Sacubitril plus Valsartan von der FDA zugelassen

Die amerikanische Food and Drug Administration (FDA) hat die fixe Kombination (LCZ696) aus dem Neprilysin-Inhibitor Sacubitril und dem AT1-Rezeptorblocker Valsartan als Entresto (Novartis) zur Behandlung von Patienten mit einer Herzinsuffizienz in den Stadien NYHA II bis IV beschleunigt zugelassen. Damit steht in den USA der erste Vertreter der neuen Wirkstoffklasse der Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitoren (ARNI) zur Verfügung.

Sacubitril ist ein Prodrug, dessen aktiver Metabolit LBQ657 Neprilysin hemmt. Neprilysin (NEP, Endopeptidase-24.11) ist eine Protease, die vor allem in den Nieren, aber auch in vielen anderen Geweben exprimiert wird. Wichtigste Substrate in kardiovaskulärer Hinsicht sind z. B. die natriuretischen Peptide ANP, BNP und Urodilatin. Wird Neprilysin gehemmt, steigen die Spiegel der als kardioprotektiv angesehenen Peptide. In Kombination mit dem AT1-Rezeptorblocker Valsartan soll das bei kombinierter Gabe von Neprilysin-Inhibitoren und ACE-Hemmern erhöhte Risiko schwerer Angioödeme deutlich reduziert sein.
Wirksamkeit und Verträglichkeit des neuen ARNI waren in der PARADIGM-HF-Studie nachgewiesen worden. Die mit über 8.400 Patienten sehr große Studie war aufgrund eines eindeutigen Vorteils von LCZ696 im Vergleich zum ACE-Hemmer Enalapril nach einer Interimsanalyse vorzeitig beendet worden. Dabei senkte der ARNI im Vergleich zu Enalapril den zusammengesetzten primären Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod oder Hospitalisierungen wegen kardiovaskulärer Ursachen signifikant um relativ 20 % (21,8 % versus 26,5 %, p < 0,001). Die kardiovaskuläre Letalität sank ebenfalls um 20 %, die kardiovaskuläre Hospitalisierungsrate um 21%. Die Gesamtsterblichkeit nahm um relativ 16 % p < 0,001) ab [2].
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen in den klinischen Studien mit LCZ696 waren Hypotonie, Hyperkaliämie und Nierenfunktionsstörungen. Auch Angioödeme können auftreten, das Risiko ist bei Patienten mit schwarzer Hautfarbei und einem Angioödem in der Anamnese erhöht.  Die FDA empfiehlt daher, dass die Patienten sich möglichst umgehend bei den ersten Zeichen eines Angioödems notfallmäßig behandeln lassen sollten. Zudem ist die Kombination des neuen ARNI mit einem ACE-Hemmer kontraindiziert. Bei Diabetikern ist auch die gleichzeitige Einnahme von Aliskiren nicht erlaubt. Bei Wechsel zwischen der Behandlung zwischen einem ACE-Hemmer und LCZ696 sollte eine Pause von 36 Stunden eingehalten werden.
Die gleichzeitige Gabe von kaliumsparenden Diuretika kann das Risiko für eine Hyperkaliämie erhöhen, die gleichzeitige Gabe von nichtsteroidalen Antirheumatika das Risiko für eine Nierenfunktionsstörung.
Auch die Europäische Zulassungsbehörde (EMA) hat für LCZ696 ein beschleunigtes Zulassungsverfahren gewährt. Damit kann der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) eine Entscheidung bereits nach 150 Verfahrenstagen statt der üblichen 210 Tage bekannt geben. Novartis hat die Zulassungsunterlagen Anfang 2015 bei der europäischen Behörde eingereicht.

Quellen
Pressemitteilung der FDA vom 7. Juli 2015. 

Mc.Murray JJV, et al. N Engl J Med. 2015;371:993-1004,