Cetuximab: Rote-Hand-Brief wegen geänderter Indikation

Der Hersteller weist in einem Rote-Hand-Brief darauf hin, dass vor Beginn der Behandlung des metastasierenden Kolorektalkarzinoms mit Cetuximab (Erbitux, Merck) der Nachweis des RAS-Wildtyp-Status durch ein erfahrenes Labor mit validierter Testmethode erbracht sein muss. Die Kontraindikation für Cetuximab in Kombination mit einer Oxaliplatin-haltigen Chemotherapie (z. B. FOLFOX4) schließt jetzt alle Patienten mit mutiertem RAS oder unbekanntem RAS-Status ein.

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hatte in seiner Sitzung vom November 2013 empfohlen, die Anwendung von Cetuximab (Erbitux, Merck) auf die Anwendung von Patienten zu begrenzen, deren metastasiertes Kolorektalkarzinom vom RAS-Wildtyp ist.
Die Fachinformation von Cetuximab wurde entsprechend aktualisiert.

Quelle:
AkdÄ Drug Safety Mail vom 6. Januar 2014

Cetuximab: EMA empfiehlt Anwendung nur bei Patienten RAS-Wildtyp-Kolorektalkarzinom

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom November 2013 empfohlen, die Anwendung von Cetuximab (Erbitux, Merck) auf die Anwendung von Patienten zu begrenzen, deren metastasiertes Kolorektalkarzinom vom RAS-Wildtyp ist. Bei Patienten mit mutiertem RAS oder unbekanntem RAS-Status soll die Kombination von Cetuximab und Oxaliplatin kontraindiziert sein.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 21. November 2013

EMA: Zulassungserweiterung für Cetuximab, Trastuzumab, Nepafenac und Interferon beta-1a empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der EMA hat in seiner Sitzung vom 14. bis 17. November 2011 beschlossen, für Cetuximab, Trastuzumab, Nepafenac und Interferon beta-1a eine Erweiterung der Zulassung zu empfehlen.

• Cetuximab (Erbitux, Merck Serono) soll bei Patienten mit EGFR-positiven, KRAS-Wildtyp-Kolorektalkarzinomen in der Firstline in Kombination mit FOLFOX eingesetzt werden. Als neue Kontraindikation gilt, dass die Kombination von Cetuximab mit Oxaliplatin-haltiger Chemotherapie bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom und KRAS-Mutation oder unbekannten KRAS-Status kontraindiziert ist (Mitteilung der EMA vom 18. November 2011)
• Trastuzumab (Herceptin, Roche) soll nun zur Behandlung von Frauen mit frühem Brustkrebs in Kombination mit präoperativer Chemotherapie gefolgt von adjuvanter Trastuzumab-Therapie bei lokal fortgeschrittener Erkrankung oder Tumoren ab 2 cm Durchmesser eingesetzt werden (Mitteilung der EMA vom 18. November 2011).
• Nepafenac (Nevanac, Alcon) soll nun zur Reduktion des Risikos eins postoperativen Makulaödems nach Kataraktchirurgie diabetischer Patienten eingesetzt werden (Mitteilung der EMA vom 18. November 2011).
• Interferon beta-1a (Rebif, Merck-Serono) soll nun zur Behandlung von Patienten eingesetzt werden, die ein einzelnes demyelinisierendes Ereignis erlitten haben, ein frühes Zeichen der Erkrankung, und für die ein hohes Risiko besteht, eine klinisch definierte Multiple Sklerose zu entwickeln (Mitteilung der EMA vom 18. November 2011).

FDA: Zulassung von Cetuximab erweitert

Die Food and Drug Administration (FDA) hat die Zulassung von Cetuximab (Erbitux)erweitert, es kann nun zur Erstlinientherapie von Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren eingesetzt werden.

Der EGFR-Antikörper Cetuximab (Erbitux, Merck) ist nun von der FDA in Kombination mit einem Platinderivat und 5-Fluorouracil zur Erstlinienbehandlung von Patienten mit fortgeschrittenen/metastasierten Plattenepithelkarzinonem oder bei lokal fortgeschrittenen Erkrankungen zugelassen.

Quelle:
Pressemitteilung der FDA vom 7. November 2011

Kolorektalkarzinom: Mehr ist nicht besser!

Die zusätzliche Gabe von Cetuximab zu einer Erstlinientherapie aus Capecitabin, Oxaliplatin und Bevacizumab bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom ist nicht zu empfehlen, wie die CAIRO2-Studie ergab.
In der CAIRO2-Studie wurde prospektiv untersucht, wie sich die zusätzliche Gabe von Cetuximab bei Patienten auswirkt, die als Erstlinientherapie mit Capecitabin, Oxaliplatin und Bevacizumab behandelt wurden. In dieser offenen Phase-III-Studie in 79 Zentren in den Niederlanden erhielten 368 auswertbare Patienten alle drei Wochen die Behandlung ohne (CB-Gruppe) und 368 Patienten die Behandlung mit Cetuximab (CBC-Gruppe). Oxaliplatin wurde über maximal sechs Zyklen verabreicht. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 23 Monaten ergab sich im primären Endpunkt das überraschende Ergebnis, dass die zusätzliche Gabe von Cetuximab das progressionsfreie Überleben von 10,7 auf 9,4 Monate signifikant verkürzte (p = 0,01). Das Gesamtüberleben war mit 19,4 Monaten in der CBC-Gruppe im Trend ebenfalls kürzer als in der CB-Gruppe mit 20,3 Monaten. Die Gesamtansprechrate betrug 50,0% in der CB-Gruppe und 52,7% in der CBC-Gruppe.
Eine Subanalyse zeigte, dass die Cetuximab-Behandlung für Patienten mit mutiertem KRAS-Gen besonders schlecht war: sie hatten ein progressionsfreies Überleben von 8,1 Monaten im Vergleich zu 12,5 Monaten bei Patienten mit KRAS-Wildtyp (p = 0,003) und eine Gesamtüberleben von 17,2 vs. 24,9 Monate (p = 0,03). Die Ansprechrate in der Gruppe mit mutiertem KRAS-Gen war mit 45,9% signifikant niedriger als in der Wildtyp-Gruppe mit 61,4% (p = 0,03). Bei Ausschluss der Cetuximab-bedingten Hautreaktionen war die Nebenwirkungsrate in beiden Gruppen vergleichbar. Die Ursache für diese unerwartete Wirkung der Kombinationstherapie ist unklar, vermutet wird eine bislang unbekannte Wechselwirkung zwischen den beiden monoklonalen Antikörpern.

Quellen:
Tol L, et al. Chemotherapy, Bevacizumab, and Cetuximab in metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2009;360:563-72.
Mayer RJ. Targeted therapy for advanced colorectal cancer – more is not always better. N Engl J Med 2009;360:623-625.

EXTREME-Studie: Cetuximab bei Kopf-Hals-Tumoren

In der multizentrischen, randomisierten Phase-III-Studie EXTREME (Erbitux in 1st-line treatment of recurrent or metastatic head and neck cancer;) wurden zwischen Dezember 2004 und Dezember 2005 in 17 europäischen Ländern 442 Patienten mit unbehandeltem rezidiviertem oder metastasiertem Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich mit Platin-haltiger Chemotherapie allein (n = 220) oder plus Cetuximab (n = 222) behandelt. Bei Patienten mit stabiler Erkrankung nach sechs Zyklen wurde die Cetuximab-Therapie bis zur Progression oder bis zum Auftreten von inakzeptablen Nebenwirkungen fortgeführt. Primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben, definiert als Zeit von der Randomisierung bis zum Tod. Das Gesamtüberleben war in der Cetuximab-Gruppe mit 10,1 Monaten signifikant länger als mit 7,4 Monaten in der Gruppe, die nur mit Chemotherapie behandelt wurde. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug in der Cetuximab-Gruppe 19,1 Monate, in der Chemotherapie-Gruppe 18,2 Monate. Auch in den sekundären Endpunkten erwies sich die Kombination mit Cetuximab als signifikant besser außer in der Dauer des Ansprechens. Im Nebenwirkungsspektrum zeigten sich keine außergewöhnlichen Reaktionen. Jedoch kam es in der Cetuximab-Gruppe bei neun Patienten zu einer Sepsis im Vergleich zu einem Sepsis-Fall in der Gruppe ohne Cetuximab (p = 0,02). Darüber hinaus wurden in der Cetuximab-Gruppe signifikant häufiger Hypomagnesiämien und Hautreaktionen beobachtet.
Nach den Ergebnissen dieser Studie steht mit Cetuximab erstmals seit langer Zeit eine neue Therapieoption für Patienten mit fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich zur Verfügung.

Quelle:
Vermorken JB, et al. Platinum-based chemotherapy plus cetuximab in head and neck cancer. N Engl J Med 2008;359:1116-1127.

EMEA lässt Cetuximab zur Erstlinien-Behandlung von Kopf-Hals-Tumoren

Cetuximab ist jetzt in Europa in Kombination mit Platin-basierter Chemotherapie für die Erstlinientherapie bei Patienten mit rezidivierenden und/oder metastasierten Plattenepithelkarzinomen des Kopfes und Halses zugelassen. Die Zulassung basiert auf den Ergebnissen der EXTREME-Studie, die in diesem Therapieumfeld erstmals seit 30 Jahren einen signifikanten Vorteil beim Gesamtüberleben zeigte. Cetuximab ist bereits in Kombination mit Strahlentherapie für lokal fortgeschrittene Kopf-Hals-Tumoren zugelassen.

Quelle:
Pressemitteilung MerckSerono

Neue Zulassungsempfehlungen der EMEA - Oktober 2008

Das Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) der EMEA hat in seinem Treffen im Oktober 2008 u. a. für folgende Substanzen eine Zulassung empfohlen:

• Eszopiclon (Lunivia, Sepracor Pharmaceuticals Ltd), für die Behandlung von Schlafstörungen bei Erwachsenen wie Einschlafstörungen, nächtliches Aufwachen oder zur frühes Aufwachen (http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/opinion/Lunivia_54602208en.pdf).
• Azacytidin (Vidaza, Celgene Europe Ltd) zur Behandlung des myelodysplastischen Syndrom und der akuten myeloischen Leukäme bei Erwachsenen, bei deinen keine Stammzelltransplantation möglich ist (http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/opinion/Vidaza_52877208en.pdf).

Erweiterung der Zulassung:

• Epoetin alfa (Binocrit - Sandoz GmbH, Abseamed -Medice Arzneimittel Pütter GmbH&Co. KG, Epoetin Alfa Hexal -Hexal Biotech Forschungs GmbH) , zur Steigerung der Ausbeute von autologem Blut.

• Cetuximab (Erbitux, Merck KGaA) zur Behandlung von Patienten mit Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich in Kombination mit Platin-basierter Chemotherapie bei rezidivierender oder metastatischer Erkrankung.
• Darunavir (Prezista, Tibotec) zur Behandlung der HIV-Infektion bei vorbehandelten Patienten.
• Peginterferon alfa-2a (Pegasys, Roche) in Kombination mit Ribavirin zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit Hepatitis C, die auf eine vorhergende Behandlung mit Interferon alfa plus Ribavirin nicht angesprochen haben.
  

Zum ersten Mal empfiehlt das CHMP, dass eine zentral zugelassene verschreibungspflichtige Substanz nun nicht mehr der Verschreibungspflicht unterliegt: Orlistat (Alli, GSK).


Quellen:
http://www.emea.europa.eu/htms/human/opinion/opinion.htm
http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/alli/4937708en.pdf

Neue Zulassungsempfehlungen der EMEA - Mai 2008

Das Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) der EMEA hat in seinem Treffen im Mai 2008 u. a. für folgende Substanzen eine Zulassung empfohlen:

• Sugammadex (Bridion, Organon): zur Beseitigung eines neuromuskularen Blocks induziert durch Rocuronium oder Vecuronium.
• Doripenem (Doribax, Janssen-Cilag): Carbapenem zur Behandlung von Erwachsenen mit nosokomialer Pneumonie, komplierten intraabdominalen Infektionen und komplizierten Harnwegsinfektionen.

Für folgende Substanzen wurde eine Erweiterung der Zulassung empfohlen

• Cetuximab (Erbitux, Merck): EGFR-Antikörper zur Behandlung von Patienten mit EGFR-exprimierendem, KRAS-Wildtyp metastasiertem Kolonkarzinom in Kombination mit Chemotherapie, die auf eine Oxaliplatin- oder Irinotecan-haltige Chemotherapie nicht ausreichend angesprochen haben oder die Irinotecan nicht vertragen
  

• HPV-Vakzine (Gardasil und Silgard) zur Prävention hochgradiger vaginaler Dysplasien

Quelle:
http://www.emea.europa.eu/htms/human/opinion/opinion.htm

Cetuximab plus Platin-basierte Chemotherapie verbessert Überleben bei NSCLC

Der EGFR-Antikörper Cetuximab (Erbitux®) verbesserte zusätzlich zur Standardtherapie gegeben das Überleben von Patienten mit fortgeschrittenem nicht kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC).

Dies ergab die multizentrische, internationale FLEX-Studie (First-Line in lung cancer with ErbituX), in der 1.125 Patienten mit NCSCL im Stadium III und IV randomisiert Cetuximab (400 mg/m² initial, dann 250 mg/m² Körperoberfläche wöchentlich, n = 557) plus Chemotherapie aus Cisplatin (80 mg/m² Tag 1) und Vinorelbin (25 mg/m² Tag 1 und 8) alle drei Wochen oder Chemotherapie allein (n = 568) erhielten. Primärer Endpunkt der Studie war das Gesamtüberleben, sekundäre Endpunkte waren zum Beispiel Ansprechrate, progressionsfreies Überleben (PFS) und Verträglichkeit.

Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse.

Tab. 1. Wirkungen von Cetuximab plus Cisplatin/Vinorelbin versus Cisplatin/Vinorelbin (C/V) auf das Gesamtüberleben bei Patienten mit NSCLC (nach Pirker)

	Medianes Überleben Cetuximab plus C/V	Medianes Überleben C/V	HR (95%-Konfidenzintervall)	p-Wert
Alle Patienten (n 1125)	11,3 Monate	10,1 Monate	0,871 (0,762-0,996)	0,0441
Weiße (n = 945)	10,5 Monate	9, 1 Monate	0,800 (0,692-0,924)	0,0025
Adenomkarzinom (n = 412)	12,0 Monate	10,2 Monate	0,809 (0,644-1,016)	0,0673
Plattenepithelkarzinom (n = 347)	10,2 Monate	8,9 Monate	0,794 (0,626-1,007)	0,0567
Asiaten (n = 121)	17,6 Monate	20,4 Monate	1,179 (0,730-1,905)	0,4992

Nach einem Jahr lebten in der Cetuximab-Gruppe noch 47 % der Patienten, in der Vergleichsgruppe 42 %. Die Ansprechrate war in der Cetuximab-Gruppe mit 36,3 vs. 29,2 % ebenfalls höher.

Häufigste durch Cetuximab ausgelöste Nebenwirkung war, wie erwartet, ein Akne-ähnlicher Hautausschlag, der jedoch durch entsprechende Therapie kontrolliert werden konnte. Ungewöhnlich häufig war ferner eine febrile Neutropenie bei 22 % der Patienten.

Mit der FLEX-Studie konnte damit zum ersten Mal belegt werden, dass eine gegen EGFR gerichtete Strategie in der Erstlinientherapie bei Patienten mit NSCLC in allen histologischen Formen das Überleben verlängert, wo Prof. Dr. Robert Pirker, Wien (rechts).

Quelle
Pirker R, et al. FLEX: A randomized, multicenter, phase III study of cetuximab in combination with cisplatin/vinorelbin (CV) versus CV alone in the first-line treatment of patients with advanced non-small cell lung cancer. 44^th ASCO 2008, Chicago, 1. Juni 2008.