Dexmedetomitin, Lenvatinib, Nivolumab, Sirolimus, Rufinamid, Tocilizumab, Tolvaptan: EMA empfiehlt Zulassungserweiterung

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Juni 2018 empfohlen, die Zulasssung für Dexmedetomitin, Lenvatinib, Nivolumab, Sirolimus, Rufinamid, Tocilizumab, Tolvaptan zu erweitern.

• Dexmedetomitin (Dexdor, Orion) soll künftig zur Sedierung von nicht intubierten Erwachsenen vor und/oder während diagnostischen oder chirurgischen Maßnahmen eingesetzt werden können.
• Lenvatinib (Lenvima, Eisai) soll künftig in Monotherapie zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem oder nicht resezierbaren hepatozellulären Karzinom in der Erstlinienbehandlung eingesetzt werden können. Beim Schilddrüsenkarzinom soll es ebenfalls als Monotherapie eingesetzt werden können.
• Nivolumab (Opdivo, BMS) soll künftig als Monotherapie für die adjuvante Behandlung von Erwachsenen mit Melanom mit Lymphknotenbeteiligung oder metastasierter Erkrankung nach kompletter Resektion eingesetzt werden können.
• Sirolimus (Rapamune, Pfizer) soll künftig für die Behandlung von Patienten mit sporadischer Lymphangioleiomyomatose mit mäßig schwerer Lungenerkrankung oder abnehmender Lungenfunktion eingesetzt werden können.
• Rufinamid (Inovelon, Eisai) kann künftig bei Kindern ab einem Jahr eingesetzt werden
• Tocilizumab (RoActemra, Roche) soll künftig bei durch CAR-T-Zell-Therapie induziertem Zytokin-Freisetzungssyndrom ab einem Alter von 2 Jahren eingesetzt werden können.
• Tolvaptan (Jinarc, Otsuka) kann künftig bei Erwachsenen mit einer chronischen Nierenerkrankung bis zurm Stadium 4 eingesetzt werden.

Quelle:
Mitteilung der EMA

Tolvaptan als Orphan Drug für ADPKD zugelassen

Die EU-Kommission hat am 29. Mai 2015 Tolvaptan (Jinarc, Otsuka) als Orphan Drug zur Behandlung von Patienten mit autosomal dominanter polyzystischer Nierenerkrankung (ADPKD) zugelassen, um die Entwicklung der Nierenzysten und der Niereninsuffizienz zu verlangsamen.
Tolvaptan ist als Samsca bisher zur Behandlung von Erwachsenen mit Hyponatriämie als sekundäre Folge des Syndroms der inadäquaten Sekretion des antidiuretischen Hormons (SIADH) zugelassen. Die Dosierung in dieser Indikation beträgt 15 bis maximal 60 mg/Tag.
Jinarc steht als Tablette mit 15 mg Tolvaptan zur Verfügung.

Tolvaptan blockiert selektiv den Vasopressin-2-(V2-)Rezeptor im distalen Sammelrohr und hebt
somit die physiologische Wirkung von Vasopressin (antidiuretisches Hormon, ADH) auf. Die Aktivierung des V2-Rezeptors durch Vasopressin führt über cyclisches Adenosinmonophosphat (cAMP) zur vermehrten Translation von Aquaporinen, welche die Tubuluszellen wasserdurchlässig machen. Tolvaptan verhindert diesen Prozess, und somit bleiben die Tubuluszellen für Wasser undurchlässig, und die Rückresorption von Wasser aus dem Primärharn ins Blut wird verhindert.
Es kommt entsprechend zu einer starken Polyurie, insbesondere bei normaler Nierenfunktion. Im Gegensatz zu einem konventionellen Diuretikum verursacht Tolvaptan keinen Elekrolytverlust
Bei der ADPKD soll die Zystenbildung vor allem durch eine Reduktion der cAMP-Spiegel verlangsamt werden.
Die pharmakodynamischen Wirkungen von Tolvaptan wurden bei gesunden Probanden und ADPKD-Patienten mit chronischer Nierenerkrankung im CKD-Stadium 1 bis 4 bestimmt. Die Wirkungen auf die freie Wasser-Clearance und das Urinvolumen zeigen sich bei allen CKD-Stadien, wobei eine geringere Wirkung bei den späteren Stadien beobachtet wurde, was mit der abnehmenden Zahl vollständig funktionierender Nephrone übereinstimmt. Akute Verringerungen des mittleren Nierengesamtvolumens wurden auch nach dreiwöchiger Therapie in allen CKD-Stadien beobachtet, wobei die Spanne von -4,6 % bei CKD-Stadium 1 bis -1,9 % bei CKD-Stadium 4 reichte.

Quelle
EPAR der EMA zu Jinarc

Tolvaptan - CHMP empfiehlt neue Indikation

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Februar 2015 empfohlen, Tolvaptan (Jinarc, Otsuka) als Orphan Drug in einer weiteren Indikation zuzulassen. Es soll künftig auch für die Behandlung von Patienten mit autosomal dominanter polyzystischer Nierenerkrankung (ADPKD) eingesetzt werden können, um die Entwicklung der Nierenzysten und der Niereninsuffizienz zu verlangsamen.
Tolvaptan ist als Samsca bisher zur Behandlung von Erwachsenen mit Hyponatriämie als sekundäre Folge des Syndroms der inadäquaten Sekretion des antidiuretischen Hormons (SIADH) zugelassen. Die Dosierung in dieser Indikation beträgt 15 bis maximal 60 mg/Tag.
Jinarc wird als Tablette mit 15, 30, 45, 60 und 90 mg zur Verfügung stehen.
Tolvaptan blockiert selektiv den Vasopressin-2-(V2-)Rezeptor im distalen Sammelrohr und hebt
somit die physiologische Wirkung von Vasopressin (antidiuretisches Hormon, ADH) auf. Die Aktivierung des V2-Rezeptors durch Vasopressin führt über cyclisches Adenosinmonophosphat (cAMP) zur vermehrten Translation von Aquaporinen, welche die Tubuluszellen wasserdurchlässig machen. Tolvaptan verhindert diesen Prozess, und somit bleiben die Tubuluszellen für Wasser undurchlässig, und die Rückresorption von Wasser aus dem Primärharn ins Blut wird verhindert.
Es kommt entsprechend zu einer starken Polyurie, insbesondere bei normaler Nierenfunktion. Im Gegensatz zu einem konventionellen Diuretikum verursacht Tolvaptan keinen Elekrolytverlust
Bei der ADPKD soll die Zystenbildung vor allem durch eine Reduktion der cAMP-Spiegel verlangsamt werden.
Als Teil der Zulassung muss ein Pharmakovigilanzprogramm implementiert werden.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 26. Februar 2015

Tolvaptan: Rote-Hand-Brief wegen Risiko für Leberschädigung

Der Hersteller von Tolvaptan (Samsca) informiert in einem Rote-Hand-Brief über eine arzneimittelinduzierte Leberschädigung, die in klinischen Studien beobachtet wurde, in denen die Langzeitanwendung von Tolvaptan bei autosomaler dominanter polyzystischer Nierenerkrankung (ADPKD)) in höheren Dosierungen als für die zugelassene Indikation untersucht worden ist.

Tolvaptan ist ein Vasopressin-Antagonist und in der EU ausschließlich zugelassen zur Behandlung von Erwachsenen mit Hyponatriämie als sekundäre Folge des Syndroms der inadäquaten Sekretion des antidiuretischen Hormons (SIADH). In klinischen Studien zur Langzeitanwendung von Tolvaptan bei ADPKD in höheren Dosierungen als für die zugelassene Indikation wurde  eine arzneimittelinduzierte Leberschädigung beobachtet. Aufgrund der vorliegenden Daten kann nicht ausgeschlossen werden, dass auch für die zugelassene Indikation ein Risiko für erhöhte Leberfunktionswerte und ein potenzielles Risiko für eine Leberschädigung besteht.
Bei Patienten mit Symptomen, die auf eine Leberschädigung hinweisen könnten, wie Müdigkeit, Anorexie, Beschwerden im rechten Oberbauch, dunkler Urin oder Ikterus sollten unverzüglich Leberfunktionstests durchgeführt werden. Bei Verdacht auf eine Leberschädigung ist Tolvaptan sofort abzusetzen und eine angemessene Behandlung einzuleiten. Die Fachinformation wurde entsprechend aktualisiert.

Quelle:
AkDÄ Drug Safety Mail vom 24. Mai 2013

Tolvaptan: FDA schränkt Anwendung wegen des Risikos von Leberschäden ein

Die Food and Drug Administration (FDA) hat die Anwendung von Tolvaptan (Samsca, Otsuka) wegen des Risiko von schweren Leberschäden eingeschränkt.

Tolvaptan (Samsca) soll nicht länger als 30 Tage und nicht bei Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen eingesetzt werden, weil es schwere Leberschäden hervorrufen kann, die eine Transplantation erfordern oder zum Tod führen können.
Bei Patienten, die unter Tolvaptan-Therapie Leberfunktionsstörungen entwickeln, soll die Therapie abgebrochen werden.

Quelle:
FDA Drug Safety Communication vom 30. April 2013

Tolvaptan: FDA warnt vor Leberschäden

Die Food and Drug Administration (FDA) warnt vor Leberschäden bei der Therapie mit Tolvaptan (Samsca, Otsuka).

In einer doppelblinden Studie über drei Jahre an etwa 1400 Patienten mit autosomal dominanter polyzystischer Nierenerkrankung war es in drei Fällen zu einem signifikanten Anstieg der ALT-Werte mit gleichzeitigem Bilirubin-Anstieg  gekommen. Nach Absetzen von Tolvaptan besserten sich alle drei Patienten. Eine Expertengruppe befand, dass diese Leberschädigung eventuell oder sehr wahrscheinlich durch Tolvaptan ausgelöst wurde. Die FDA rät deshalb zu einer sorgfältigen Überwachung von mit Tolvaptan behandelten Patienten, die Zeichen einer Leberschädigung aufweisen.

Quelle:
Mitteilung der FDA vom 25. Januar 2013

Tolvaptan: Rote-Hand-Brief wegen schneller Natriumanstiege im Serum

Der Hersteller hat einen Rote-Hand-Brief zum Risiko von zu schnellen Serumnatriumanstiegen unter Samsca® (Tolvaptan) verschickt.

Der Hersteller weist in einem Rote-Hand-Brief darauf hin, dass ein zu schneller Anstieg des Serumnatriums eine osmotische Demyelinisierung auslösen kann, die zu Dysarthrie, Mutismus, Dysphagie, Lethargie, affektiven Veränderungen, spastischer Quadriparese, Krampfanfällen, Koma oder Tod führen kann.
Während der Behandlung mit Tolvaptan wird daher eine engmaschige Überwachung des Serumnatriumspiegels empfohlen, vor allem bei Patienten mit sehr niedrigen Serumnatrium-Ausgangskonzentrationen (< 120 mmol/l) oder bei Patienten mit einem hohen Risiko für das Auftreten von Demyelinisierungssyndromen, wie beispielsweise Patienten mit Hypoxie, Alkoholismus oder Mangelernährung. Bei einem zu raschen Anstieg des Serumnatriums sollte die Behandlung mit Tolvaptan unterbrochen oder abgesetzt und anschließend hypotone Flüssigkeit verabreicht werden
Der Vasopressin-Antagonist Tolvaptan ist zugelassen zur Behandlung von Erwachsenen mit Hyponatriämie als sekundäre Folge des Syndroms der inadäquaten Sekretion des antidiuretischen Hormons (SIADH).

Quelle:
AkdÄ Drug Safety Mail vom 28. März 2011

EU: Tolvaptan zugelassen

Die Europäische Kommission hat am 3. August 2009 den oral applizierbaren Vasopressin-V2-Rezeptorantagonist Tolvaptan als Samsca® (Otsuka) für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit Hyponatriämie aufgrund eines Syndroms der inadäquaten Sekretion des antidiuretischen Hormons (SIADH) zugelassen.



Vasopressin und der Vasopressin-V2-Rezeptor spielen eine zentrale Rolle bei der Aufrechterhaltung der Plasmaosmolalität. Bei SIADH hält der Körper große Mengen Wasser zurück, hierdurch wird die Plasmaosmolalität verringert, die Natriumkonzentration sinkt, es kommt zur Hyponatriämie. Die Ursachen des SIADH sind vielfältig, meist wird es jedoch durch Krebserkrankungen, zentralnervöse Erkrankungen oder Arzneimittel ausgelöst. Die derzeit zur Verfügung stehenden Behandlungsmöglichkeiten sind begrenzt.
Tolvaptan induziert eine starke Ausscheidung von Wasser, eine Aquarese, ohne die Ausscheidung von Elektrolyten zu verstärken.
Die Wirksamkeit von Tolvaptan wurde in zwei Phase-III-Studien SALT-1 und SALT-2 (Study of ascending levels of Tolvaptan in Hyponatriemia) bestätigt – durch Tolvaptan kommt es zu einer Zunahme der Natriumspiegel im Serum bei Patienten mit SIADH.

Neue Zulassungsempfehlungen der EMEA - Mai 2009

Das Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) hat in seiner Sitzung vom 26. bis 29. Mai 2009 positive Empfehlungen für die Zulassungen folgender Substanzen ausgesprochen:

* Everolimus (Afinitor, Novartis) zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom, das bei oder nach Behandlung mit einer antiangiogenetischen Therapie fortschreitet.
* Plerixafor (Mozobil, Genzyme) in Kombination mit Granulocyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF) zu Verstärkunge der Mobilisierung von hämatopoetischen Stammzellen zur Sammlung und autologen Transplantation bei Patienten mit Lymphom oder multiplem Myelom mit schlechter Zellmobilisierung.
* Tolvaptan (Samsca, Otsuka) zur Behandlung der Hyponatriämie aufgrund einer unzureichenden ADH-Sekretion (SIADH).

Empfehlungen für Indikationserweiterungen:
* Pemetrexed (Alimta, Eli Lilly) zusätzlich als Monotherapie-Erhaltungstherapie von Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC, bei denen die Behandlung nach einer Platin-haltigen Chemotherapie nicht sofort fortschritt.
* Sildenafil (Revatio, Pfizer) zusätzlich zur Behandlung von Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) WHO-Klasse II.

Quelle:
http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/press/pr/33058009en.pdf