Onasemnogen abeparvovec von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 30. Juni 2026 Onasemnogen abeparvovec (Itvisma,  Novartis) zur Behandlung von Patienten ab 2 Jahren und älter mit 5q-assoziierter spinaler Muskelatrophie (SMA) mit einer biallelischen Mutation im SMN1-Gen zugelassen. Es war bereits im Jahr 2018 als Zolgensma für Kinder unter 2 Jahren zur intravenösen Applikation zugelassen worden. 

Onasemnogen abeparvovec ist ein Gentherapeutikum, das das humane Survival-Motoneuron-(SMN-)Protein exprimiert. Es handelt sich um einen nicht replizierenden rekombinanten  denoassoziierten Vektor auf der Basis des Virus-Serotyps 9 (AAV9), der die cDNA des humanen SMNGens unter der  Kontrolle des Cytomegalievirus-Enhancers/Hühner-β-Aktin-Hybrid-Promotors enthält. Onasemnogen abeparvovec wird durch DNA-Rekombinationstechnik in menschlichen embryonalen Nierenzellen gebildet.

Onasemnogen abeparvovec zielt darauf ab, eine funktionsfähige Kopie des Survival-Motoneuron-Gens (SMN1) in die transduzierten Zellen einzubringen, um die monogenetische Grundursache der spinalen Muskelatrophie (SMA) zu behandeln. Durch das Bereitstellen einer alternativen Quelle der SMN-Proteinexpression in Motoneuronen wird erwartet, dass das Überleben und die Funktion der transduzierten Motoneuronen gefördert wird.

Wirksamkeit und Verträglichkeit wurden u.a. in der Phase-III-Studie COAV101B12301 (STEER) bei Patienten mit SMA untersucht.

In Itvisma liegt der Wirkstoff in höherer Konzentration vor und er wird in fester Dosis unabhängig vom Körpergewicht appliziert. 

Quelle

Info der EMA

Risdiplam von der EU-Kommission zugelassen

 Die EU-Kommission hat am 26. März 2021 Risdiplam (Evrysdi, Roche) zur Behandlung der 5q-assoziierten spinalen Muskelatrophie (SMA) bei Patienten ab einem Alter von 2 Monaten, mit einer klinisch diagnostizierten Typ-1-, Typ-2- oder Typ3-SMA oder mit einer bis vier Kopien des SMN2-Gens zugelassen.

Risdiplam ist ein Spleiß-Modifikator der „Survival of Motor Neuron 2“-(SMN2-)Prä-mRNA zur Behandlung von SMA, die durch Mutationen im SMN1-Gen im Chromosom 5q verursacht wird, welche zu einem Mangel an SMN-Protein führen. Eine funktionelle SMN-Defizienz ist direkt mit der SMA-Pathophysiologie verbunden, die einen fortschreitenden Verlust von Motoneuronen und Muskelschwäche zur Folge hat. Risdiplam korrigiert das Spleißen von SMN2, um das Gleichgewicht vom Exon-7-Ausschluss hin zu dessen Einschluss in das mRNA-Transkript zu verschieben. Dies führt zu einer erhöhten Produktion von funktionellem und stabilem SMN-Protein. 

Risdiplam wirkt daher bei SMA über eine Erhöhung und Aufrechterhaltung von funktionellen SMN-Protein-Spiegeln. 

In klinischen Studien führte Risdiplam zu einem Anstieg des SMN-Proteins im Blut, mit einer mehr als 2-fachen medianen Veränderung gegenüber dem Ausgangswert innerhalb von 4 Wochen nach Behandlungsbeginn. Dieser Anstieg blieb während der gesamten Behandlungszeit (von mindestens 12 Monaten) bei allen SMA-Typen erhalten.

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit wurde u.a. in den Studien FIREFISH und SUNFISH untersucht.

Quelle

EPAR der EMA

Onasemnogen abeparvovec von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom März 2020 empfohlen, Onasemnogen abeparvovec (Zolgensma, AveXis, Novartis) beschleunigt und bedingt für die Behandlung von Kindern im Alter unter 2 Jahren mit spinaler Muskelatrophie zugelassen, die Mutationen im SMN1-Gen und im SMN2-Gen  aufweisen.

Die Gentherapie basiert auf Adeno-assoziierten Viren als Vektor. Der Vektor liefert eine voll funktionale Kopie des humanen SMN-Gens in die Zielzellen. Die einmalige intravenöse Gabe der Gentherapieführt zur Expression des SMN-Protein der kindlichen Motoneuronen und verbessert damit Muskelbewegung und -Funktion sowie das Überleben des Kindes mit SMA. Die Dosierung basiert auf dem Körpergewicht.
Die Wirkung von Onasemnogee abeparvovec wurde in Phase-1-Studi­en (START) und in einer Phase-3-Studie (STR1VE-US) untersucht. Eine weitere Phase-3-Studie (STR1VE-EU) läuft derzeit in Europa. Die Zulassungsempfehlung der EMA beruht im we­sent­lichen auf den Ergebnissen der US-Studie, deren Ergebnisse noch nicht publiziert sind.
An der offenen Studie hatten 22 Patienten teilgenommen, von denen 20 Patienten im Alter von 14 Monaten ohne dauerhafte Beatmungsunterstützung am Leben waren, was beim natürlichen Verlauf der Erkrankung nur bei 1/4 der Patienten der Fall ist.
Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen war ein Anstieg der Leberenzyme und Erbrechen. Um die Gefahr von Leberschäden zu minimieren, werden die Patienten vor und nach der Behandlung vorübergehend systemisch mit Steroiden behandelt. Nach der Infusion wird die Leberfunktion über mindestens 3 Monate überwacht.
Der Preis der bisher teuersten Behandlung soll etwa 1,9 Millionen Euro für eine einzige Infusion betragen, die die Erkrankung angeblich  lebenslang stoppen soll. Der Beweis hierfür steht allerdings noch aus.

Quelle
Mitteilung der EMA vom 26. 3. 2020

Onasemnogen abeparvovec-xioi von der FDA zugelassen

Die Food and Drug Administration (FDA) hat am 24. Mai 2019 Onasemnogen abeparvovec-xioi (Zolgensma, AveXis, Novartis) beschleunigt als Orphan Drug für die Behandlung von Kindern im Alter unter 2 Jahren mit spinaler Muskelatrophie zugelassen, die Mutationen im SMN1-Gen aufweisen.
Damit steht die erste Gentherapie für die Behandlung dieser seltenen Erbkrankheit zur Verfügung.
Die Gentherapie basiert auf Adeno-assoziierten Viren als Vektor. Der Vektor liefert eine voll funktionale Kopie des humanen SMN-Gens in die Zielzellen. Die einmalige intravenöse Gabe der Gentherapieführt zur Expression des SMN-Protein der kindlichen Motoneuronen und verbessert damit Muskelbewegung und -Funktion sowie das Überleben des Kindes mit SMA. Die Dosierung basiert auf dem Körpergewicht.
Der Preis für die Einmalgabe soll bei über 2 Mio Dollar liegen. Zolgensma wird deshalb als teuerste Arznei der Welt bezeichnet. Novartis argumentiert aber, dass bei Einmalanwendung von Zolgensma die Kosten für eine Langzeitbehandlung wegfallen. So kostet Spinranza (Biogen), das alle 4 Monate gegeben werden muss, im 1. Jahr rund 750.000 Doller, in der Folge rund 375.000 Dollar pro Jahr. 

Meine Meinung: Es ist schwer bis gar nicht zu verstehen, warum diese Arzneimittel zu derartigen Preisen angeboten werden müssen. Es wird zwar immer mit den hohen Entwicklungskosten und der Zahl der
in Frage kommenden Patienten argumentiert. Aber diese Medikamente werden ja z. B. schon aufgrund von ganz kleinen klinischen Studien zugelassen. Zolgensma z.B. wurde basierend auf einer noch laufenden Studie mit insgesamt 36 Patienten zugelassen, die Wirksamkeitdaten basieren derzeit auf den Ergebnissen bei 21 Patienten.


Quellen
Pressemitteilung der FDA vom 24. Mai 2019
Welt vom 25.5.2019

Nusinersen von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom April 2017 empfohlen, Nusinersen (Spinraza, Biogen) zur Behandlung von 5q-spinaler Muskelatrophie.

Patienten mit spinaler Muskelatrophie fehlt das Protein Survival Motor Neuron (SMN), welches essentiell für die normale Funktion sowie das Überleben motorischer Neuronen ist. Fü SMN sind das SMN1-Gen und das SMN2-Gen zuständig. Den meisten Patienten fehlt das SMN1-Gen, während sie über das SMN2-Gen verfügen. Nusinersen ist ein Antisense-Oligonukleotid und hilft dem SMN2-Gen auch ohne das SMN1-Gen ausreichende Mengen an funktionsfähigem SMN-Protein herzustellen. Dadurch verbessert sich das Überleben der Motoneuronen.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 21.April 2017