Neues Bulletin zur Arzneimittelsicherheit erschienen

Das "Bulletin zur Arzneimittelsicherheit – Informationen aus BfArM und PEI" erscheint viermal im Jahr und informiert aus beiden Bundesoberbehörden über aktuelle Aspekte der Risikobewertung von Arzneimitteln.

Themen der Ausgabe vom 28.06.2012 sind u. a.:
- Orlistat: Bewertung des hepatotoxischen Risikos innerhalb eines Verfahrens zur Neubewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses durch den CHMP
- Pharmakogenetik schwerwiegender kutaner Überempfindlichkeitsreaktionen auf Arzneimittel: Konsequenzen für die Produktinformationen?
- Risikominimierungsmaßnahmen und ihre Wirksamkeit am Beispiel von Pradaxa® (Dabigatranetexilat)
- Erhöhte Melderate von schweren hämolytischen Reaktionen nach der intravenösen Gabe von Immunglobulinen
- UAW-Meldung durch Patienten – spezielles Internetportal geplant
Insertionsonkogenese bei der Gentherapie monogenetischer Erbkrankheiten

Bulletin zur Arzneimittelsicherheit, Ausgabe 2 – Juni 2012

Methotrexat: verstärkte Warnung vor Dosierungsfehlern

Die Pharmacovigilance Working Party (PhVWP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat sich  auf Änderungen der Produktinformation, der Packungsbeilage und der Packungsbeschriftung von Methotrexat-haltigen Produkten geeinigt, die eindringlicher als bisher vor der Gefahr einer Überdosierung warnen und auf die einmalige wöchentliche Einnahme der verordneten Dosis hinweisen.

Methotrexat wird bei der Behandlung von rheumatologischen und dermatologischen Erkrankungen wie der rheumatoiden Arthritis und der Psoriasis in einer Dosierung von 7,5 bis etwa 20 mg einmal pro Woche angewendet. Eine Wochendosis von 25 mg sollte in diesen Indikationen im Allgemeinen nicht überschritten werden. Trotz bereits bestehender risikominimierender Maßnahmen in den meisten Staaten der Europäischen Union werden weiterhin Fälle von Methotrexat-Überdosierungen bei rheumatologischen und dermatologischen Indikationen berichtet. Ursache ist eine irrtümlich tägliche Einnahme der verordneten Wochendosis, die in einigen Fällen zu schweren unerwünschten Arzneimittelwirkungen zum Teil mit Todesfolge geführt hat. Die Dosierungsfehler können sowohl in Krankenhäusern, Arztpraxen und Apotheken bei der Verschreibung, Dosierungsanordnung und Verteilung des Arzneimittels auftreten als auch bei Patienten zu Hause aus Unachtsamkeit oder aufgrund schwer verständlicher Verordnungshinweise.

Quelle
AkDÄ Drug Safety Mail vom 29. Juni 2012

Mirabegron von der FDA bei überaktiver Blase zugelassen

Die Food and Drug Administration (FDA) hat Mirabegron (Myrbetriq) für die Behandlung von Patienten mit überaktiver Blase zugelassen.

Mirabegron (Myrbetriq, Astellas) ist ein Agonist am Beta-3-Adrenozeptor, der als langsam freisetzende Tablette für die Behandlung von Patienten mit überaktiver Blase zugelassen wurde.
Wirksamkeit und Verträglichkeit wurden in drei randomisierten doppelblinden, placebokontrollierten Studien mit über 4000 Patienten untersucht. Mirabegron verringerte die Häufigkeit, mit der Patienten Wasser lassen mussten. Mirabegron erhöhte die Blasenkapazität.
Häufigste Nebenwirkungen waren Blutdruckerhöhung, Nasopharyngitis, Harnwegsinfektion, Verstopfung, Fatigue, Tachykardie und Bauchschmerzen.

Quelle
FDA-Pressemitteilung vom 28. Juni 2012

Lorcaserin von der FDA zugelassen

Die Food and Drug Administration (FDA) hat Lorcaserin (Belviq) für die Behandlung von Patienten mit Übergewicht zugelassen.

Lorcaserin (Belviq, Arena Pharmaceuticals) ist ein Serotonin-2C-Rezeptoragonist, der für Erwachsene mit einem BMI ab 30 oder ab 27 bei gleichzeitigem Vorliegen von Bluthochdruck, Diabetes mellitus Typ 2 oder Dyslipidämie zusätzlich zu kalorienreduzierter Ernährung und Bewegungstherapie zugelassen ist.
Wirksamkeit und Verträglichkeit wurden in drei randomisierten, placebokontrollierten mit rund 8000 Patienten über 52 bis 104 Wochen untersucht.
Der Hersteller muss sechs Postmarketing-Untersuchungen durchführen, darunter eine Langzeitstudie mit kardiovaskulären Endpunkten, damit das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse bei Behandlung mit Lorcaserid besser eingeschätzt werden kann.
Häufigste bislang bekannte Nebenwirkungen bei Nicht-Diabetikern sind Kopfschmerzen, Benommenheit, Fatigue, Übelkeit, Mundtrockenheit und Verstopfung, bei Diabetikern zusätzlich Hypoglykämie, Rückenschmerzen und Husten.

Quelle
Pressemitteilung der FDA vom 27. Juni 2012

Cefepim: FDA erinnert an Dosisanpassung bei Nierenfunktionsstörung

Die Food and Drug Administration (FDA) erinnert daran, dass bei der Applikation des Cephalosporins Cefepim die Dosis an die Nierenfunktion angepasst werden muss.

Es wurden Fällen von nicht konvulsivem Status epilepticus bei Patienten berichtet, die Cefepim in einer nicht an die Nierenfunktion angepassten Dosis erhalten hatten. In der Fachinformation des Antibiotikums muss auf dieses Risiko verwiesen werden.

Quelle
FDA Drug Safety Communication vom 26. Juni 2012

Tesamorelin: Zulassungsantrag zurück gezogen

Die Firma Ferrer International hat bei der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) den Zulassungsantrag für Tesamorelin (Egrifta) zurückgezogen.
Tesamorelin sollte für die Behandlung von exzessivem viszeralen Fettgewebe induziert durch die Therapie bei bei Patienten mit HIV-Infektion eingesetzt werden. Der Zulassungsantrag wurde von der Firma Ferrer International zurückgezogen, weil der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Substanz nicht positiv beurteilte.

Quelle
Pressemitteilung der EMA vom 26. Juni 2012

Trimetazidin: EMA empfiehlt eingeschränkte Anwendung

Nach Abschluss des Bewertungsverfahrens für Trimetazidin empfiehlt der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) die Anwendung einzuschränken.
Trimetazidin (z. B. Vastaral, Idaptan, Imovexil) wird  zur Prophylaxe der Angina pectoris, addivitiv bei Schwindel und Tinnitus sowie bei akuten Sehstörungen eingesetzt. Die Überprüfung durch die EMA wurde von den französischen Zulassungsbehörden initiiert, weil die Wirksamkeit unzureichend belegt sei und schwere Nebenwirkungen wie das Auftreten und die Verschlechterung von Parkinson-Syndrom beobachtet wurden.
Die EMA sieht keinen Bedarf für eine dringende Änderung der Therapie bei den mit Trimetazidin behandelten Patienten. Sie empfiehlt jedoch, Trimetazidin nur noch zur symptomatischen Therapie der Angina pectoris als Zusatztherapie bei den Patienten einzusetzen, deren Symptome durch andere Medikamente nicht ausreichend kontrolliert werden können. Die Substanz sollte nicht bei Patienten mit Parkinson-Krankheit und bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion verordnet werden. Bei mäßig reduzierter Nierenfunktion und bei älteren Patienten sollte die Dosis reduziert werden.
Quelle:
Mitteilung der EMA vom 21. Juni 2012

Doripenem: EMA empfiehlt höhere Dosierung in bestimmten Fällen

Die Europäische Zulassungsbehörde (EMA) weist darauf hin, dass die für Doripenem (Doribax) empfohlene Dosierung von 500 mg/8 h nicht in allen Fällen für die Behandlung von Patienten mit Beatmungs-assoziierter Pneumonie ausreichend sein kann.

Die Europäische Zulassungsbehörde (EMA) empfiehlt bei Patienten mit erhöhter renaler Clearance oder bei Infektionen mit Non-Fermentern ( vor allem Pseudomonas aeruginosa und Acinetobacter) die Dosis von Doripenem auf 1 g/8 h zu verdoppeln. Zudem kann eine längere Behandlung über 10 bis 14 Tage erforderlich sein.

Quelle:
Pressemitteilung der EMAvom 22. Juni 2012

Adalimumab: EMA empfiehlt Erweiterung der Zulassung

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom 18. bis 22. Juni 2012 empfohlen, die Zulassung von Adalimumab zu erweitern.

Adalimumab (Humira, Abbott) soll nun auch bei Erwachsenen mit Spondylarthritis ohne röntgenologischen Nachweis der AS eingesetzt werden können, die jedoch eindeutige Infektionszeichen zeigen, wie erhöhte CRP-Werte, und die nicht ausreichend auf NSAR ansprechen oder diese nicht vertragen.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 21. Juni 2012

Etanercept: EMA empfiehlt Zulassungserweiterung für juvenile idiopathische Arthritiden

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom 18. bis 22. Juni 2012 empfohlen, die Zulassung von Etanercept für die Behandlung von juvenilen  idiopathischen Arthritiden zu erweitern.

Etanercept (Enbrel®, Pfizer) soll nun auch für folgende Indikationen zugelassen werden:
- Behandlung der Polyarthritis und der ausgedehnten Oligoarthritis bei Kindern und Jugendlichen ab einem Alter von zwei Jahren, die unzureichend auf Methotrexat ansprechen oder dieses nicht vertragen.
- Behandlung der Psoriasisarthritis bei Jugendlichen ab einem Alter von 12 Jahren, die unzureichend auf Methotrexat ansprechen oder dieses nicht vertragen.
- Behandlung der Enthesitis-assoziierten Arthritis bei Jungendlichen ab einem Alter von 12 Jahren, die auf eine konventionelle Therapie nicht ansprechen oder diese nicht vertragen.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 21. Juni 2012

Aztreonam: EMA empfiehlt Änderung der Zulassung

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom 18. bis 22. Juni 2012 empfohlen, die Zulassung von Aztreonam zu ändern.

Aztreonam (Cayston, Gilead) soll nun für die Suppression von chronischen Lungeninfektionen durch Pseudomonas aeruginosa bei Patienten mit zystischer Fibrose ab einem Alter von 6 Jahren eingesetzt werden können.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 21. Juni 2012

Everolimus: EMA empfiehlt Erweiterung der Zulassung

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom 18. bis 22. Juni 2012 empfohlen, die Zulassung von Everolimus für die Behandlung von Frauen mit Hormonrezeptor-positivem fortgeschrittenen Brustkrebs zu erweitern.

Everolimus (Afinitor, Novartis) soll nun auch für die Behandlung von postmenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor-positivem, Her2-negativem, fortgeschrittenem Mammakarzinom in Kombination mit Exemestan eingesetzt werden können.


Grundlage für das positive CHMP-Votum bilden die Daten aus der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie BOLERO-2. Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS) auf Grundlage der lokalen Auswertung. Die finale PFS-Analyse (18-Monats-Follow-up) zeigte eine signifikante Verlängerung mit einem medianen PFS von 7,8 Monaten unter der Kombination von Everolimus + Exemestan vs. 3,2 Monaten unter Placebo + Exemestan (HR 0,45; 95% KI: 0,38-0,54; p < 0,0001).
Die zentrale Auswertung zeigte ein medianes PFS von 11,0 Monaten mit Everolimus + Exemestan vs. 4,1 Monaten unter Placebo + Exemestan (HR 0,38; 95% KI: 0,31-0,48; p < 0,0001).


Quelle:
Mitteilung der EMA vom 21. Juni 2012

Glycopyrroniumbromid: EMA empfiehlt Zulassung bei COPD

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom 18. bis 22. Juni 2012 die Zulassung von Glycopyrroniumbromid für die Behandlung von Patienten mit COPD empfohlen.


Glycopyrroniumbromid (Enurev Breezhaler, Seebri Breezhaler, Tovanor Breezhaler, Novartis) ist ein uraltes Parasympatholytikum, das seit langem in Deutschland vor Operationen zur Herabsetzung des Speichelflusses, der Sekretion im Pharynx, in der Trachea und im Bronchialsystem, zur Reduzierung der Magensaftmenge und der freien Säure, zur Blockade des Verzögerungsreflexes des Vagus auf das Herz während der Narkoseeinleitung und der Intubation, zum Schutz vor Nebenwirkungen der Cholinergika (z. B. Neostigmin), die zur Aufhebung der neuromuskulären Blockade nicht depolarisierender Muskelrelaxanzien gegeben werden, zugelassen ist.
Der CHMP der EMA hat nun die Zulassung als  Inhalation zur Erhaltungstherapie bei Patienten mit chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung empfohlen.


Quelle:
Mitteilung der EMA vom 21. Juni 2012

Ceftarolinfosamil: EMA empfiehlt Zulassung für schwere Infektionen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom 18. bis 22. Juni 2012 die Zulassung von Ceftarolinfosamil für die Behandlung von Patienten mit komplizierten Haut- und Weichgewebeinfektionen und ambulant erworbenen Atemwegsinfektionen empfohlen.


Ceftarolinfosamil (Zinforo, AstraZeneca) ist ein Cephalosporin das durch Plasma-Phosphatasen schnell in die Wirkform Ceftarolin überführt wird. Es  bindet an PBP2a und ist damit gegen MRSA und Methicillin-resistente Staphylococcus epidermidis (MRSE) sowie Penicillin-resistente Streptokokken und Vancomycin-resistente Enterokokken  wirksam. Das breite Aktivitätsspektrum beinhaltet auch gramnegative Erreger, aber keine ESBL-bildenden Enterobacteriaceae und nur bedingt Anaerobier.
Häufigste Nebenwirkungen in den Studien waren ein positiver Coombs-Test, Hautauschlag, Pruritus, Kopfschmerzen, Benommenheit, Phlebitis, Diarrhö, Nausea, Erbrechen, Bauchschmerzen, erhöhte Transaminasen, Pyrexie und Reaktionen an der Infusionsstelle.
Ceftarolinfosamil soll für die Behandlung von Erwachsenen mit komplizierten Haut- und Weichgewebeinfektionen sowie mit ambulant erworbenen Atemwegsinfektionen zugelassen werden.
Mit der Zulassung muss ein Pharmakovigilanzprogramm implementiert werden.

Quelle:

Mitteilung der EMA vom 22. Juni 2012

Teduglutid: EMA empfiehlt Zulassung für Kurzdarmsyndrom

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom 18. bis 22. Juni 2012 die Zulassung von Teduglutid für die Behandlung von Patienten mit Kurzdarmsyndrom empfohlen.

Teduglutid (Revestive, Nycomed) ist ein rekombinant hergestelltes Analogon des Glucacon-like Peptids 2 (GLP-2), das an der Regeneration des Darmepithels beteiligt sein soll. Es wurde bereits 2001 als Orphan Drug eingeordnet.
Für die Behandlung des Kurzdarmsyndroms stehen derzeit keine Medikamente zur Verfügung. Teduglutid kann den Bedarf der Patienten an parenteraler Ernährung verringern. So konnte in der zulassungsrelevanten Studie  die Menge an benötigter parenteraler Ernährung signifikant um 20 bis 100 %  nach 20 und 24 Wochen im Vergleich zu Placebo reduziert werden. Nach 24 Wochen benötigten Patienten, die mit Teduglutid behandelt wurden, wöchentlich 4,4 Liter weniger. In der Kontrollgruppe reduzierte sich der Bedarf von parenteraler Ernährung auf 2,3 Liter, zuvor hatten die Patienten in der Verumgruppe 12,9 Liter und in der Kontrollgruppe 13,2 Liter wöchentlich erhalten. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Bauchschmerzen und Blähungen, Infektionen der Atemwege, Übelkeit, Erbrechen und Reaktionen an der Injektionsstelle.

Quelle:
Presseinformation der EMA vom 22. Juni 2012

Tolperison: EMA schränkt Anwendung ein

Die Europäische Zulassungsbehörde (EMA) empfiehlt einen restriktiven Einsatz von Tolperison, das Nutzen-Risiko-Profil ist nur für die orale Behandlung von Erwachsenen mit Spastizität nach Schlaganfall positiv, nicht jedoch für die parenterale Applikation.

Das Muskelrelaxans Tolperison (z. B. Mydocalm) ist seit den 1960er Jahren in verschiedenen europäischen Ländern zur Behandlung von Spastizität aufgrund neurologischer Erkrankungen und von Muskelspasmen bei Wirbelsäulen- und Gelenkerkrankungen zugelassen. Verschiedentlich wurde jedoch von Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet, die Wirksamkeit in einigen Indikationen ist zudem nicht ausreichend belegt. Nach einer Überprüfung der Daten kam die EMA zu der Ansicht, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis nur bei oraler Tolperison-Behandlung von Erwachsenen mit Spastizität nach Schlaganfall positiv ist. Für andere Indikationen soll Tolperison nicht mehr eingesetzt werden, die parenterale Darreichungsform soll gar nicht mehr verwendet werden.

Quelle:
Pressemitteilung der EMA vom 22. Juni 2012

Lenalidomid: Antrag auf Zulassungserweiterung zurück gezogen

Celgene hat bei der EMA seinen Antrag auf Zulassungserweiterung von Lenalidomid (Revlimid) für die Behandlung von Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom zurück gezogen.

Lenalidomid sollte in neuer Dosierung und neuer Packungsgröße zur Erhaltungstherapie von Patienten mit multiplem Myelom eingesetzt werden. Dieser Antrag wurde nun zurück gezogen, weil der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Ansicht war, das weitere, besser gesicherte Daten notwendig sind für eine klare Nutzen-Risiko-Bewertung.

Quelle:
Pressemitteilung der EMA vom 21. Juni 2012

Pixantron für die Behandlung von Patienten mit NHL zugelassen

Die EU-Kommission hat Pixantron (Pixuvri) für Patienten mit mehrfachen Rückfällen von aggressivem Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) als Monotherapie zugelassen.

Pixantron (als Dimaleat in Pixuvri, CTI Life Sciences) ist ein so genannter Major Groove Binder an der DNS, der sich durch seine molekulare Aza-Anthracendion-Struktur von Anthracyclinen und anderen verwandten Zytostatika unterscheidet. In der chemischen Struktur ähnelt es Mitoxantron.

Pixantron ist in Monotherapie für Erwachsene mit mehrfachen Rückfällen von oder mit refraktärem Non-Hodgkin-B-Zell-Lymphom indiziert. Der Nutzen der Pixantron-Behandlung ist nicht erwiesen bei Anwendung als Fünft- und Mehrlinientherapie bei Patienten, die refraktär gegen die vorausgegangene Therapie waren. 
Es soll nur von entsprechend erfahrenen Ärzten eingesetzt werden, die die Möglichkeiten zur adäquaten Überwachung der Therapie haben. Als Teil der Zulassung musste ein Pharmakovigilanzprogramm implementiert werden.

EMA-EPAR zu Pixantron.

Pertuzumab von der FDA für metastasiertes Mammakarzinom zugelassen

Die Food and Drug Administration (FDA) hat Pertuzumab (Perjeta, Genentech/Roche) für die Behandlung von Frauen mit metastasiertem  HER2-positivem Mammakarzinom zugelassen.

Pertuzumab (Perjeta, Genentech/Roche) ist ein  sogenannter HER2-Dimerisierungshemmer (HDI). Er verhindert, dass sich der HER2-Rezeptor mit anderen HER-Rezeptoren (EGFR/HER1, HER3 und HER4) verbindet (dimerisiert). Durch Blockade der Rezeptordimerisierung hemmt Pertuzumab die Weiterleitung von Zellsignalen, was zur Hemmung des Krebszellwachstums oder zum Absterben der Krebszelle führen kann. Vermutlich ergänzen sich Pertuzumab und Herceptin in ihrer Wirkung, da beide Medikamente zwar an den HER2-Rezeptor binden, jedoch an verschiedenen Regionen des Rezeptors ansetzen.
Pertuzumab ist für die Behandlung von Frauen mit HER2-positivem metastasiertem  Mammakarzinom in Kombination mit Trastuzumab und Docetaxel zugelassen.
Wirksamkeit und Verträglichkeit wurden in einer Studie mit 808 HER2-positiven Patientinnen untersucht. Unter  der Pertuzumab + Trastuzumab + Docetaxel lag das progressionsfreie Überleben bei 18,5 Monaten, mit Trastuzumab plus Docetaxel plus Placebo betrug das PFS 12,4 Monate. Häufigste Nebenwirkungen waren Durchfall, Haarverlust, Leukozytenabfall, Übelkeit, Müdigkeit, Hautausschläge und periphere sensorische Neuropathie.

Quelle
Pressemitteilung der FDA vom 11. Juni 2012

Dabrafenib: BRAF-Inhibitor bei Melanom

Der BRAF-Inhibitor Dabrafenib verringerte bei Patienten mit fortgeschrittenem malignem Melanom und mutiertem BRAF-Gen das Risiko einer Krankheitsprogression um 70 % im Vergleich zur Standardtherapie Dacarbazin.

Dabrafenib (GlaxoSmithKline) ist wie Vemurafenib (Zelboraf) ein oral applizierbarer BRAF-Hemmer.

In der von GSK finanzierten Phase-III-Studie BREAK-3 wurden Wirksamkeit und Verträglichkeit von Dabrafenib (150 mg zweimal täglich, n = 187) und Dacarbazin (1000 mg/m2 Körperoberfläche alle drei Wochen, n = 63) verglichen. Die eingeschlossenen Patienten litten an bislang unbehandeltem malignem Melanom (unresezierbares Stadium III oder IV) mit nachgewiesener BRAF-V6000E-Mutation.
Das mediane PFS betrug nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 4,9 Monaten unter Standardtherapie 2,7 Monate und unter Dabrafenib 5,1 Monate (HR 0,30; p< 0,0001). Bei Beurteilung durch unabhängige Experten ergab sich ein medianes PFS von 2,9 Monaten unter Dacarbazin und 6,7 Monaten unter Dabrafenib (HR 0,35, 95%-KI 0,20–0,61). Das PFS war in allen Subgruppen in der Dabrafenib-Gruppe signifikant verlängert. Die Gesamtansprechrate betrug 50 % unter Dabrafenib und 6 % unter Dacarbazin bei Beurteilung durch unabhängige Experten bzw. 53 % und 19 % bei Beurteilung durch die Untersucher. Zum Gesamtüberleben liegen derzeit noch keine Daten vor, bislang sind nur etwa 12 % der Patienten verstorben.
Insgesamt wurden wenig schwere substanzassoziierte unerwünschte Effekte gesehen. Bei 5 % der Patienten traten Plattenepithelkarzinome/Keratokarzinome auf.


Quelle
Hauschild A, et al. Phase III, randomized, open-label, multicenter trial (BREAK-3) comparing the BRAF kinase inhibitor dabrafenib (GSK2118436) with dacarbazine (DTIC) in patients with BRAFV600E-mutated melanoma. ASCO 2012, Chicago. J Clin Oncol 2012;30 suppl: abstract LBA8500.

Trastuzumab-Emtansin bei Trastuzumab-resistentem Mammakarzinom

Das Antikörperkonjugat Trastzumab-Emtansin (T-DM1) verbesserte das progressionsfreie Überleben im Vergleich zur Behandlung mit Capecitabin (Xeloda®) plus Lapatinib (Tyverb®) bei Frauen mit HER2-Rezeptor-positivem progredientem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom, die zuvor mit Trastuzumab und Chemotherapie behandelt worden waren.
Trastuzumab-Emtansin (T-DM1) ist ein Konjugat aus dem Antikörper Trastuzumab (Herceptin®), dem Zytostatikum DM1 (Drug Maytansin­oid 1) und dem Verbindungs­molekül MCC (4-[3-Mercapto-2,5-dioxo-1-pyrro­lidinylmethyl]-cylo­hexancarbonsäure). DM1 oder Mertansin ist ein Maytansin­oid, das als Spindelgift die Tubulinpolymerisation über die gleiche Bindungsstelle wie Vincaalkaloide hemmt. Antikörper, in denen Mertansin über MCC gekoppelt ist, werden mit dem INN Emtansin ergänzt.
In der offenen, randomisierten Phase-III-Studie EMILIA (TDM4370g/BO21977) wurden Wirksamkeit und Verträglichkeit von Trastuzumab-Emtansin allein (3,6 mg/kg i.v. alle drei Wochen) mit Lapatinib (1250 mg/Tag) plus Capectabin (1000 mg/m² zweimal täglich, Tag 1–14 alle drei Wochen) bei 991 Patienten mit HER2-positivem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom verglichen, deren Erkrankung nach Erstbehandlung mit Trastuzumab und Taxan-haltiger Chemotherapie progredient war. Die Therapie dauerte bis zur Progression.

Der primäre Endpunkt wurde erreicht: das progressionsfreie Überleben beurteilt durch unabhängige Experten war signifikant länger mit T-DM1 (9,6 Monate) als mit Capecitabin plus Lapatinib (6,4 Monate). Auch die Beurteilung durch die Untersucher sowie eine Analyse nach Subgruppen ergaben eine Überlegenheit von T-DM1. Nur Patientinnen über 65 Jahren schienen von der neuen Therapie nicht zu profitieren.
Die endgültige Analyse des Gesamtüberlebens wird für das Jahr 2014 erwartet. Einer Interimsanalyse ergab eine Hazard-Ratio von 0,621 zugunsten von T-DM1. Die Ansprechrate war mit 43,6 % im T-DM1-Arm signifikant höher als mit 30,8 % im Vergleichsarm (p = 0,0003).
In der Vergleichsgruppe traten Nebenwirkungen ab Grad 3 bei 57 %, in der T-DM1-Gruppe bei 40,8 % der Patienten auf. Therapieabbrüche wegen Nebenwirkungen waren mit 10,7 % in der Vergleichsgruppe häufiger als mit 5,9 % in der T-DM1-Gruppe. Unter T-DM1 stiegen Leberenzymparameter häufiger als in der Vergleichsgruppe.


Quellen
Blackwell K, et al. Primary results from EMILIA, a phase 3 study of trastuzumab emtansine (T-DM1) vs capecitabine and lapatinib  in HER2-positive locally advanced or metastatic breast cancer (MBC) previously treated with trastuzumab and a taxane. ASCO 2012, Chicago, J Clin Oncol 2012;30 suppl: abstr LBA1.
Weiner LM, Diskutant

Trametinib: MEK-Inhibitor für Patienten mit malignem Melanom

Der selektive MEK-Inhibitor Trametinib führte bei Patienten mit malignem Melanom und BRAF-Mutation zu einem signifikant längeren progressionsfreien und Gesamtüberleben als eine Chemotherapie mit Dacarbazin oder Paclitaxel.

Trametinib (GlaxoSmithKline) ist ein oral applizierbarer, selektiver Hemmer von MEK1 und MEK2. Er zeichnet sich durch eine lange Halbwertszeit von 4,5 Tagen aus, was bei einmal täglicher Einnahme zu konstanten Plasmaspiegeln mit gleichmäßiger Hemmung des Zielmoleküls führt.

In der von GlaxoSmithKline finanzierten randomisierten Phase-­III-Studie METRIC wurden Wirksamkeit und Verträglichkeit von Trametinib (2 mg/Tag, n = 214) und einer Chemotherapie aus Dacarbazin oder Paclitaxel (n = 108) bei Patienten mit malignem Melanom und BRAF-Mutation verglichen. Bei Progression unter Chemotherapie konnten die Patienten auf Trametinib wechseln.
Das durch die Untersucher beurteilte PFS betrug unter Chemotherapie 1,4 Monate, unter Trametinib 4,8 Monate. Das Progressionsrisiko sank durch den MEK-Hemmer also um 56 % (Hazard-Ratio 0,44, 95 %-KI 0,31–0,64, p < 0,0001). Das PFS wurde durch den MEK-Inhibitor in allen Subgruppen signifikant verlängert, außer bei Patienten mit V600K-Mutation und bei Patienten über 65 Jahren. Nach sechs Monaten lebten in der Trametinib-Gruppe noch 81 % der Patienten, in der Chemotherapie-Gruppe waren es 67 % (HR 0,54, p=0,013). Das Überleben wurde in der Trametinib-Gruppe damit deutlich verlängert, obwohl 47 % der Patienten aus der Chemotherapie-Gruppe die Therapie gewechselt hatten. Das mediane Gesamtüberleben ist bislang noch nicht erreicht worden.

Zu den häufigsten unerwünschten Wirkungen von Trametinib gehörten Hausausschlag, Durchfall, periphere Ödeme und Fatigue. Bei 7 % der Patienten sank bei ventrikulärer Dysfunktion die Auswurffraktion. Plattenepithelkarzinome wurden nicht beobachtet.


Quellen
1. Robert C, et al. METRIC Phase 3 Study: Efficacy of Trametinib, a potent and selective MEK inhibitor, in progression-free survival and overall survival, compared with chemotherapy in patients with BRAFV600E/K mutant advanced or metastatic melanoma. ASCO 2012, Chicago, J Clin Oncol 2012;30 (suppl): LBA8509.
2. Flaherty TK, et al. Improved survival with MEK inhibition in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med 2012, online-Publikation am 4. Juni 2012.

Bevacizumab beim metastasierten Kolorektalkarzinom

Eine Weiterführung der Bevacizumab-Therapie bei Progression der Erkrankung nach Erstlinientherapie kann das Überleben von Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom verlängern. Dies ergab eine prospektive randomisierte Phase-III-Studie, die von der Arbeitsmeinschaft Internistische Onkologie initiiert worden war und deren Ergebnisse am 4. Juni 2012 beim Jahreskongress der ASCO in Chicago vorgestellt wurden.

In einer rando­misierten Phase-III-Studie (ML18147) wurden Wirksamkeit und Verträglichkeit von Bevacizumab ohne oder mit Zweitlinien-Standardtherapie bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom untersucht, deren Erkrankung nach Behandlung mit Bevacizumab plus Standard-Erstlinientherapie progredient war. Mit Bevacizumab plus Chemotherapie wurden 409, mit Chemotherapie alleine 411 Patienten behandelt. Der primäre Endpunkt wurde erreicht, das Gesamtüberleben (OS) wurde durch Bevacizumab von 9,8 auf 11,2 Monate verlängert. Auch in der vordefinierten Subgruppenanalyse erwies sich die Kombination als besser wirksam, außer bei Frauen (HR 0,99). Das progressionsfreie Überleben wurde durch Bevacizumab plus Chemotherapie von 4,1 auf 5,7 Monate verlängert (nichtstratifzierte Hazard-Ratio 0,68 [0,59–0,78], p < 0,0001). Die Ansprechraten waren mit 3,9 % unter Chemotherapie allein und 5,4 % unter der Kombination niedrig, wobei mit Bevacizumab mehr Patienten eine Krankheitsstabilisierung erreichten als mit Chemotherapie allein (68 % versus 54 %, p < 0,0001).
In der Kombinationsgruppe wurden nicht mehr unerwünschte Wirkungen vom Grad 3 bis 5 beobachtet, als in der Chemotherapie-Gruppe. Die Bevacizumab-typische Hypertonie trat häufiger als in der Vergleichsgruppe auf, sie war aber selten schwer.


Quelle
Arnold D, et al. Bevacizumab plus chemotherapy continued beyond first progression in patients with metastatic colorectal cancer previously treated with BEV plus CT: Results of a randomized phase III intergroup study (TML study). ASCO 2012, Chicago. J Clin Oncol 2012;30 suppl: abstr CRA3503.

Regorafenib wirkt bei TKI-resistenten GIST-Patienten

Der Multikinasehemmer Regorafenib (Bayer AG) ist ein oraler Hemmer verschiedener Kinasen, die bei GIST und anderen Tumoren eine wichtige Rolle spielen.

Wirksamkeit und Verträglichkeit von Regorafenib (n = 133) wurden in der GRID-Studie (GIST – Regorafenib in progressive disease) bei GIST-Patienten, deren Erkrankung trotz Behandlung mit Imatinib und Sunitinib progredient war, im Vergleich zu Plazebo (n = 66) untersucht. Das progressionsfreie Überleben im Median wurde durch Regorafenib im Vergleich zu Plazebo signifikant von 0,9 auf 4,8 Monate verlängert. Die Überlegenheit von Regorafenib war auch in nahezu allen Subgruppen nachweisbar. Das Gesamtüberleben unterschied sich in den beiden Gruppen nicht, was vermutlich darauf zurück zu führen ist, dass die Patienten bei Krankheitsprogression offen mit Regorafenib weiter behandelt werden konnten.
Die Krankheitskontrollrate betrug in der Regorafenib-Gruppe 52,6 %, in der Plazebo-Gruppe 9,1 %. Die Ansprechraten waren insgesamt jedoch niedrig.


Quelle
Demetri G, et al. Randomized phase III trial of regorafenib in patients with metastatic and/or unresectable gastrointestinal stromal tumor (GIST) progressing despite prior treatment with at least imatinib and sunitinib: GRID trial. ASCO 2012, Chicago, J Clin Oncol 2012;30 suppl: abstr LBA10008.

Patienten mit Nierenzellkarzinom bevorzugen Pazopanib

Mehr Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom bevorzugen als Erstlinientherapie Pazopanib (Votrient) als Sunitinib (Sutent) vor allem wegen der besseren Lebensqualität und der seltener Fatigue. Dies ergab die randomisierte Crossover-Studie PISCES (Patient preference study of Pazopanib versus Sunitinib in advanced or metastatic kidney cancer), die bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology am 2. Juni 2012 in Chicago vorgestellt wurde.
In der von GlaxoSmithKline finanziell unterstützten, randomisierten, doppelblinden Crossover-Studie PISCES erhielten 169 Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom als Erstlinientherapie jeweils über zehn Wochen Pazopanib (800 mg/Tag) oder Sunitib 50 mg/Tag (4 Wochen, 2 Wochen Pause). Nach einer zweiwöchigen Pause wurden die Patienten in Periode 2 mit der jeweils anderen Substanz nochmals über zehn Wochen behandelt. Am Ende der Studie nach 22 Wochen wurden die noch verblindeten Patienten befragt, ob sie die erste oder zweite Therapie bevorzugten oder keine Präferenz haben und warum sie sich so entschieden haben.
Der Unterschied im primären Endpunkt war erstaunlich deutlich: 70 % der Patienten bevorzugten Pazopanib, während 22 % Sunitinib bevorzugten und 8 % keine Präferenz angaben. Gründe für die Bevorzugung von Pazopanib waren vor allem bessere Lebensqualität, weniger Fatigue, weniger Geschmacksveränderungen, weniger Übelkeit und Erbrechen. Auch 61 % der Ärzte bevorzugten Pazopanib, während 22 % Sunitinib den Vorzug gaben und 17 % keine Präferenz hatten.
Auf die Wirksamkeit von Pazopanib und Sunitinib erlauben diese Ergebnisse jedoch keine Rückschlüsse, sie ist eine Ergänzung zu direkten Vergleichsstudien wie der Phase-III-Studie COMPARZ (Comparing the efficacy, safety, and tolerability of pazopanib vs sunitinib in first-line advanced and/or metastatic renal cell carcinoma), deren Ergebnisse in Kürze erwartet werden.


Quelle
Escudier B, et al. Patient preference between pazopanib (Paz) and sunitinib (Sun): Results of a randomized double-blind, placebo-controlled, cross-over study in patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC)—PISCES study, NCT 01064310. ASCO 2012, Chicago, 2. Juni 2012, J Clin Oncol 2012;30 (suppl; abstr CRA4502)

Bendamustin plus Rituximab bei indolentem Lymphom

Die Kombination aus Bendamustin (Ribomustin®) und Rituximab (Mabthera®) verlängerte bei Patienten mit indolenten Lymphomen nach den Ergebnissen einer Phase-III-Studie der deutschen Studiengruppe indolente Lymphome (StiL) das progressionsfreie Überleben und war deutlich besser verträglich als die bisherige Standard-Erstlinientherapie CHOP (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison) plus Rituximab (CHOP-R). Auch die am 3. Juni 2012 bei der Jahrestagung der ASCO in Chicago vorgestellten Langzeitergebnisse zeigten, dass die Kombination aus Bendamustin und Rituximab das progressionsfreie Überleben im Vergleich zum CHOP-R-Schema auf fast sechs Jahre verdoppelte: Nach einer  medianen Beobachtungszeit von 45 Monaten war das progressionsfreie Überleben unter Bendamustin/Rituximab mit 69,5 Monaten signifikant länger als unter CHOP-R mit 31,2 Monaten (Hazard-Ratio 0,58, 95 %-Konfidenzintervall 0,44–0,74; p < 0,001). Gleichzeitig erwies sich die Bendamustin-Kombination als besser verträglich. Bendamustin/Rituximab bietet sich damit als Therapie der ersten Wahl für Patienten mit indolenten Lymphomen an.

Quelle

Rummel MJ, et al. Bendamustine plus rituximab (B-R) versus CHOP plus rituximab (CHOP-R) as first-line treatment in patients with indolent and mantle cell lymphomas (MCL): Updated results from the StiL NHL1 study. ASCO 2012, Chicago, 3. Juni 2012, J Clin Oncol 2012;30 (suppl; abstr 3).

Tivozanib bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom

Der VEGR-Inhibitor Tivozanib erwies sich bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom als wirksamer und besser besser verträglich als Sorafenib.

Tivozanib (Astellas, Aveo) ist ein potenter, selektiver Hemmer von VEGFR 1, 2 und 3 mit einer langen Halbwertszeit von 3,7 bis 4,7 Tagen, die eine einmal tägliche Gabe von 1,5 mg mit gleichmäßigen Serumspiegeln ermöglicht. Es hat keine Wechselwirkungen mit CYP3A4-Hemmern. In einer großen Phase-II-Studien konnte bei 272 Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom ein medianes progressionsfreies Überleben von 11,7 Monaten erreicht werden. Wichtigste Nebenwirkung war Hypertonie. In einer offenen, randomisierten, multizentrischen Phase-III-Studie wurden nun Wirksamkeit und Verträglichkeit von Tivozanib und Sorafenib bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom in der Erstlinientherapie verglichen. Randomisiert erhielten 260 Patienten Tivozanib 1,5 mg/Tag oral über drei Wochen gefolgt von einer Woche Pause. Sorafenib wurde kontinuierlich in einer Dosierung von 400 mg zweimal täglich gegeben (n = 257). Bei Progression unter Sorafenib war ein Crossover auf Tivozanib mit einem separaten Protokoll möglich. Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS). Die demographischen Parameter der beiden Patientengruppen waren gut vergleichbar, nur der ECOG-Score war bei mehr Patienten im Sorafenib-Arm günstiger.

Das mediane PFS (erhoben durch unabhängige Untersucher) in der Tivozanib-Gruppe betrug 11,9 Monaten (9,3-14,7 Monate) und war damit signifikant länger als in der Sorafenib-Gruppe mit 9,1 Monaten (7,3-9,5 Monate) (HR 0,797, p = 0,042). Das von den Studienärzten erhobene PFS lag bei 14,7 Monaten für Tivozanib und 9,6 Monaten mit Sorafenib (HR 0,722, p = 0,003). Der Effekt von Tivozanib war in allen vordefinierten Subgruppen nachzuweisen. Die objektive Ansprechrate lag mit Tivozanib bei 33 %, mit Sorafenib bei 23 % (p = 0,014). In der Sorafenib-Gruppe waren mehr Therapieunterbrechungen und Dosisreduktionen erforderlich als in der Tivozanib-Gruppe.

Tivozanib führt nur zu einer relativ geringen Myelosuppression. Bluthochdruck Dysphonie und Rückenschmerzen waren unter Tivozanib häufiger, während Alopezie, Durchfälle und Hand-Fuß-Syndrom unter Tivozanib seltener waren als unter Sorafenib.

Quelle:

Motzer RJ et al. Tivozanib versus sorafenib as initial targeted therapy for patients with advanced renal cell carcinoma: Results from a phase III randomized, open-label, multicenter trial. ASCO 2012, Chicago, 2. Juni 2012. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 4501)