Trastuzumab-Emtansin bei Trastuzumab-resistentem Mammakarzinom

Das Antikörperkonjugat Trastzumab-Emtansin (T-DM1) verbesserte das progressionsfreie Überleben im Vergleich zur Behandlung mit Capecitabin (Xeloda®) plus Lapatinib (Tyverb®) bei Frauen mit HER2-Rezeptor-positivem progredientem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom, die zuvor mit Trastuzumab und Chemotherapie behandelt worden waren.
Trastuzumab-Emtansin (T-DM1) ist ein Konjugat aus dem Antikörper Trastuzumab (Herceptin®), dem Zytostatikum DM1 (Drug Maytansin­oid 1) und dem Verbindungs­molekül MCC (4-[3-Mercapto-2,5-dioxo-1-pyrro­lidinylmethyl]-cylo­hexancarbonsäure). DM1 oder Mertansin ist ein Maytansin­oid, das als Spindelgift die Tubulinpolymerisation über die gleiche Bindungsstelle wie Vincaalkaloide hemmt. Antikörper, in denen Mertansin über MCC gekoppelt ist, werden mit dem INN Emtansin ergänzt.
In der offenen, randomisierten Phase-III-Studie EMILIA (TDM4370g/BO21977) wurden Wirksamkeit und Verträglichkeit von Trastuzumab-Emtansin allein (3,6 mg/kg i.v. alle drei Wochen) mit Lapatinib (1250 mg/Tag) plus Capectabin (1000 mg/m² zweimal täglich, Tag 1–14 alle drei Wochen) bei 991 Patienten mit HER2-positivem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom verglichen, deren Erkrankung nach Erstbehandlung mit Trastuzumab und Taxan-haltiger Chemotherapie progredient war. Die Therapie dauerte bis zur Progression.

Der primäre Endpunkt wurde erreicht: das progressionsfreie Überleben beurteilt durch unabhängige Experten war signifikant länger mit T-DM1 (9,6 Monate) als mit Capecitabin plus Lapatinib (6,4 Monate). Auch die Beurteilung durch die Untersucher sowie eine Analyse nach Subgruppen ergaben eine Überlegenheit von T-DM1. Nur Patientinnen über 65 Jahren schienen von der neuen Therapie nicht zu profitieren.
Die endgültige Analyse des Gesamtüberlebens wird für das Jahr 2014 erwartet. Einer Interimsanalyse ergab eine Hazard-Ratio von 0,621 zugunsten von T-DM1. Die Ansprechrate war mit 43,6 % im T-DM1-Arm signifikant höher als mit 30,8 % im Vergleichsarm (p = 0,0003).
In der Vergleichsgruppe traten Nebenwirkungen ab Grad 3 bei 57 %, in der T-DM1-Gruppe bei 40,8 % der Patienten auf. Therapieabbrüche wegen Nebenwirkungen waren mit 10,7 % in der Vergleichsgruppe häufiger als mit 5,9 % in der T-DM1-Gruppe. Unter T-DM1 stiegen Leberenzymparameter häufiger als in der Vergleichsgruppe.


Quellen
Blackwell K, et al. Primary results from EMILIA, a phase 3 study of trastuzumab emtansine (T-DM1) vs capecitabine and lapatinib  in HER2-positive locally advanced or metastatic breast cancer (MBC) previously treated with trastuzumab and a taxane. ASCO 2012, Chicago, J Clin Oncol 2012;30 suppl: abstr LBA1.
Weiner LM, Diskutant