Bevacizumab in der Erstlinienbehandlung bei metastasiertem Kolorektalkarzinom

Der Angiogenesehemmer Bevacizumab verlängerte bei Patienten mit metastasiertem Kolonkarzinom in der Erstlinientherapie zusätzlich zu FOLFOX-4 oder XELOX gegeben das progressionsfreie Überleben signifikant.
Dies ergab eine Teilstudie der NO16966-Studie. Es wurde untersucht, ob Bevacizumab zusätzlich zu XELOX (Capecitabin plus Oxaliplatin) oder FOLFOX-4 (Fluorouracil/Folinsäure plus Oxaliplatin) gegeben das progressionsfreie Überleben verlängern kann. Bevacizumab wurde in einer Dosierung von 7,5 mg/kg Körpergewicht an Tag 1 jedes dreiwöchigen Zyklus mit XELOX oder in einer Dosierung von 5 mg/kg Körpergewicht an Tag 1 jedes zweiwöchigen Zyklus mit FOLFOX-4 infundiert. Die Behandlung sollte bis zur Progression oder 48 Wochen dauern. 701 Patienten erhielten nur FOLFOX-4 oder XELOX, 699 zusätzlich Bevacizumab. Der Angiogenesehemmer verlängerte das PFS signifikant (p = 0,0023) von 8,0 Monate auf 9,4 Monate. Die Therapie dauerte in der Bevacizumab-Gruppe mit 190 Tagen ähnlich lang wie in der Gruppe ohne Bevacizumab mit 176 Tagen. Viele Patienten wurden nicht bis zur Progression behandelt, der Grund ist unklar. Durch eine längere Therapie könnten Ansprechrate und Gesamtüberleben möglicherweise verbessert werden.

Quelle
Saltz LB, et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study. J Clin Oncol 2008;26:2013-2019.

Beatrice-Studie: Bevacizumab in der adjuvanten Therapie bei Mammakarzinom

Angiogenesehemmer wie Bevacizumab sollten so früh wie möglich in der Behandlung von Karzinomen eingesetzt werden, da man vermutet, dass ihre Wirkung vor allem zu Beginn einer Metastasierung am Besten ist.
In der AVADO-Studie (siehe http://medpharmtext.blogspot.com/2008/06/bevacizumab-verlngert.html) konnte nun gezeigte werden, dass das progressionsfreie Überleben von Frauen mit metastasiertem Brustkrebs durch die zusätzliche Behandlung mit Bevacizumab verlängert wird.
In der Beatrice-Studie (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00528567?cntry1=ES%3ATW&rank=24) wird nun geprüft, welche Wirkungen Bevacizumab in der adjuvanten Therapie bei Frauen mit Her2-negativem und Hormonrezeptor-negativem Mammakarzinom hat. Die zweiarmige offene Studie hat im Dezember 2007 begonnen. Rund 2550 Frauen sollen eingeschlossen werden. Die Studie ist Endpunkt-gesteuert.
Die beiden Gruppen werden randomisiert wie folgt behandelt:

• Standard-Chemotherapie
• Standard-Chemotherapie plus Bevacizumab

Bevacizumab verlängert progressionsfreies Überleben bei metastasiertem Brustkrebs

Der Angiogenesehemmer Bevacizumab (Avastin®) führt in Kombination mit Docetaxel bei Frauen mit Her2-negativem lokal rezidiviertem oder metastasiertem Brustkrebs in der Erstlinientherapie zu einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie.


Dies ergab die AVADO-Studie, die am 1. Juni 2008 beim ASCO von David Miles vom Mount Vernon Cancer Center in Middlesex (UK) vorgestellt wurde.

In die doppelblinde, Plazebo-kontrollierte Studie wurden zwischen März 2006 und April 2007 736 Patientinnen mit Her2-negativem, lokal rezidiviertem oder metastasierten Mammakarzinom aufgenommen. Sie wurden randomisiert wie folgt behandelt:

• Docetaxel 100 mg/m² Körperoberfläche plus Plazebo alle 3 Wochen (n = 241)
• Docetaxel plus Bevacizumab 7,5 mg/kg Körpergewicht alle 3 Wochen (n = 248)
• Docetaxel plus Bevacizumab 15 mg/kg Körpergewicht alle 3 Wochen (n = 247)

In der Gruppe mit 7,5 mg/kg und 15 mg/kg Bevacizumab verbesserte sich das progressionsfreie Überleben jeweils signifikant um 21 bzw. 28 % in der nicht stratifizierten und um 31 bzw. 39 % in der stratifizierten Auswertung. Die Gesamtansprechraten stiegen signifikant von 44 % in der Docetaxel-Gruppe auf 55 und 63 % in den beiden Bevacizumab-Gruppen. Es gab keine neuen unerwarteten Nebenwirkungen. Bevacizumab beeinflusste das von Docetaxel bekannte Nebenwirkungsprofil kaum.

Quelle
D. Miles. ASCO 2008, Chicago, 1. Juni 2008

Höheres Schlaganfallrisiko durch COX-Hemmer?

Die Einnahme von COX-2-Hemmern und nichtselektive COX-Hemmern erhöht das Risikofür einen Schlaganfall. Dies ergab eine Populations-basierte Studie in Rotterdam, in der 7636 Personen im Durchschnittsalter von 70,2 Jahren über neun Jahre beobachtet wurden. In dieser Zeit traten bei 807 Personen Schlaganfälle auf. Das Risiko war bei COX-2-Hemmer-Einnahme mit einer Hazard Ratio von 4,54 und bei nichtselektiven COX-Hemmern mit einer Hazard Ratio von 1,68 signifikant erhöht. Naproxen (2,63) und Rofecoxib (3,38) waren die Substanzen mit dem höchsten Risiko. Bei Diclofenac, Ibuprofen und Celecoxib lag die Hazard Ratio auch über 1, war jedoch nicht signifikant unterschiedlich. Die Ursachen sind unklar und müssen in weiteren Untersuchungen weiter analysiert werden.

Quelle
Mendel D. M. Haag, PharmD; Michiel J. Bos, MD; Albert Hofman, MD, PhD; Peter J. Koudstaal, MD, PhD; Monique M. B. Breteler, MD, PhD; Bruno H. C. Stricker, MB, PhD
Cyclooxygenase selectivity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and risk of stroke
Arch Intern Med. 2008;168(11):1219-1224

Liraglutid zur Zulassung eingereicht

Novo Nordisk hat die Zulassung für Liraglutid bei der FDA und der EMEA beantragt.

Liraglutid ist ein einmal täglich applizierbares GLP-1-Analogon (GLP = Glucagon-like Peptide) zur Behandlung von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2. Wirkungen und Verträglichkeit wurden im Phase-III-Programm LEAD untersucht, das fünf randomisierte, kontrollierte, in über 40 Ländern doppelblind durchgeführte Studien umfasst.

Quelle:
http://www.novonordisk.com/press/sea/sea.asp?sShowNewsItemGUID=efa8ecad-5c41-4d11-a435-3a25b48413ca&sShowLanguageCode=en-GB

Everolimus verlängert progressionsfreies Überleben bei Nierenzellkarzinom

Der m-Tor-Hemmer Everolimus verlängerte im Vergleich zu optimaler supportiver Therapie (BSC) das progressionsfreie Überleben bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom, die auf eine Therapie mit Tyrosinkinase-Hemmern nicht mehr ansprachen. Dies ergab die RECORD-1-Studie (Renal cell cancer treatment with oral RAD001 given daily), die beim ASCO 2008 vorgestellt wurde.
In die doppelblinde, Plazebo-kontrollierte, multizentrische Studie wurden 410 Patienten mit Nierenzellkarzinom aufgenommen, deren Erkrankung sich trotz einer Therapie z. B. mit Sorafenib oder Sunitinib verschlechtert hatte. Sie wurden mit Everolimus 10 mg/Tag in Kombination oder mit Plazebo jeweils in Kombination mit BSC behandelt.
Primärer Endpunkt der RECORD-1 Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS). Sekundäre Endpunkte waren unter anderem Gesamtüberleben, Anprechrate, Lebensqualität und Sicherheit.
Nach der zweiten Analyse am 15. Oktober 2007 wurde die Studie wegen deutlicher Überlegenheit von Everolimus gestoppt (siehe http://medpharmtext.blogspot.com/2008/03/phase-iii-studie-mit-everolimus-rad001.html). Die Therapie dauerte im Median in der Everolimus-Gruppe 95, in der Plazebo-Gruppe 57 Tage.
Der primäre Endpunkt, das progressionsfreie Überleben, wurde durch Everolimus signifikant von 1,9 auf 4,0 Monate verlängert. Das relative Risiko für eine Progression wurde durch den mTOR-Hemmer um 70 % gesenkt (Hazard Ratio 0,30; 0.22- 0.40; p-Wert <>

Im Gesamtüberleben, in der Ansprechrate und in der Lebensqualität gab es zwischen der Everolimus- und der Plazebo-Gruppe keinen signifikanten Unterschied.
Die häufigsten Nebenwirkungen bei Patienten der Everolimus-Gruppe waren Stomatitis (40 %), Schwächegefühl (37 %) und Hautausschlag (25 %). Grad-3/4 Nebenwirkungen waren mit ≥ 1 % selten.
Everolimus ist die bislang einzige Substanz, für die damit ein klinisches Nutzen für die Behandlung von Patienten mit TKI-vorbehandeltem Nierenzellkarzinom nachgewiesen werden konnte.

Quelle
Motzer R, et al. RAD001 (Everolimus) plus best supportive care (BSC) vs BSC plus placebo in patients with metastatic renal cell carcinoma (RCC), after progression on VEGFr-TKI therapy. 44. ASCO 2008, Chicago, 31. Mai 2008.

Aktionsplan zur Verbesserung der Arzneimittelsicherheit

Das Bundesministerium für Gesundheit (BMG) hat einen Aktionsplan zur Verbesserung der Arzneimitteltherapiesicherheit (AMTS) ins Leben gerufen, der die am Medikationsprozess Beteiligten wie Ärzte, Apotheker, Behörden, Patienten und andere zusammenführen soll. Gemeinsam sollen Strukturen und Abläufe der Pharmakotherapie systematisch analysiert und verbessert werden. Dazu wurde bei der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) eine Koordinierungsgruppe eingerichtet, die jetzt ihre Arbeit aufgenommen hat. Sie wird die Kommunikation zwischen den Beteiligten herstellen, die Maßnahmen des Aktionsplans überwachen, voranbringen und den beteiligten Institutionen berichten.
Folgende Organisationen sind derzeit in der Koordinierungsgruppe vertreten:

• Bundesministerium für Gesundheit (BMG)
• Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ)
• ABDA – Bundesvereinigung Deutscher Apothekerverbände
• Bundesverband Deutscher Krankenhausapotheker (ADKA)
• Verbraucherzentrale Bundesverband (vzbv)

Kommentar: Hoffentlich gibt es neben Berichten, Konferenzen, Papieren, Besprechungen, Mitteilungen auch TATEN.

Quellen:
http://www.akdae.de/21/20080603.pdf
http://www.akdae.de/21/20080508.pdf

Neue Zulassungsempfehlungen der EMEA - Mai 2008

Das Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) der EMEA hat in seinem Treffen im Mai 2008 u. a. für folgende Substanzen eine Zulassung empfohlen:

• Sugammadex (Bridion, Organon): zur Beseitigung eines neuromuskularen Blocks induziert durch Rocuronium oder Vecuronium.
• Doripenem (Doribax, Janssen-Cilag): Carbapenem zur Behandlung von Erwachsenen mit nosokomialer Pneumonie, komplierten intraabdominalen Infektionen und komplizierten Harnwegsinfektionen.

Für folgende Substanzen wurde eine Erweiterung der Zulassung empfohlen

• Cetuximab (Erbitux, Merck): EGFR-Antikörper zur Behandlung von Patienten mit EGFR-exprimierendem, KRAS-Wildtyp metastasiertem Kolonkarzinom in Kombination mit Chemotherapie, die auf eine Oxaliplatin- oder Irinotecan-haltige Chemotherapie nicht ausreichend angesprochen haben oder die Irinotecan nicht vertragen
  

• HPV-Vakzine (Gardasil und Silgard) zur Prävention hochgradiger vaginaler Dysplasien

Quelle:
http://www.emea.europa.eu/htms/human/opinion/opinion.htm

Zoledronsäure hat Antitumor-Wirkung

Das Bisphosphonat Zoledronsäure (Zometa^®) verringert bei prämenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor-positivem frühem Mammakarzinom bei zusätzlicher Gabe zur postoperativen Hormontherapie das Risiko von Rezidiven und Todesfällen um 36 %. Dies ergab die Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group Trial 12 (ABCSG-12), deren Ergebnisse am 1. Juni 2008 bei der 44. Jahrestagung der American Society of Oncology in Chicago vorgestellt wurden.

In der österreichischen Studie wurde u. a. untersucht, ob Bisphosphonate zusätzlich zu endokriner Therapie das Rezidivrisiko für prämenopausale Frauen mit frühem Mammakarzinom weiter senken können. Außerdem wurde der Frage nachgegangen, ob Aromatase-Hemmer im Vergleich zu Tamoxifen besser wirken.

In die offene, multizentrische Phase-III-Studie wurden 1803 prämenopausale Frauen mit Hormonrezeptor-positivem Mammakarzinom im Stadium I oder II und weniger als 10 befallenen Lymphknoten aufgenommen. Sie erhielten nach Operation und Bestrahlung alle mit Goserelin zur Ovarsuppression behandelt und erhielten dann randomsiert über drei Jahre Tamoxifen 20 mg/Tag ( n = 451), Anastrozol 1 mg/Tag (n = 453), Tamoxifen 20 mg/Tag plus Zoledronsäure 4 mg alle 6 Monate (n = 449) oder Anastrozol 1 mg/Tag plus Zoledronsäure 4 mg alle 6 Monate (n = 450).

Primärer Endpunkt war das krankheitsfreie Überleben (DFS), sekundäre Endpunkte waren das rezidivfreie Überleben und das Gesamtüberleben.

Nach im Median 60 Monaten (31. März 2008) waren 137 (7,6 %) DFS-Ereignisse und 42 Todesfälle (2,3 %) eingetreten. Das krankheitsfreie Überleben unterschied sich zwischen der Anastrozol- und der Tamoxifen-Gruppe nicht.

Die zusätzliche Gabe von Zoledronsäure verbesserte jedoch das krankheitsfreie Überleben im Vergleich zur alleinigen endokrinen Therapie signifikant. Das relative Risiko für ein DFS-Ereignis wurde durch das Bisphosphonat um 36 % verringert (p <>

Die Verträglichkeit war gut, es traten keine unerwarteten Nebenwirkungen auf. Keine Kiefernekrosen und keine nephrotoxischen Wirkungen wurden beobachtet.

Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, so Professor Dr. Michael Gnant, Wien (links), dass bei prämenopausalen Frauen mit frühem Hormonrezeptor-positivem Mammakarzinom, also mit niedrigem bis mäßig hohem Risiko, eine Hormontherapie plus Zoledronsäure eine zytotoxische Chemotherapie ersetzen kann. Diese gut verträgliche Therapie kann die Lebensqualtität und die Therapie bei diesen Patientinnen weiter verbessern.

Quelle:

Gnant M, Adjuvant ovarian suppression combined with tamoxifen or anastrozole, alone or in combination with zoledronic acid, in premenopausal women with hormone-responsive, stage I and stage II breast cancer: first efficacy results from ABCSG-12. 44 ASCO, Chicago, 1. Juni 2008.

Cetuximab plus Platin-basierte Chemotherapie verbessert Überleben bei NSCLC

Der EGFR-Antikörper Cetuximab (Erbitux®) verbesserte zusätzlich zur Standardtherapie gegeben das Überleben von Patienten mit fortgeschrittenem nicht kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC).

Dies ergab die multizentrische, internationale FLEX-Studie (First-Line in lung cancer with ErbituX), in der 1.125 Patienten mit NCSCL im Stadium III und IV randomisiert Cetuximab (400 mg/m² initial, dann 250 mg/m² Körperoberfläche wöchentlich, n = 557) plus Chemotherapie aus Cisplatin (80 mg/m² Tag 1) und Vinorelbin (25 mg/m² Tag 1 und 8) alle drei Wochen oder Chemotherapie allein (n = 568) erhielten. Primärer Endpunkt der Studie war das Gesamtüberleben, sekundäre Endpunkte waren zum Beispiel Ansprechrate, progressionsfreies Überleben (PFS) und Verträglichkeit.

Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse.

Tab. 1. Wirkungen von Cetuximab plus Cisplatin/Vinorelbin versus Cisplatin/Vinorelbin (C/V) auf das Gesamtüberleben bei Patienten mit NSCLC (nach Pirker)

	Medianes Überleben Cetuximab plus C/V	Medianes Überleben C/V	HR (95%-Konfidenzintervall)	p-Wert
Alle Patienten (n 1125)	11,3 Monate	10,1 Monate	0,871 (0,762-0,996)	0,0441
Weiße (n = 945)	10,5 Monate	9, 1 Monate	0,800 (0,692-0,924)	0,0025
Adenomkarzinom (n = 412)	12,0 Monate	10,2 Monate	0,809 (0,644-1,016)	0,0673
Plattenepithelkarzinom (n = 347)	10,2 Monate	8,9 Monate	0,794 (0,626-1,007)	0,0567
Asiaten (n = 121)	17,6 Monate	20,4 Monate	1,179 (0,730-1,905)	0,4992

Nach einem Jahr lebten in der Cetuximab-Gruppe noch 47 % der Patienten, in der Vergleichsgruppe 42 %. Die Ansprechrate war in der Cetuximab-Gruppe mit 36,3 vs. 29,2 % ebenfalls höher.

Häufigste durch Cetuximab ausgelöste Nebenwirkung war, wie erwartet, ein Akne-ähnlicher Hautausschlag, der jedoch durch entsprechende Therapie kontrolliert werden konnte. Ungewöhnlich häufig war ferner eine febrile Neutropenie bei 22 % der Patienten.

Mit der FLEX-Studie konnte damit zum ersten Mal belegt werden, dass eine gegen EGFR gerichtete Strategie in der Erstlinientherapie bei Patienten mit NSCLC in allen histologischen Formen das Überleben verlängert, wo Prof. Dr. Robert Pirker, Wien (rechts).

Quelle
Pirker R, et al. FLEX: A randomized, multicenter, phase III study of cetuximab in combination with cisplatin/vinorelbin (CV) versus CV alone in the first-line treatment of patients with advanced non-small cell lung cancer. 44^th ASCO 2008, Chicago, 1. Juni 2008.