeigen.
• Golimumab (Simponi, Janssen) zur Reduktion der Progression peripherer röntgenologisch nachgewiesener Gelenkschäden bei Patienten mit polyartikulärer symetrischer Psoriasisarthritis.

Quelle:
Pressemitteilung der EMA vom 15. April 2011

FDA: Hinweise zu Lagerung von und Umgang mit Dabigatran beachten

Die FDA weist auf die Bedeutung der richtigen Lagerung und des richtigen Umgangs mit Dabigatran (Pradaxa-Kapseln) hin

Dabigatranetexilat kann durch Feuchtigkeit zerfallen und an Wirksamkeit verlieren. Deshalb weist die FDA nochmals ausdrücklich darauf hin, dass Pradaxa nur im Originalbehälter verkauft und aufgewahrt werden darf. Die Patienten sollten die Kapseln nicht in Pillenboxen oder andere Behältnisse umfüllen, da sie damit nicht mehr ausreichend vor Feuchtigkeit geschützt sind und es zum Wirkungsverlust kommen kann.

Quelle:
FDA Sicherheitsinformation vom 30. März 2011

FDA: Zulassung von Dabigatran zur Schlaganfallprophylaxe bei Patienten mit Vorhofflimmern

Die Food and Drug Administration (FDA) hat den Thrombinhemmer Dabigatran (Pradaxa) zur Prophylaxe von Schlaganfall und Blutgerinnseln bei Patienten mit Vorhofflimmern zugelassen.

Dabigatran ist seit März 2008 in Deutschland zur Prävention von Thromboembolien bei Patienten nach Hüft- oder Kniegelenksersatzoperation zugelassen. Die amerikanische Zulassung bei Vorhofflimmern ist eine neue Indikation für den Thrombinhemmer.

Quelle:
Pressemitteilung der FDA vom 19. Oktober 2010

Akute Thromboembolien: Dabigatran wirkt vergleichbar gut wie Warfarin

Der direkte orale Thrombinhemmer Dabigatran ist bei Patienten mit akuten venösen Thromboembolien (VTE) vergleichbar gut wirksam und verträglich wie der Vitamin-K-Antagonist Warfarin, kann jedoch in einer festen Dosis eingenommen werden und erfordert kein regelmäßiges Monitoring. Dies ergaben die von Prof. Dr. Sam Schulman, Ontario (Kanada), in der Plenarsitzung beim ASH 2009 vorgestellten Daten der RE-COVER-Studie, die zeitgleich im New England Journal of Medicine veröffentlicht wurden.

In der randomisierten, doppelblinden RE-COVER-Studie wurden bei 2539 Patienten mit akuter symptomatischer uni- oder bilateraler VTE im Bein und/oder Lungenembolie Wirkungen und Verträglichkeit einer sechsmonatigen Therapie mit Dabigatran (150 mg zweimal täglich, n = 1.274) und Warfarin (n = 1.265) verglichen. Die Warfarin-Dosis war so eingestellt, dass eine INR zwischen 2,0 und 3,0 erreicht wurde.
Nach sechs Monaten war bei 30 Patienten (2,4 %) in der Dabigatran-Gruppe und bei 27 Patienten (2,2 %) in der Warfarin-Gruppe eine erneute VTE aufgetreten. Der primäre Endpunkt, die Nichtunterlegenheit von Dabigatran, war damit erreicht. Auch in den sekundären Endpunkten wie Häufigkeit symptomatischer VTE oder Lungenembolien oder VTE-bedingter Todesfälle unterschieden sich die beiden Gruppen nicht. Schwere Blutungen waren in beiden Gruppen vergleichbar häufig, während das Risiko für Blutungen aller Schweregrade mit Dabigatran um 29 % signifikant geringer war.
Fazit von Schulman war, dass mit Dabigatran eine Alternative zu Warfarin zur Behandlung von Patienten mit akuten VTE zur Verfügung stehe, die vergleichbar wirksam und verträglich, jedoch sehr viel einfacher zu handhaben sei.

Quellen
Schulman S, et al. Dabigatran etexilat versus warfarin in the treatment of venous thromboembolism. Plenary Session, Vortrag Nr. 1, 51th ASH Annual Meeting, New Orleans, 5. bis 8. Dezember 2009.
Schulman S, et al. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med 2009;361:2342-52.

Dabigatran zugelassen

Wie Boehringer Ingelheim mitteilt, hat die Europäische Arzneimittelbehörde EMEA den direkten oralen Thrombin-Hemmers Dabigatran (Pradaxa^®) für die Prävention von venösen Thromboembolien bei Patienten, die sich einer Hüftgelenkstransplantation oder einem entsprechendem Eingriff am Kniegelenk unterziehen, zugelassen. Die Markteinführung wird in den nächsten Wochen erwartet.

Quelle:
http://www.boehringer-ingelheim.de/presse/detail.jsp?paramOid=20722
Siehe auch www.medpharm-text.de

Europäische Zulassungbehörde empfiehlt Zulassung von Dabigatran

Das CHMP der Europäischen Zulassungsbehörde hat die Zulassung des direkten oralen Thrombin-Hemmers Dabigatran (Pradaxa^®) für die Prävention von venösen Thromboembolien bei Patienten, die sich einer Hüftgelenkstransplantation oder einem entsprechendem Eingriff am Kniegelenk unterziehen, empfohlen.

Dabigatran wird von Boehringer Ingelheim in allen 27 Ländern der EU als Pradaxa^® eingeführt werden.

Quelle:
http://www.boehringer-ingelheim.com/corporate/asp/news/ndetail.asp?ID=5234