Selpercatinib von der EU-Kommission zugelassen

 Die EU-Kommission hat am 11. Februar 2021 Selpercatinib (Retsevmo, Lilly) zugelassen für die orale Monotherapie von Erwachsenen mit:

– fortgeschrittenem RET-Fusions-positivem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC), die eine systemische Therapie nach Platin-basierter Chemotherapie und/oder einer Behandlung mit Immuntherapie benötigen

– fortgeschrittenem RET-Fusions-positivem Schilddrüsenkarzinom, die eine systemische Therapie nach einer Behandlung mit Sorafenib und/oder Lenvatinib benötigen

- als Monotherapie zur Behandlung von Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit fortgeschrittenem RET-mutierten medullären Schilddrüsenkarzinom (MTC), die eine systemische Therapie nach einer Behandlung mit Cabozantinib und/oder Vandetanib benötigen.

Selpercatinib ist ein Inhibitor der RET (rearranged during transfection) Rezeptor-Tyrosin-Kinase. Es hemmt den RET-Wildtyp, mehrere, mutierte RET-Isoformen sowie VEGFR1 und VEGFR3. In anderen Enzym-Assays inhibierte Selpercatinib bei höheren Konzentrationen, die klinisch noch erreichbar waren, auch FGFR 1, 2 und 3. 

Bestimmte Punktmutationen in RET oder chromosomale Rearrangements, wie In-Frame-RET-Fusionen mit verschiedenen Partnern, können zur Bildung von konstitutiv aktivierten, chimären RET-Fusionsproteinen führen, die als onkogene Treiber durch Förderung der Zellproliferation von  Tumorzelllinien wirken können. In Tumormodellen zeigte Selpercatinib Antitumor-Aktivität in Zellen, die eine konstitutive Aktivierung des RET-Proteins infolge von Genfusionen und Mutationen aufweisen.

Die Wirksamkeit von Selpercatinib wurde bei erwachsenen Patienten mit fortgeschnittenem RET- Fusionpositivem NSCLC und RET Fusions-positivem Schilddrüsen-Karzinom und bei erwachsenen und jugendlichen Patienten mit RET-mutiertem MTC in einer multizentrischen, offenen, einarmigen klinischen Phase1/2 Studie, LIBRETTO-001, untersucht. 

Quelle

EPAR der EMA

Lenvatinib von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 1. Juni 2015 Lenvatinib (Lenvima, Eisai) für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit progressivem, lokal fortgeschrittenen oder metastasiertem differenziertem (papillärem/follikulärem/Hürthle-Zell-)Schilddrüsenkarzinom (DTC) zugelassen, das nicht auf eine Radioiodtherapie angesprochen hat.

Das oral applizierbare Lenvatinib ist ein Multikinase-Inhibitor, der in vitro und in vivo vorwiegend antiangiogene Eigenschaften gezeigt hat. In-vitro-Modelle haben darüber hinaus eine direkte Hemmwirkung auf das Tumorwachstum gezeigt.

Lenvatinib hemmt selektiv die Kinaseaktivitäten der Rezeptoren VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) und VEGFR3 (FLT4) des vaskulären Endothelwachstumsfaktors (VEGF) sowie andere, mit dem proangiogenen und onkogenen Signalweg in Zusammenhang stehende RTKs, einschließlich der Rezeptoren FGFR1, 2, 3 und 4 des FibroblastenWachstumsfaktors (FGF) und die Rezeptoren PDGFRα, KIT und RET des BlutplättchenWachstumsfaktors (PDGF).
Wirksamkeit und Verträglichkeit wurden in der Phase-III-Studie SELECT nachgewiesen.
In die Studie wurden 392 Patienten mit RR-DTC aufgenommen, die bisher schon eine gezielte Therapie erhalten haben konnten. Sie wurden 2:1 randomisiert mit Lenvatinib (n = 261) in einer Dosierung von 24 mg täglich oral oder Plazebo (n = 131) bis zur Krankheitsprogression behandelt. Patienten der Plazebo-Gruppe konnten bei Progression offen mit Lenvatinib weiter behandelt werden.
Primärer Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS), zu den sekundären Endpunkten gehörten die Ansprechraten, das Gesamtüberleben sowie die Verträglichkeit. In der Lenvatinib-Gruppe wurden die Patienten im Median über 13,8 Monate behandelt, in der Plazebo-Gruppe ober 3,9 Monate. Die Dosisintensität betrug im Median 16,8 mg Lenvatinib/Tag.
Lenvatinib verlängerte das PFS signifikant von 3,6 auf 18,3 Monate (Hazard-Ratio 0,21, 99%-KI 0,14-0,31, p < 0,0001). Der Effekt war bereits nach zwei Monaten Behandlung sichtbar. Auch in der Subgruppe der Patienten, die bereits zuvor eine gezielte Therapie erhalten hatten, verlängerte Lenvatinib das PFS von 3,6 auf 15,1 Monate signifikant. Die Wirksamkeit des Multikinasehemmers war auch in allen anderen Subgruppen zu sehen. Die objektive Ansprechrate lag bei 65 % (Plazebo 2 %), 4 Patienten (2 %) erreichten mit Lenvatinib ein komplettes Ansprechen.
Unerwünschte Wirkungen von Lenvatinib waren häufig, vor allem Hypertonie, Durchfall, verminderter Appetit, Körpergewichtsabnahme und Übelkeit. Wegen der unerwünschten Wirkungen waren bei 78,5 % der Lenvatinib-Patienten Dosisreduktionen erforderlich.

Quelle:

EPAR der EMA zu Lenvima

Lenvatinib von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom März 2015 empfohlen, Lenvatinib (Lenvima, Eisai) beschleunigt für die Behandlung von Patienten mit progressivem differenziertem Schilddrüsenkrebs zuzulassen, der trotz Therapie mit radioaktivem Iod fortgeschritten war.

Lenvatinib ist eine oraler Multikinase-Hemmer, der VEGFR1-3, FGFR1-4, PDGRF-, RET und KIT hemmt. Wirksamkeit und Verträglichkeit wurden in der Phase-III-Studie SELECT nachgewiesen.
In die Studie wurden 392 Patienten mit RR-DTC aufgenommen, die bisher schon eine gezielte Therapie erhalten haben konnten. Sie wurden 2:1 randomisiert mit Lenvatinib (n = 261) in einer Dosierung von 24 mg täglich oral oder Plazebo (n = 131) bis zur Krankheitsprogression behandelt. Patienten der Plazebo-Gruppe konnten bei Progression offen mit Lenvatinib weiter behandelt werden.
Primärer Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS), zu den sekundären Endpunkten gehörten die Ansprechraten, das Gesamtüberleben sowie die Verträglichkeit. In der Lenvatinib-Gruppe wurden die Patienten im Median über 13,8 Monate behandelt, in der Plazebo-Gruppe ober 3,9 Monate. Die Dosisintensität betrug im Median 16,8 mg Lenvatinib/Tag.
Lenvatinib verlängerte das PFS signifikant von 3,6 auf 18,3 Monate (Hazard-Ratio 0,21, 99%-KI 0,14-0,31, p < 0,0001). Der Effekt war bereits nach zwei Monaten Behandlung sichtbar. Auch in der Subgruppe der Patienten, die bereits zuvor eine gezielte Therapie erhalten hatten, verlängerte Lenvatinib das PFS von 3,6 auf 15,1 Monate signifikant. Die Wirksamkeit des Multikinasehemmers war auch in allen anderen Subgruppen zu sehen. Die objektive Ansprechrate lag bei 65 % (Plazebo 2 %), 4 Patienten (2 %) erreichten mit Lenvatinib ein komplettes Ansprechen.
Unerwünschte Wirkungen von Lenvatinib waren häufig, vor allem Hypertonie, Durchfall, verminderter Appetit, Körpergewichtsabnahme und Übelkeit. Wegen der unerwünschten Wirkungen waren bei 78,5 % der Lenvatinib-Patienten Dosisreduktionen erforderlich.

Von der FDA wurde Lenvatinib im Februar 2015 zugelassen.

Quellen:
Mitteilung der EMA vom 26. März 2015
Schlumberger M et al. N Engl J Med 2015; 372:621-630.

Lenvatinib von der FDA zugelassen

Die Food and Drug Administration (FDA) hat Lenvatinib (Lenvima, Eisai) beschleunigt für die Behandlung von Patienten mit progressivem differenziertem Schilddrüsenkrebs zugelassen, der trotz Therapie mit radioaktivem Iod fortgeschritten war.

Lenvatinib ist eine oraler Multikinase-Hemmer, der VEGFR1-3, FGFR1-4, PDGRF-, RET und KIT hemmt.

Wirksamkeit und Verträglichkeit wurden in der Phase-III-Studie SELECT nachgewiesen.
In die Studie wurden 392 Patienten mit RR-DTC aufgenommen, die bisher schon eine gezielte Therapie erhalten haben konnten. Sie wurden 2:1 randomisiert mit Lenvatinib (n = 261) in einer Dosierung von 24 mg täglich oral oder Plazebo (n = 131) bis zur Krankheitsprogression behandelt. Patienten der Plazebo-Gruppe konnten bei Progression offen mit Lenvatinib weiter behandelt werden.
Primärer Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS), zu den sekundären Endpunkten gehörten die Ansprechraten, das Gesamtüberleben sowie die Verträglichkeit. In der Lenvatinib-Gruppe wurden die Patienten im Median über 13,8 Monate behandelt, in der Plazebo-Gruppe ober 3,9 Monate. Die Dosisintensität betrug im Median 16,8 mg Lenvatinib/Tag.
Lenvatinib verlängerte das PFS signifikant von 3,6 auf 18,3 Monate (Hazard-Ratio 0,21, 99%-KI 0,14-0,31, p < 0,0001). Der Effekt war bereits nach zwei Monaten Behandlung sichtbar. Auch in der Subgruppe der Patienten, die bereits zuvor eine gezielte Therapie erhalten hatten, verlängerte Lenvatinib das PFS von 3,6 auf 15,1 Monate signifikant. Die Wirksamkeit des Multikinasehemmers war auch in allen anderen Subgruppen zu sehen. Die objektive Ansprechrate lag bei 65 % (Plazebo 2 %), 4 Patienten (2 %) erreichten mit Lenvatinib ein komplettes Ansprechen.
Unerwünschte Wirkungen von Lenvatinib waren häufig, vor allem Hypertonie, Durchfall, verminderter Appetit, Körpergewichtsabnahme und Übelkeit. Wegen der unerwünschten Wirkungen waren bei 78,5 % der Lenvatinib-Patienten Dosisreduktionen erforderlich.

Quellen
Pressemitteilung der FDA vom 13. Februar 2015
Schlumberger M et al. N Engl J Med 2015; 372:621-630. DOI: 10.1056/NEJMoa1406470

Sorafenib: EMA empfiehlt Indikationserweiterung für Schilddrüsenkarzinom

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom April 2014 empfohlen,  Sorafenib (Nexavar, Bayer) auch für die Behandlung differenzierter Schilddrüsenkarzinome zuzulassen.

Sorafenib soll dann neben der Therapie von hepatozellulären Karzinomen und Nierenzellkarzinomen künftig auch zur Behandlung progressiver, lokal fortgeschrittener oder metastasierter differenzierter Schilddrüsenkarzinome eingesetzt werden können, die refraktär auf eine Behandlung mit radioaktivem Iod sind.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 25. April 2014

Cabozantinib von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 26. März 2014 Cabozantinib (Cometriq, TMC Pharma Services) für die Behandlung von Schilddrüsenkarzinom zugelassen.

Cabozantinib (Cometriq, TMC Pharma Services) ist ein Multikinase-Inhhibitor,der unter anderem RET, MET und VEGF-Rezeptor 2 hemmt. Er ist nun für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit progressivem, nicht resektablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem medullärem Schilddrüsenkarzinom zugelassen. Im Vergleich zu Plazebo verlängerte Cabozantinib das progressionsfreie Überleben bei diesen Patienten
Häufigste Nebenwirkungen sind Diarrhö, palma-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom, Gewichtsverlust, verminderter Appetit, Übelkeit, Fatigue, Geschmacksstörungen, Änderungen der Haarfarbe, Hypertonie, Stomatitis, Verstopfung, Erbrechen, Schleimhautentzündund, Asthenie und Dysphonie.
Von der FDA wurde Cabozantinib im November 2012 zugelassen.

Quelle:
Mitteilung der EU

Cabozantinib: EMA empfiehlt bedingte Zulassung für Schilddrüsenkarzinom

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Dezember 2013 empfohlen, Cabozantinib (Cometriq, TMC Pharma Services) für die Behandlung von Patienten mit medullärem Schilddrüsenkarzinom bedingt zuzulassen.

Cabozantinib (Cometriq, TMC Pharma Services) ist ein Multikinase-Inhhibitor,der unter anderem RET, MET und VEGF-Rezeptor 2 hemmt. Im Vergleich zu Plazebo verlängerte Cabozantinib das progressionsfreie Überleben bei Patienten mit fortschreitendem, nicht resektablen, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem medullärem Schilddrüsenkarzinom.
Häufigste Nebenwirkungen sind Diarrhö, palma-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom, Gewichtsverlust, verminderter Appetit, Übelkeit, Fatigue, Geschmacksstörungen, Änderungen der Haarfarbe, Hypertonie, Stomatitis, Verstopfung, Erbrechen, Schleimhautentzündund, Asthenie und Dysphonie.
Von der FDA wurde Cabozantinib im November 2012 zugelassen.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 20. Dezember 2013

Sorafenib: FDA erweitert Zulassung für Schilddrüsenkarzinom

Die Food and Drug Administration (FDA) hat die Zulassung von Sorafenib (Nexavar, Bayer) erweitert, der Tyrosinkinase-Inhibitor kann nun auch zur Behandlung des metastasierten differenzierten Schilddrüsenkarzinoms eingesetzt werden.

Quelle:
Pressemitteilung der FDA vom 22. November 2013

Cabozantinib von der FDA für Schilddrüsenkrebs zugelassen

Die Food and Drug Administration (FDA) hat Cabozantinib (COMETRIQ, Exelixis, Inc) für die Behandlung von Patienten mit progressivem metastasiertem medullären Schilddrüsenkarzinom zugelassen.

Cabozantinib (COMETRIQ, Exelixis, Inc) ist ein Multikinasehemmer, der unter anderem RET, MET und VEGF-Rezeptor 2 hemmt.

Die Zulassung für die Behandlung von Patienten mit metastasiertem medullärem Schilddrüsenkarzinom basiert u.a. auf einer internationalen multizentrischen randomisierten plazebokontrollierten Studie mit 330 Patienten. Cabozantinib verlängerte das progressionsfreie Überleben im Vergleich zu Plazebo signifikant: HR 0,28, p < 0,0001). Die Gesamtansprechrate war mit 27 % im Verum-Arm ebenfalls signifikant höher als im Plazebo-Arm (0 %). Ein Einfluss auf das Gesamtüberleben konnte bislang nicht gesehen werden.

Quelle:
FDA-Mitteilung vom 29. November 2012

Vandetanib von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat Vandetanib für die Behandlung von Patienten mit Schilddrüsenkarzinom zugelassen.

Vandetanib (Caprelsa, AstraZeneca) ist ein Proteinkinasehemmer, der aktiv ist gegen das RET-Protoonkogen (Rearranged during Transfection), den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGFR) und den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR). Es ist zur Behandlung von Patienten mit aggressivem und symptomatischen medullären Schilddrüsenkarzinom zugelassen, das nicht resektabel und lokal fortgeschritten oder metastasiert ist. Bei Patienten ohne bekannte RET-Mutation ist mit einer geringeren Wirksamkeit zu rechnen.
In den klinischen Studien wurde durch Vandetanib das progressionsfreie Überleben der Patienten im Vergleich zu Plazebo verlängert. Häufigste unerwünschte Wirkungen waren Nasopharyngitis, Bronchitis, obere Atemwegsinfektionen, Harnwegsinfektionen, verminderter Appetit, Hypokalzämie, Schlafstörungen, Depression, Kopfschmerzen, Parästhesien, Geschmacksstörungen, Benommenheit, Sehstörungen, Hornhautveränderungen, Verlängerung des QT-Intervalls, Bluthochdruck, Bauchschmerzen, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Dyspepsie, erhöhte Lichtempfindlichkeit, Hautausschlag und andere Hautreaktionen, Nagelerkrankungen, Proteinurie, Nephrolithiasis, Asthenie, Fatigue, Schmerzen und Ödeme. Als Teil der Zulassung wird ein Pharmakovigilanzprogramm implementiert.

EMA: Zulassung von Vandetanib bei Schilddrüsenkarzinom empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der EMA hat in seiner Sitzung vom 14. bis 17. November 2011 beschlossen, die Zulassung von Vandetanib für die Behandlung von Patienten mit Schilddrüsenkarzinom zu empfehlen.
 Vandetanib (Caprelsa, AstraZeneca) ist ein Proteinkinasehemmer, der aktiv ist gegen das RET-Protoonkogen (Rearranged during Transfection), den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGFR) und den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR). Es soll nun zur Behandlung von von Patienten mit aggressivem und symptomatischen medullären Schilddrüsenkarzinom eingesetzt werden, das nicht resektabel und lokal fortgeschritten oder metastasiert ist. Bei Patienten ohne bekannte RET-Mutation ist mit einer geringeren Wirksamkeit zu rechnen.
In den klinischen Studien wurde durch Vandetanib das progressionsfreie Überleben der Patienten im Vergleich zu Plazebo verlängert. Häufigste unerwünschte Wirkungen waren Nasopharyngitis, Bronchitis, obere Atemwegsinfektionen, Harnwegsinfektionen, verminderter Appetit, Hypokalzämie, Schlafstörungen, Depression, Kopfschmerzen, Parästhesien, Geschmacksstörungen, Benommenheit, Sehstörungen, Hornhautveränderungen, Verlängerung des QT-Intervalls, Bluthochdruck, Bauchschmerzen, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Dyspepsie, erhöhte Lichtempfindlichkeit, Hautausschlag und andere Hautreaktionen, Nagelerkrankungen, Proteinurie, Nephrolithiasis, Asthenie, Fatigue, Schmerzen und Ödeme. Als Teil der Zulassung muss ein Pharmakovigilanzprogramm implementiert werden (was bei dieser Liste nicht verwunderlich ist...).
Quelle:
Mitteilung der EMA vom 18. November 2011

FDA: Zulassung von Vandetanib für metastasiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom

Die Food and Drug Administration (FDA) hat Vandetanib (Astra Zeneca) als Orphan Drug für die Behandlung von Erwachsenen mit metastasiertem medullärem Schilddrüsenkarzinom zugelassen.

Vandetanib ist ein Tyrosinkinasehemmer, der bislang als einziges Therapeutikum für diese Form des Schilddrüsenkarzinoms zur Verfügung steht.
Die Zulassung basiert unter anderem auf den Ergebnissen der ZETA-Studie, einer doppelblinden, Plazebo-kontrollierten Phase-III-Studie mit 331 Patienten. Das PFS der Patienten, die mit Vandetanib behandelt wurden, war mit 22,6 Monaten länger, als der Patienten im Plazebo-Arm mit 16,4 Monaten. Vandetanib darf wegen schwerer Nebenwirkungen nur unter Beachtung strenger Sicherheitsmaßnahmen eingesetzt werden.

Quelle:
Pressemitteilung der FDA vom 6. April 2011