EMEA: Neue Warnhinweise bei Etoricoxib

Bei Etoricoxib sollen neue Warnhinweise und Kontraindikationen aufgenommen werden. Es soll kontraindiziert sein bei Patienten, deren Bluthochdruck konstant über 140/90 mm Hg liegt und nicht kontrolliert werden kann. Außerdem muss der Blutdruck vor Therapiebeginn und regelmäßig während der Behandlung überprüft werden.

Quelle:
http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/press/pr/32917708en.pdf

EMEA: Neue Warnungen und Kontraindikationen für Mutterkornalkaloid-haltige Dopaminagonisten

Die EMEA empfiehlt neue Warnhinweise und Kontraindikationen für Ergot-haltige Dopaminagonisten, die vorwiegend zur Behandlung der Parkinson-Krankheit eingesetzt werden:
Bromocriptin, Cabergolin, Dihydroergocryptin, Lisurid und Pergolid.
Die schon lange bekannte Nebenwirkung, die Entwicklung einer Fibrose, wird nun vom Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) nach neuen Daten anders bewertet: bei Dauertherapie können sich Fibrosen lange vor dem Auftreten von entsprechenden Symptomen entwickeln. Darauf sollte in der Produktinformation hingewiesen werden. Die Auflagen für die verschiedenen Substanzen sind unterschiedlich.
Cabergolin und Pergolid: sie sind auch bisher schon kontraindiziert bei Patienten mit Herzklappenproblemen und für die Zweilinientherapie von Parkinsonpatienten vorgesehen. Hier muss aufgenommen werden, dass der Patient vor und während der Therapie auf Zeichen einer Fibrose untersucht werden muss. Außerdem wird unter Nebenwirkungen aufgenommen, dass die die kardiale Fibrose häufig auftritt. Die maximal empfohlene Dosis wird auf 3 mg/Tag reduziert.
Bromocriptin und Dihydroergocryptin: Aufnahme der Kontraindikation: Patienten mit Klappenproblemen
Bromocriptin: Die maximal empfohlene Dosis wird auf 30 mg/Tag reduziert.
Bromocriptin, Lisurid und Dihydroergocryptin: Aufnahme einer Warnung vor dem Risiko einer Fibrose bei Patienten, die hohe Dosen über lange Zeit nehmen

Quelle:
http://www.emea.europa.eu/pdfs/general/direct/pr/31905408en

EMEA empfiehlt Einschränkungen von Epoetin bei Krebspatienten

Die EMEA empfiehlt, Epoetin nicht mehr zur Anämiebehandlung bei Krebspatienten vorzusehen. Bluttransfusionen sollten für diese Indikation bevorzugt werden. Das Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) hat neue Daten bewertet, nach denen bei Krebspatienten unter Epoetin-Behandlung ein erhöhtes Risiko für Progression des Tumors, venöse Thromboembolien und kürzeres Gesamtüberleben besteht.

Quelle:
http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/press/pr/33396208en.pdf

Neue Zulassungsempfehlungen der EMEA - Juni 2008

Das Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) der EMEA hat in seinem Treffen im Juni 2008 u. a. für folgende Substanzen eine Zulassung empfohlen:

• Etravirin (Intelence) von Janssen-Cilag in Kombination mit einem geboosteten Proteaseinhibitor and anderen antiretroviral wirkenden Substanzen für die Behandlung der HIV-Infektion bei vorbehandelten Erwachsenen (mehr zu Etravirin in diesem Blog)
  
• Lacosamid (Vimpat) von UCB Pharma, als Zusatztherapie bei Krampfanfällen mit oder oder sekundäre Generalisierung bei Patienten mit Epilepsie im Alter ab 16 Jahren (mehr zu Lacosamid in diesem Blog)
  

Für folgende Substanzen wurde eine Erweiterung der Zulassung empfohlen

• Duloxetin (Cymbalta) von Lilly und Boehringer Ingelheim GmbH zur Behandlung von generalisierten Angsterkrankungen. Bisher ist Duloxetin für die Behandlung von schweren Depressionen und diabetischre Neuropathie zugelassen.
  

• Bosentan (Tracleer) von Actelion zur Behandlung von Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie Klasse II. Bisher ist Bosentan für Patienten mit PAH Klasse III zugelassen.

Quellen:
http://www.emea.europa.eu/htms/human/opinion/opinion.htm
http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/press/pr/32726508en.pdf

USA: neue Leitlinien zur antithrombotischen Therapie

Das American College of Chest Physicians hat die 8. Auflage der Empfehlungen zur antithrombotischen und fibrinolytischen Therapie publiziert. Sie sind als ein Supplement-Heft zur Zeitschrift Chest erschienen. Ein Teil der Leitlinien ist im Internet frei einsehbar, für weitere Teile ist ein Abonnement erforderlich. Die sehr umfangreichen Leitlinien enthalten zahlreiche A-Empfehlungen. Beispielsweise:

• Jedes Allgemeinkrankhaus sollte Maßnahmen zur Prävention von venösen Thromboembolien entwickeln
• Chirurgische Patienten mit niedrigem Risiko sollten möglichst rasch und häufig gehen, dies ist besser als eine medikamentöse Prophylaxe
• Alle Patienten mit schwerer Verletzung sollten eine Routine-Prophylaxe erhalten

Quelle:
Antithrombotic and Thrombolytic Therapy, 8th Ed: ACCP Guidelines. Chest 2008;133:Number 6 Suppl, Juni: http://www.chestjournal.org/content/vol133/6_suppl/

Pharmazeutische Betreuung hilft Hypertonikern

In einer großen randomisierten Studie wurden drei Betreuungsverfahren für Hypertoniker untersucht:

• Normale Betreuung
• Blutdruckmessung zu Hause plus Web-basiertes Training
• Pharmazeutische Betreuung plus Web-basiertes Training

Die Apotheker betreuten die Patienten telefonisch oder über das Web und erstellten Medikationspläne.

730 vorwiegende weiße Patienten im mittleren Alter von 59 Jahren wurden über 12 Monate so behandelt.

In den Gruppen mit normaler Betreuung und Blutdruckmessung zu Hause erreichten nur etwa 30 bis 35 % den Zielblutdruck. In der durch Apotheker betreuten Gruppe waren es immerhin 56 %, eine signifikante Besserung.

Quelle

Green BB et al. Effectiveness of home blood pressure monitoring, web communication, and pharmacist care on hypertension control. A randomized controlled trial. JAMA 2008; 299:2857-2867

http://jama.ama-assn.org/cgi/content/abstract/299/24/2857?etoc

Record2-Studie: Rivaroxaban verhindert Thromboembolien nach Hüftgelenksersatz

Eine Behandlung mit oralem Rivaroxaban über 31 bis 39 Tage verhindert thromboembolische Ereignisse nach Hüftgelenksersatz signifikant besser als eine subkutane Gabe von Enoxaparin über 10 bis 14 Tage. Dies ergab die randomisierte, multizentrische Record2-Studie (Regulation of coagulation in orthopedic surgery to prevent deep-vein thrombosis and pulmonary embolism) mit 2.509 Patienten.

Rivaroxaban (vorgesehener Handelsname Xarelto®, http://www.medpharm-text.de/service.html) ist ein oral applizierbarer Faktor-Xa-Inhibitor, Enoxaparin ein niedermolekulares Heparin.

2509 Patienten nach Hüftgelenksersatz wurden randomisiert mit 10 mg Rivaroxaban täglich oral über 31 bis 39 Tage (n = 1.252) oder mit 40 mg Enoxaparin täglich subkutan über 10 bis 14 Tage (n = 1.257) behandelt. Endpunkt war eine Kombination aus tiefer Venenthrombose, nicht tödlicher Lungenembolie und Gesamtsterblichkeit bis zu den Tagen 30 bis 42.

In die Analyse wurden die Daten von 864 Patienten der Rivaroxaban-Gruppe und von 869 Patienten der Enoxaparin-Gruppe einbezogen. Der primäre Endpunkt trat unter Rivaroxaban bei 17 Patienten (2,0 %), in der Enoxaparin-Gruppe bei 81 Patienten (9,3 %) auf, was einer absoluten Risikoreduktion um 7,3 Prozentpunkte entspricht.

Blutungen traten in beiden Gruppen vergleichbar häufig auf.

Quelle

Kakkar AK, Brenner B, Dahl OE, et al. Extended duration rivaroxaban versus short-term enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total hip arthroplasty: a double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2008; Published OnlineJune 25, 2008 DOI:10.1016/S0140-6736(08)60880-6

Laquinimod bei multipler Sklerose

Laquinimod ist eine neue immunmodulatorisch wirkende Substanz, die zur Behandlung der multiplen Sklerose von der schwedischen Firma Active Biotech entwickelt und an Teva auslizenziert wurde. Vorteil der Substanz ist, dass sie oral genommen werden kann.


In einer randomisierten Phase-II-Studie in 51 Zentren aus neun Ländern wurden 720 Patienten mit schubförmiger remittierender multipler Sklerose (RRMS) über 24 Wochen entweder mit 0,3 mg oder 0,6 mg Laquinimod oder Plazebo behandelt. Die kumulative Zahl der Gadolinium-markierten Läsionen wurde in der Kernspintomografie von 4,2 (im Placebo-Arm) auf 2,6 gesenkt, was einer Reduktion um 40 % entspricht. Das weist auf eine Wirkung hin, belegt sie aber nicht.

Bei einem Patienten kam es unter der Therapie zu einem Budd-Chiari Syndrom. Der Patient hatte allerdings eine genetische Prädisposition (Heterozygotie auf Faktor V Leiden).
Eine bessere Bewertung dürfte frühestens nach Vorliegen der Phase-III-Studie möglich sein, die im Oktober 2007 begonnen wurde.


Quelle:

Comi G, et al. Effect of laquinimod on MRI-monitored disease activity in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis:a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled phase IIb study. Lancet 2008; 371:2085-2092.

http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140673608609186/abstract

Siehe auch http://www.medpharm-text.de/service.html

FDA: Warnhinweise zu Antipsychotika bei Demenzkranken

Die FDA verlangt, dass in den Fachinformationen der konventionellen Antipsychotika vor einem erhöhten Sterberisiko bei der Off-label-Anwendung bei älteren Menschen mit Demenz gewarnt wird.

2005 hatte eine Meta-Analyse von 17 randomisierten klinischen Studien ergeben, dass atypische Neuroleptika das Sterberisiko im Vergleich zu Plazebo um 60 bis 70 % erhöhen. Deshalb wurde eine entsprechende Warnung in die Fachinfo der Atypika aufgenommen. In vielen Fällen wurden deshalb vermehrt ältere konventionelle Antipsychotika eingesetzt.
Gill et al. (Annals of Internal Medicine 2007; 146: 775-786) hatten in einer retrospektiven Kohortenstudie gezeigt , dass der Einsatz von atypischen Antipsychotika im Vergleich zu keiner Therapie das Sterberisiko erhöht – und zwar bereits ab dem 30. Tag nach Beginn der Therapie. In einer weiteren retrospektiven Kohortenstudie hatten Schneeweiss et al. (CMAJ 2007; 176: 627-632) konventionelle und atypische Neuroleptika direkt verglichen. Sie konnten zeigten, dass das Sterberisiko unter den konventionellen Antipsychotika mindestens so hoch ist wie bei den atypischen Antipsychotika. Jedoch kann aus diesen Daten nicht der Schluss gezogen werden, dass konventionelle Antipsychotika gefährlicher sind als Atypika.
Beide Substanzgruppen haben für diese Behandlung keine Zulassung. Allerdings gibt es zur Behandlung von Psychosen bei Demenzpatienten derzeit keine von der FDA zugelassenen Medikamente.

Quellen
http://www.fda.gov/cder/drug/InfoSheets/HCP/antipsychotics_conventional.htm
http://www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/2008/NEW01851.html
http://www.annals.org/cgi/reprint/146/11/775.pdf
http://www.cmaj.ca/cgi/reprint/176/5/627.pdf

Ab 50 nur systolischen Blutdruck messen

Bei Patienten über 50 Jahre sollte in erster Linie auf den systolischen Blutdruck geachtet werden. Bryan Williams, University of Leicester and Leicester Royal Infirmary, UK, Lars H. Lindholm, Umeå University Hospital, Sweden, und Peter Sever, International Centre for Circulatory Health, Imperial College London, UK, sprechen sich in einem Beitrag im Lancet vom 17. Juni 2008 dafür aus. Der systoliche Blutdruck steigt mit zunehmendem Alter, während der diastolische Blutdruck nur bis zu einem Alter von etwa 50 Jahren steigt und danach eher wieder abnimt. Bei Patienten ab 50 Jahren steigt die Prävalenz der systolischen Hypertonie, während eine diastolische Hypertonie kaum noch vorkommt.
Um die Therapie und Überwachung der Patienten zu vereinfachen, schlagen die Experten deshalb vor, bei diesen Patienten nur noch den systolischen Blutdruck zu messen.

Paracetamol wird ab April 2009 teilweise rezeptpflichtig

Ab April 2009 werden Arzneimittel mit Paracetamol verschreibungspflichtig, wenn in einer Packung mehr als 10 g Paracetamol enthalten sind. Dieser neuen Regelung hat der Bundesrat am 13. Juni 2008 zugestimmt.

Leberschäden sind möglich, wenn ein gesunder Erwachsener einmalig mehr als 10 bis 12 g oder über einen längeren Zeitraum mehr als 7,5 g Paracetamol täglich einnimmt. Diese Grenzwerte sind bei Kindern geringer. Zudem ist Paracetamol in einigen Kombinationspräparaten enthalten, es kann dadurch zu unbeabsichtigten Überdosierungen kommen. Grundsätzlich sollten Schmerzmittel ohne ärztliche Verordnung nicht länger als drei Tage hintereinander und nicht häufiger als an zehn Tagen pro Monat eingenommen werden. Alle Schmerzmittel unterliegen aus Gründen des Verbraucherschutzes der Apotheken- oder Verschreibungspflicht.
Quelle:
www.abda.de

Bexaroten: keine Wirkung bei NSCLC

Bexaroten ist ein synthetischer Modulator des Retinoid-X-Rezeptors, der bereits zur Behandlung des kutanen T-Zell-Lymphoms eingesetzt wird.

In der randomisierten Phase-III-Studie SPIRIT II (Studies providing investigational research in Targretin) wurde offen untersucht, ob Bexaroten zusätzlich zu einer Standardtherapie aus Carboplatin und Paclitaxel bei nicht chemotherapeutisch vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC das Gesamtüberleben verlängert.
In der multizentrischen Studie wurden in jeder Gruppe 306 Patienten randomisiert mit mindestens vier Zyklen Paclitaxel/Carboplatin ohne oder mit Bexaroten (400 mg/m² KOF täglich) behandelt. Wegen der Nebenwirkungen auf den Fettstoffwechsel erhielten die Patienten der Bexaroten-Gruppe zusätzlich Lipidsenker.
Im primären Endpunkt, dem Gesamtüberleben, zeigte sich zwischen den beiden Gruppen kein statistisch signifikanter Unterschied. Im Median überlebten die Patienten 8,5 Monate im Bexaroten-Arm und 9,2 Monate im Kontrollarm mit einer geschätzten Zwei-Jahres-Überlebensrate von 12,4% im Bexaroten- und von 16,3% im Kontrollarm.
Interessanterweise war das Gesamtüberleben bei Patienten mit starker Hypertriglyzeridämie signifikant länger als bei den Patienten mit wenig erhöhten Triglyzeridspiegeln (12,4 versus 6,6 Monate, p = 0,0001)und den Patienten im Kontrollarm (12,4 versus 9,2 Monate, p = 0,014).
Patienten mit ausgeprägter Hypertriglyzeridämie litten auch häufiger unter Hautausschlägen und Hypothyreoidismus als Patienten mit mäßiger Hypertriglyzeridämie.
Ob die Triglyzeridspiegel im Serum als Biomarker dienen können, um Patienten mit besonders gutem Ansprechen auf den Retinoidrezeptor-Modulator zu identifizieren, muss noch geklärt werden.

Quelle
Blumenschein GR, et al. Phase-III-trial comparing carboplatin, paclitaxel, and bexarotene with carboplatin and paclitaxel in chemotherapy-naive patients with advanced or metastatic non-small-cell lung cancer: SPIRIT II. J Clin Oncol 2008;26:1879-1885.

Bevacizumab in der Erstlinienbehandlung bei metastasiertem Kolorektalkarzinom

Der Angiogenesehemmer Bevacizumab verlängerte bei Patienten mit metastasiertem Kolonkarzinom in der Erstlinientherapie zusätzlich zu FOLFOX-4 oder XELOX gegeben das progressionsfreie Überleben signifikant.
Dies ergab eine Teilstudie der NO16966-Studie. Es wurde untersucht, ob Bevacizumab zusätzlich zu XELOX (Capecitabin plus Oxaliplatin) oder FOLFOX-4 (Fluorouracil/Folinsäure plus Oxaliplatin) gegeben das progressionsfreie Überleben verlängern kann. Bevacizumab wurde in einer Dosierung von 7,5 mg/kg Körpergewicht an Tag 1 jedes dreiwöchigen Zyklus mit XELOX oder in einer Dosierung von 5 mg/kg Körpergewicht an Tag 1 jedes zweiwöchigen Zyklus mit FOLFOX-4 infundiert. Die Behandlung sollte bis zur Progression oder 48 Wochen dauern. 701 Patienten erhielten nur FOLFOX-4 oder XELOX, 699 zusätzlich Bevacizumab. Der Angiogenesehemmer verlängerte das PFS signifikant (p = 0,0023) von 8,0 Monate auf 9,4 Monate. Die Therapie dauerte in der Bevacizumab-Gruppe mit 190 Tagen ähnlich lang wie in der Gruppe ohne Bevacizumab mit 176 Tagen. Viele Patienten wurden nicht bis zur Progression behandelt, der Grund ist unklar. Durch eine längere Therapie könnten Ansprechrate und Gesamtüberleben möglicherweise verbessert werden.

Quelle
Saltz LB, et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study. J Clin Oncol 2008;26:2013-2019.

Beatrice-Studie: Bevacizumab in der adjuvanten Therapie bei Mammakarzinom

Angiogenesehemmer wie Bevacizumab sollten so früh wie möglich in der Behandlung von Karzinomen eingesetzt werden, da man vermutet, dass ihre Wirkung vor allem zu Beginn einer Metastasierung am Besten ist.
In der AVADO-Studie (siehe http://medpharmtext.blogspot.com/2008/06/bevacizumab-verlngert.html) konnte nun gezeigte werden, dass das progressionsfreie Überleben von Frauen mit metastasiertem Brustkrebs durch die zusätzliche Behandlung mit Bevacizumab verlängert wird.
In der Beatrice-Studie (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00528567?cntry1=ES%3ATW&rank=24) wird nun geprüft, welche Wirkungen Bevacizumab in der adjuvanten Therapie bei Frauen mit Her2-negativem und Hormonrezeptor-negativem Mammakarzinom hat. Die zweiarmige offene Studie hat im Dezember 2007 begonnen. Rund 2550 Frauen sollen eingeschlossen werden. Die Studie ist Endpunkt-gesteuert.
Die beiden Gruppen werden randomisiert wie folgt behandelt:

• Standard-Chemotherapie
• Standard-Chemotherapie plus Bevacizumab

Bevacizumab verlängert progressionsfreies Überleben bei metastasiertem Brustkrebs

Der Angiogenesehemmer Bevacizumab (Avastin®) führt in Kombination mit Docetaxel bei Frauen mit Her2-negativem lokal rezidiviertem oder metastasiertem Brustkrebs in der Erstlinientherapie zu einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie.


Dies ergab die AVADO-Studie, die am 1. Juni 2008 beim ASCO von David Miles vom Mount Vernon Cancer Center in Middlesex (UK) vorgestellt wurde.

In die doppelblinde, Plazebo-kontrollierte Studie wurden zwischen März 2006 und April 2007 736 Patientinnen mit Her2-negativem, lokal rezidiviertem oder metastasierten Mammakarzinom aufgenommen. Sie wurden randomisiert wie folgt behandelt:

• Docetaxel 100 mg/m² Körperoberfläche plus Plazebo alle 3 Wochen (n = 241)
• Docetaxel plus Bevacizumab 7,5 mg/kg Körpergewicht alle 3 Wochen (n = 248)
• Docetaxel plus Bevacizumab 15 mg/kg Körpergewicht alle 3 Wochen (n = 247)

In der Gruppe mit 7,5 mg/kg und 15 mg/kg Bevacizumab verbesserte sich das progressionsfreie Überleben jeweils signifikant um 21 bzw. 28 % in der nicht stratifizierten und um 31 bzw. 39 % in der stratifizierten Auswertung. Die Gesamtansprechraten stiegen signifikant von 44 % in der Docetaxel-Gruppe auf 55 und 63 % in den beiden Bevacizumab-Gruppen. Es gab keine neuen unerwarteten Nebenwirkungen. Bevacizumab beeinflusste das von Docetaxel bekannte Nebenwirkungsprofil kaum.

Quelle
D. Miles. ASCO 2008, Chicago, 1. Juni 2008

Höheres Schlaganfallrisiko durch COX-Hemmer?

Die Einnahme von COX-2-Hemmern und nichtselektive COX-Hemmern erhöht das Risikofür einen Schlaganfall. Dies ergab eine Populations-basierte Studie in Rotterdam, in der 7636 Personen im Durchschnittsalter von 70,2 Jahren über neun Jahre beobachtet wurden. In dieser Zeit traten bei 807 Personen Schlaganfälle auf. Das Risiko war bei COX-2-Hemmer-Einnahme mit einer Hazard Ratio von 4,54 und bei nichtselektiven COX-Hemmern mit einer Hazard Ratio von 1,68 signifikant erhöht. Naproxen (2,63) und Rofecoxib (3,38) waren die Substanzen mit dem höchsten Risiko. Bei Diclofenac, Ibuprofen und Celecoxib lag die Hazard Ratio auch über 1, war jedoch nicht signifikant unterschiedlich. Die Ursachen sind unklar und müssen in weiteren Untersuchungen weiter analysiert werden.

Quelle
Mendel D. M. Haag, PharmD; Michiel J. Bos, MD; Albert Hofman, MD, PhD; Peter J. Koudstaal, MD, PhD; Monique M. B. Breteler, MD, PhD; Bruno H. C. Stricker, MB, PhD
Cyclooxygenase selectivity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and risk of stroke
Arch Intern Med. 2008;168(11):1219-1224

Liraglutid zur Zulassung eingereicht

Novo Nordisk hat die Zulassung für Liraglutid bei der FDA und der EMEA beantragt.

Liraglutid ist ein einmal täglich applizierbares GLP-1-Analogon (GLP = Glucagon-like Peptide) zur Behandlung von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2. Wirkungen und Verträglichkeit wurden im Phase-III-Programm LEAD untersucht, das fünf randomisierte, kontrollierte, in über 40 Ländern doppelblind durchgeführte Studien umfasst.

Quelle:
http://www.novonordisk.com/press/sea/sea.asp?sShowNewsItemGUID=efa8ecad-5c41-4d11-a435-3a25b48413ca&sShowLanguageCode=en-GB

Everolimus verlängert progressionsfreies Überleben bei Nierenzellkarzinom

Der m-Tor-Hemmer Everolimus verlängerte im Vergleich zu optimaler supportiver Therapie (BSC) das progressionsfreie Überleben bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom, die auf eine Therapie mit Tyrosinkinase-Hemmern nicht mehr ansprachen. Dies ergab die RECORD-1-Studie (Renal cell cancer treatment with oral RAD001 given daily), die beim ASCO 2008 vorgestellt wurde.
In die doppelblinde, Plazebo-kontrollierte, multizentrische Studie wurden 410 Patienten mit Nierenzellkarzinom aufgenommen, deren Erkrankung sich trotz einer Therapie z. B. mit Sorafenib oder Sunitinib verschlechtert hatte. Sie wurden mit Everolimus 10 mg/Tag in Kombination oder mit Plazebo jeweils in Kombination mit BSC behandelt.
Primärer Endpunkt der RECORD-1 Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS). Sekundäre Endpunkte waren unter anderem Gesamtüberleben, Anprechrate, Lebensqualität und Sicherheit.
Nach der zweiten Analyse am 15. Oktober 2007 wurde die Studie wegen deutlicher Überlegenheit von Everolimus gestoppt (siehe http://medpharmtext.blogspot.com/2008/03/phase-iii-studie-mit-everolimus-rad001.html). Die Therapie dauerte im Median in der Everolimus-Gruppe 95, in der Plazebo-Gruppe 57 Tage.
Der primäre Endpunkt, das progressionsfreie Überleben, wurde durch Everolimus signifikant von 1,9 auf 4,0 Monate verlängert. Das relative Risiko für eine Progression wurde durch den mTOR-Hemmer um 70 % gesenkt (Hazard Ratio 0,30; 0.22- 0.40; p-Wert <>

Im Gesamtüberleben, in der Ansprechrate und in der Lebensqualität gab es zwischen der Everolimus- und der Plazebo-Gruppe keinen signifikanten Unterschied.
Die häufigsten Nebenwirkungen bei Patienten der Everolimus-Gruppe waren Stomatitis (40 %), Schwächegefühl (37 %) und Hautausschlag (25 %). Grad-3/4 Nebenwirkungen waren mit ≥ 1 % selten.
Everolimus ist die bislang einzige Substanz, für die damit ein klinisches Nutzen für die Behandlung von Patienten mit TKI-vorbehandeltem Nierenzellkarzinom nachgewiesen werden konnte.

Quelle
Motzer R, et al. RAD001 (Everolimus) plus best supportive care (BSC) vs BSC plus placebo in patients with metastatic renal cell carcinoma (RCC), after progression on VEGFr-TKI therapy. 44. ASCO 2008, Chicago, 31. Mai 2008.

Aktionsplan zur Verbesserung der Arzneimittelsicherheit

Das Bundesministerium für Gesundheit (BMG) hat einen Aktionsplan zur Verbesserung der Arzneimitteltherapiesicherheit (AMTS) ins Leben gerufen, der die am Medikationsprozess Beteiligten wie Ärzte, Apotheker, Behörden, Patienten und andere zusammenführen soll. Gemeinsam sollen Strukturen und Abläufe der Pharmakotherapie systematisch analysiert und verbessert werden. Dazu wurde bei der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) eine Koordinierungsgruppe eingerichtet, die jetzt ihre Arbeit aufgenommen hat. Sie wird die Kommunikation zwischen den Beteiligten herstellen, die Maßnahmen des Aktionsplans überwachen, voranbringen und den beteiligten Institutionen berichten.
Folgende Organisationen sind derzeit in der Koordinierungsgruppe vertreten:

• Bundesministerium für Gesundheit (BMG)
• Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ)
• ABDA – Bundesvereinigung Deutscher Apothekerverbände
• Bundesverband Deutscher Krankenhausapotheker (ADKA)
• Verbraucherzentrale Bundesverband (vzbv)

Kommentar: Hoffentlich gibt es neben Berichten, Konferenzen, Papieren, Besprechungen, Mitteilungen auch TATEN.

Quellen:
http://www.akdae.de/21/20080603.pdf
http://www.akdae.de/21/20080508.pdf

Neue Zulassungsempfehlungen der EMEA - Mai 2008

Das Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) der EMEA hat in seinem Treffen im Mai 2008 u. a. für folgende Substanzen eine Zulassung empfohlen:

• Sugammadex (Bridion, Organon): zur Beseitigung eines neuromuskularen Blocks induziert durch Rocuronium oder Vecuronium.
• Doripenem (Doribax, Janssen-Cilag): Carbapenem zur Behandlung von Erwachsenen mit nosokomialer Pneumonie, komplierten intraabdominalen Infektionen und komplizierten Harnwegsinfektionen.

Für folgende Substanzen wurde eine Erweiterung der Zulassung empfohlen

• Cetuximab (Erbitux, Merck): EGFR-Antikörper zur Behandlung von Patienten mit EGFR-exprimierendem, KRAS-Wildtyp metastasiertem Kolonkarzinom in Kombination mit Chemotherapie, die auf eine Oxaliplatin- oder Irinotecan-haltige Chemotherapie nicht ausreichend angesprochen haben oder die Irinotecan nicht vertragen
  

• HPV-Vakzine (Gardasil und Silgard) zur Prävention hochgradiger vaginaler Dysplasien

Quelle:
http://www.emea.europa.eu/htms/human/opinion/opinion.htm

Zoledronsäure hat Antitumor-Wirkung

Das Bisphosphonat Zoledronsäure (Zometa^®) verringert bei prämenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor-positivem frühem Mammakarzinom bei zusätzlicher Gabe zur postoperativen Hormontherapie das Risiko von Rezidiven und Todesfällen um 36 %. Dies ergab die Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group Trial 12 (ABCSG-12), deren Ergebnisse am 1. Juni 2008 bei der 44. Jahrestagung der American Society of Oncology in Chicago vorgestellt wurden.

In der österreichischen Studie wurde u. a. untersucht, ob Bisphosphonate zusätzlich zu endokriner Therapie das Rezidivrisiko für prämenopausale Frauen mit frühem Mammakarzinom weiter senken können. Außerdem wurde der Frage nachgegangen, ob Aromatase-Hemmer im Vergleich zu Tamoxifen besser wirken.

In die offene, multizentrische Phase-III-Studie wurden 1803 prämenopausale Frauen mit Hormonrezeptor-positivem Mammakarzinom im Stadium I oder II und weniger als 10 befallenen Lymphknoten aufgenommen. Sie erhielten nach Operation und Bestrahlung alle mit Goserelin zur Ovarsuppression behandelt und erhielten dann randomsiert über drei Jahre Tamoxifen 20 mg/Tag ( n = 451), Anastrozol 1 mg/Tag (n = 453), Tamoxifen 20 mg/Tag plus Zoledronsäure 4 mg alle 6 Monate (n = 449) oder Anastrozol 1 mg/Tag plus Zoledronsäure 4 mg alle 6 Monate (n = 450).

Primärer Endpunkt war das krankheitsfreie Überleben (DFS), sekundäre Endpunkte waren das rezidivfreie Überleben und das Gesamtüberleben.

Nach im Median 60 Monaten (31. März 2008) waren 137 (7,6 %) DFS-Ereignisse und 42 Todesfälle (2,3 %) eingetreten. Das krankheitsfreie Überleben unterschied sich zwischen der Anastrozol- und der Tamoxifen-Gruppe nicht.

Die zusätzliche Gabe von Zoledronsäure verbesserte jedoch das krankheitsfreie Überleben im Vergleich zur alleinigen endokrinen Therapie signifikant. Das relative Risiko für ein DFS-Ereignis wurde durch das Bisphosphonat um 36 % verringert (p <>

Die Verträglichkeit war gut, es traten keine unerwarteten Nebenwirkungen auf. Keine Kiefernekrosen und keine nephrotoxischen Wirkungen wurden beobachtet.

Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, so Professor Dr. Michael Gnant, Wien (links), dass bei prämenopausalen Frauen mit frühem Hormonrezeptor-positivem Mammakarzinom, also mit niedrigem bis mäßig hohem Risiko, eine Hormontherapie plus Zoledronsäure eine zytotoxische Chemotherapie ersetzen kann. Diese gut verträgliche Therapie kann die Lebensqualtität und die Therapie bei diesen Patientinnen weiter verbessern.

Quelle:

Gnant M, Adjuvant ovarian suppression combined with tamoxifen or anastrozole, alone or in combination with zoledronic acid, in premenopausal women with hormone-responsive, stage I and stage II breast cancer: first efficacy results from ABCSG-12. 44 ASCO, Chicago, 1. Juni 2008.

Cetuximab plus Platin-basierte Chemotherapie verbessert Überleben bei NSCLC

Der EGFR-Antikörper Cetuximab (Erbitux®) verbesserte zusätzlich zur Standardtherapie gegeben das Überleben von Patienten mit fortgeschrittenem nicht kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC).

Dies ergab die multizentrische, internationale FLEX-Studie (First-Line in lung cancer with ErbituX), in der 1.125 Patienten mit NCSCL im Stadium III und IV randomisiert Cetuximab (400 mg/m² initial, dann 250 mg/m² Körperoberfläche wöchentlich, n = 557) plus Chemotherapie aus Cisplatin (80 mg/m² Tag 1) und Vinorelbin (25 mg/m² Tag 1 und 8) alle drei Wochen oder Chemotherapie allein (n = 568) erhielten. Primärer Endpunkt der Studie war das Gesamtüberleben, sekundäre Endpunkte waren zum Beispiel Ansprechrate, progressionsfreies Überleben (PFS) und Verträglichkeit.

Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse.

Tab. 1. Wirkungen von Cetuximab plus Cisplatin/Vinorelbin versus Cisplatin/Vinorelbin (C/V) auf das Gesamtüberleben bei Patienten mit NSCLC (nach Pirker)

	Medianes Überleben Cetuximab plus C/V	Medianes Überleben C/V	HR (95%-Konfidenzintervall)	p-Wert
Alle Patienten (n 1125)	11,3 Monate	10,1 Monate	0,871 (0,762-0,996)	0,0441
Weiße (n = 945)	10,5 Monate	9, 1 Monate	0,800 (0,692-0,924)	0,0025
Adenomkarzinom (n = 412)	12,0 Monate	10,2 Monate	0,809 (0,644-1,016)	0,0673
Plattenepithelkarzinom (n = 347)	10,2 Monate	8,9 Monate	0,794 (0,626-1,007)	0,0567
Asiaten (n = 121)	17,6 Monate	20,4 Monate	1,179 (0,730-1,905)	0,4992

Nach einem Jahr lebten in der Cetuximab-Gruppe noch 47 % der Patienten, in der Vergleichsgruppe 42 %. Die Ansprechrate war in der Cetuximab-Gruppe mit 36,3 vs. 29,2 % ebenfalls höher.

Häufigste durch Cetuximab ausgelöste Nebenwirkung war, wie erwartet, ein Akne-ähnlicher Hautausschlag, der jedoch durch entsprechende Therapie kontrolliert werden konnte. Ungewöhnlich häufig war ferner eine febrile Neutropenie bei 22 % der Patienten.

Mit der FLEX-Studie konnte damit zum ersten Mal belegt werden, dass eine gegen EGFR gerichtete Strategie in der Erstlinientherapie bei Patienten mit NSCLC in allen histologischen Formen das Überleben verlängert, wo Prof. Dr. Robert Pirker, Wien (rechts).

Quelle
Pirker R, et al. FLEX: A randomized, multicenter, phase III study of cetuximab in combination with cisplatin/vinorelbin (CV) versus CV alone in the first-line treatment of patients with advanced non-small cell lung cancer. 44^th ASCO 2008, Chicago, 1. Juni 2008.