Trametinib: MEK-Inhibitor für Patienten mit malignem Melanom

Der selektive MEK-Inhibitor Trametinib führte bei Patienten mit malignem Melanom und BRAF-Mutation zu einem signifikant längeren progressionsfreien und Gesamtüberleben als eine Chemotherapie mit Dacarbazin oder Paclitaxel.

Trametinib (GlaxoSmithKline) ist ein oral applizierbarer, selektiver Hemmer von MEK1 und MEK2. Er zeichnet sich durch eine lange Halbwertszeit von 4,5 Tagen aus, was bei einmal täglicher Einnahme zu konstanten Plasmaspiegeln mit gleichmäßiger Hemmung des Zielmoleküls führt.

In der von GlaxoSmithKline finanzierten randomisierten Phase-­III-Studie METRIC wurden Wirksamkeit und Verträglichkeit von Trametinib (2 mg/Tag, n = 214) und einer Chemotherapie aus Dacarbazin oder Paclitaxel (n = 108) bei Patienten mit malignem Melanom und BRAF-Mutation verglichen. Bei Progression unter Chemotherapie konnten die Patienten auf Trametinib wechseln.
Das durch die Untersucher beurteilte PFS betrug unter Chemotherapie 1,4 Monate, unter Trametinib 4,8 Monate. Das Progressionsrisiko sank durch den MEK-Hemmer also um 56 % (Hazard-Ratio 0,44, 95 %-KI 0,31–0,64, p < 0,0001). Das PFS wurde durch den MEK-Inhibitor in allen Subgruppen signifikant verlängert, außer bei Patienten mit V600K-Mutation und bei Patienten über 65 Jahren. Nach sechs Monaten lebten in der Trametinib-Gruppe noch 81 % der Patienten, in der Chemotherapie-Gruppe waren es 67 % (HR 0,54, p=0,013). Das Überleben wurde in der Trametinib-Gruppe damit deutlich verlängert, obwohl 47 % der Patienten aus der Chemotherapie-Gruppe die Therapie gewechselt hatten. Das mediane Gesamtüberleben ist bislang noch nicht erreicht worden.

Zu den häufigsten unerwünschten Wirkungen von Trametinib gehörten Hausausschlag, Durchfall, periphere Ödeme und Fatigue. Bei 7 % der Patienten sank bei ventrikulärer Dysfunktion die Auswurffraktion. Plattenepithelkarzinome wurden nicht beobachtet.


Quellen
1. Robert C, et al. METRIC Phase 3 Study: Efficacy of Trametinib, a potent and selective MEK inhibitor, in progression-free survival and overall survival, compared with chemotherapy in patients with BRAFV600E/K mutant advanced or metastatic melanoma. ASCO 2012, Chicago, J Clin Oncol 2012;30 (suppl): LBA8509.
2. Flaherty TK, et al. Improved survival with MEK inhibition in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med 2012, online-Publikation am 4. Juni 2012.