Isavuconazol von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 19. Oktober 2015 Isavuconazol (Cresemba, Basilea) für die Behandlung von Erwachsenen mit invasiver Aspergillose und  Mukormykose, die mit Amphotericin B nicht behandelt werden kann, zugelassen.

Das Triazol-Derivat Isavuconazol wird intravenös infundiert. Es wirkt fungizid,  indem es das Cytochrom-P-450-abhängige Enzym Lanosterol-14-alpha-Demethylase hemmt, welches für die Umwandlung von Lanosterol zu Ergosterol verantwortlich ist. Damit wird die Synthese von Ergosterol, einem essenziellen Bestandteil der Zellmembran von Pilzen, blockiert. Dies führt zu einer Anreicherung von methylierten Sterolvorstufen und zu einem Mangel an Ergosterol in der Zellmembran, wodurch die Struktur und Funktion der Zellmembran der Pilze geschwächt wird. 

Sicherheit und Wirksamkeit von Isavuconazol für die Behandlung von Patienten mit invasiver

Aspergillose wurde in einer doppelblinden, aktiv kontrollierten klinischen Studie an 516 Patienten mit invasiver Pilzinfektion untersucht, die durch Aspergillus-Arten oder andere Fusarien verursacht wurde. Das allgemeine Ansprechen zum Behandlungsende (End of Treatment, EOT) in der myITTPopulation (Patienten mit – basierend auf zytologischen, histologischen, Kultur- oder GalactomannanTests – gesicherter bzw. vermuteter invasiver Aspergillose) wurde durch ein unabhängiges und verblindetes Datenüberprüfungskomitee untersucht. Die myITT-Population umfasste 123 Patienten, die Isavuconazol erhielten, und 108 Patienten, die Voriconazol erhielten. Das allgemeine Ansprechen in dieser Population lag bei n = 43 (35 %) für Isavuconazol und n = 42 (38,9 %) für Voriconazol. Der bereinigte Behandlungsunterschied (Voriconazol-Isavuconazol) betrug 4,0 % (95%-Konfidenzintervall: −7,9; 15,9). 

Die Gesamtsterblichkeit betrug in dieser Population an Tag 42 18,7 % für Isavuconazol und 22,2 % für Voriconazol. Der bereinigte Behandlungsunterschied (Voriconazol-Isavuconazol) betrug −2,7 % (95%-Konfidenzintervall: −12,9; 7,5). 

In einer unverblindeten, unkontrollierten Studie erhielten 37 Patienten mit gesicherter bzw. vermuteter Mukormykose Isavuconazol.  Bei Patienten mit vermuteter oder gesicherter Mukormykose gemäß Definition des unabhängigen Datenüberprüfungskomitees (Data Review Comitee, DRC) betrug die Gesamtmortalität an Tag 84 43,2 % (16/37) in der allgemeinen Patientenpopulation, 42,9 % (9/21) bei Mukormykose-Patienten, die Isavuconazol als primäre Behandlung erhielten, sowie 43,8 % (7/16) bei Mukormykose-Patienten, die Isavuconazol erhielten und gegenüber einer vorherigen Behandlung mit Antimykotika refraktär waren oder diese nicht vertrugen (hauptsächlich auf Amphotericin B basierende Behandlungen). 

Die vom DRC-beurteilte Gesamterfolgsrate zum Ende der Behandlung (EOT) lag bei 11/35 (31,4 %), wobei 5 Patienten als vollständig geheilt und 6 Patienten als teilweise geheilt betrachtet wurden. Bei weiteren 10/35 Patienten (28,6 %) wurde ein stabiles Ansprechen beobachtet. Bei 9 Patienten mit  durch Rhizopus spp.verursachter Mukormykose zeigten 4 Patienten ein positives Ansprechen auf Isavuconazol. Bei 5 Patienten mit durch Rhizomucor spp. verursachter Mukormykose konnte kein positives Ansprechen beobachtet werden. Die klinischen Daten zu anderen Arten sind sehr begrenzt.

Quelle:

EPAR der EMA 

Dimethylfumarat: EMA empfiehlt neue Maßnahmen wegen PML

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Oktober 2015 eine Reihe von Maßnahmen empfohlen, die das Risiko für das Auftreten einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) bei Einsatz Fumarsäure-haltiger Medikamente in der Therapie der multiplen Sklerose minimieren sollen.

Vor Therapiebeginn und alle drei Monate während der Therapie sollte ein komplettes Blutbild erstellt werden. Zusätzlich sollte eine MRT-Untersuchung zu Therapiebeginn als Basisbefund verfügbar sein. Wenn die Lymphozytenwerte im Therapieverlauf für mehr als sechs Monate sehr stark abfallen, soll ein Absetzen der Behandlung erwogen werden. Wird die Behandlung weitergeführt, sollen die Patienten engmaschig überwacht werden.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 22. Oktober 2015

Dibotermin alfa: EMA empfiehlt Ruhen der Zulassung

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Oktober 2015 empfohlen, die Zulassung von Dibotermin alfa ruhen zu lassen.

Dibotermin alfa ist ein Implantat zur Unterstützung bei der Bildung von neuem Knochengewebe, das während der Operation bei Patienten mit beschädigten Bandscheiben oder (Schien)-Beinfrakturen eingesetzt wird.
Eine Überprüfung der verfügbaren arzneimittelbezogenen Informationen nach Inspektion des Herstellers ergab zwar keine Hinweise auf ein Risiko für Patienten, dennoch kam der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) zur Auffassung, dass die Qualität von InductOs® im aktuellen Herstellungsprozess nicht gewährleistet werden kann. Daher soll die Arzneimittelzulassung von InductOs® solange ausgesetzt werden sollte, bis die herstellungsbezogenen Probleme (fehlende GMP-Compliance des Herstellers) zufriedenstellend gelöst werden.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 22. Oktober 2015
BfArM-Mitteilung vom 26. Oktober 2015

HIV-Medikamente: EMA empfiehlt Update der Produktinformationen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Oktober 2015 empfohlen, bei HIV-Medikamenten den Warnhinweis zur Lipodystrophie und bei Nucleosid- und Nucleotid-Analoga den Warnhinweis zur Laktazidose zu entfernen.

Aktuelle Daten belegen, dass es keine klare Evidenz dafür gibt, dass HIV-Medikamente eine Lipodystrophie auslösen. Nur für Zidovudin, Stavudin und Didanosin ist gesichert, dass sie zu einer Atrophie von subkutanem Fett führen können, bei diesen Produkten wird weiter auf dieses Risiko hingewiesen.
Der Warnhinweis soll künftig bei folgenden Produkten ganz entfallen:  Aptivus, Atripla, Combivir, Crixivan, Edurant, Emtriva, Epivir, Eviplera, Evotaz, Intelence, Invirase, Kaletra, Kivexa, Lamivudine ViiV, Norvir, Prezista, Reyataz, Rezolsta, Stribild, Sustiva, Telzir, Triumeq, Trizivir, Truvada, Viramune, Viread, Zerit und Ziagen.

Ebenso haben aktuelle Analysen ergeben, dass die Warnung vor einer Laktazidose außer bei Zidovudin, Stavudin und Didanosin nicht sinnvoll ist. Er soll daher künftig bei folgenden Produkten entfallen: Atripla, Emtriva, Epivir, Eviplera, Kivexa, Lamivudine ViiV, Stribild, Triumeq, Truvada, Viread und Ziagen.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 22. Oktober 2015

EMA: Aktuelle Empfehlungen zur Zulassungserweiterung

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Oktober 2015 empfohlen, die Zulassung von Ambrisentan, Aprepitant, Crizotinib, Daptomycin, Rilpivirin und Secukinumab zu erweitern.

Ambrisentan (Volibris, GSK): Die bislang zugelassene Anwendung soll wie folgt geändert werden:
Ambrisentan ist für die Behandlung des Lungenhochdrucks (PAH) bei erwachsenen Patienten mit WHO-Klasse II bis III indiziert, einschließlich einer Anwendung in Kombination, um die körperliche Leistungsfähigkeit zu verbessern. Die  Wrksamkeit wurde bei idiopathischer PAH und bei mit Bindegewebserkrankungen assoziierter PAH nachgewiesen (Mitteilung der EMA vom 22. Oktober 2015).  

Aprepitant (Emend, MSD Sharp & Dohme): Der CHMP empfiehlt die Zulassung einer neuen Darreichungsform, und zwar einen Pulvers mit 125 mg Aprepitant zur Zubereitung einer Suspension, die als Teil einer Kombinationstherapie zur Prävention von Übelkeit und Erbrechen bei stark oder mäßig stark wirkender emetogener Krebschemotherapie bei Kindern im Alter von 6 Monaten bis weniger als 12 Jahren eingesetzt werden soll.
Die Hartkapseln mit 80 und 125 mg sollen künftig zur Prävention von Übelkeit und Erbrechen bei stark oder mäßig stark wirkender emetogener Krebschemotherapie bei Erwachsenen und Heranwachsenden ab einem Alter von 12 Jahren eingesetzt werden können (Mitteilung der EMA vom 22. Oktober 2015).

Crizotinib (Xalkori, Pfizer): Der CHMP empfiehlt nun auch die Anwendung bei Erwachsenen mit ALK-positivem fortgeschrittenem nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom in der Erstlininentherapie (Mitteilung der EMA vom 22. Oktober 2015)

Daptomycin (Cubicin, Novartis) soll künftig auch bei Kindern von 1 bis 17 Jahren mit komplizierten Haut- und Weichgewebeinfektionen eingesetzt werden können (Mitteilung der EMA vom 22. Oktober 2015).

Rilpivirin (Edurant, Janssen-Cilag) soll künftig im Rahmen einer Kombinationstherapie bei HVI-Patienten ab einem Alter von 12 Jahren eingesetzt werden können (Mitteilung der EMA vom 22. Oktober 2015).

Secukinumab (Cosentyx, Novartis) soll künftig allein oder in Kombination mit Methotrexat bei Erwachsenen mit Psoriasis-Arthritis eingesetzt werden können, die auf eine vorherige Behandlung mit DMARDs nicht ausreichend angesprochen haben. Zudem soll Secukinumab künftig für die Behandlung der aktiven Spondylitis ankylosans bei Erwachsenen zugelassen werden, die auf eine konventionelle Therapie nicht ausreichend angesprochen haben (Mitteilung der EMA vom 22. Oktober 2015).

Talimogen Laherparepvec von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Oktober 2015 empfohlen, Talimogen Laherparepvec für die Behandlung von Erwachsenen mit nicht resezierbarem metastasiertem Melanom (Stadium IIIB, IIIC und IVM1a) zuzulassen, wenn Knochen, Hirn, Lunge oder andere viszerale Organe nicht betroffen sind.

In Talimogen Laherparepvec (T-VEC) sind Herpes-simplex-Viren Typ 1 (HSV-1) so modifiziert, dass sie sich nur noch selektiv in Tumorzellen replizieren und die Tumorzellen lokal zerstören. Als Folge der lokalen Freisetzung von Tumorantigenen und der Produktion von humanem GM-CSF wird zusätzlich eine systemische Immunantwort gegen den Tumor ausgelöst.

Bei Patienten mit nicht resezierbarem Melanom erhöhte T-VEC im Vergleich zu einer GM-CSF-Therapie das dauerhafte Ansprechen von 1,2 % auf 25,2 %. Häufigste Nebenwirkungen sind Fatigue, Schüttelfrost, Fieber, Übelkeit, Grippe-ähnliche Symptome und Schmerzen an der Injektionsstelle.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 22. Oktober 2015

Patiromer von der FDA zugelassen

Die Food and Drug Administration (FDA) hat am 21. Oktober 2015 Patiromer für orale Suspension (Veltassa, Relypsa) für die Behandlung von Patienten mit Hyperkaliämie zugelassen.

Das Anioin Patiromer ist ein nicht absorbierbares Kationen-Austausch-Polymer, das Calicum-Sorbitol als Gegenion enthält.
Es erhöht die Kalium-Ausscheidung über die Fäzes, indem es Kalium im Magen-Darm-Trakt bindet. Durch die Bindung von Kaliuman Patiromer sinkt die Konzentration an freiem Kalium im Magen-Darm-Trakt, was wiederzum zu einer Verringerung der Serum-Kaliumspiegel führt.
Weil das Präparat eine Vielzahl anderer oral applizierter Arzneimittel im Gastrointestinaltrakt bindet, muss ein ausreichender zeitlicher Abstand von mindestens 6 Stunden bei der Einnahme eingehalten werden.
Patiromer erwies sich in Studien als wirksam in der Senkung erhöhter Kaliumspiegel bei hyperkaliämischen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung.
Häufigste Nebenwirkungen waren Verstopfung, Hypomagnesiämie, Diarrhö, Übelkeit, abdominale Störungen und Blähungen.

Quelle
Pressemitteilung der FDA vom 21. Oktober 2015

Impfstoff-Lieferengpässe: Übersicht beim Paul-Ehrlich-Institut

Das Paul-Ehrlich-Institut bietet eine Übersicht zu Lieferengpässen von Human-Impfstoffen gegen Infektionskrankheiten an, die auf Informationen der Zulassungsinhaber beruht.

Veröffentlicht werden Lieferengpässe von Human-Impfstoffen, die zum Schutz vor (Prävention/Prophylaxe, Schutzimpfung) und/oder zur Behandlung von Infektionskrankheiten (u.a. Post-Expositionsprophylaxe) eingesetzt werden. In der Übersicht sind nur Angaben zu solchen Impfstoffen aufgeführt, die von den entsprechenden Zulassungsinhabern derzeit vermarktet werden. Die Übersicht enthält zudem keine Angaben zu Impfstoffen, die von Parallelvertreibern (meist unter gleichem Namen) auf den Markt gebracht werden.
Der Übersicht sind die möglichen Impfstoff-Alternativen oder Handlungsempfehlungen zu entnehmen (Details zu den Alternativ­impfstoffen bitte der entsprechenden Fach-und Gebrauchsinformation entnehmen, die u.a. in der letzten Spalte der Listen zugelassener Impfstoffe auf den Seiten des PEI verlinkt sind.

Quelle:
Paul-Ehrlich-Institut

Vemurafenib: Info-Brief zur Potenzierung von Strahlenschäden

Der Hersteller von Vemurafenib (Zelboraf) informiert in einem Informationsbrief über Fälle schwerer Strahlenschäden bei Patienten, die vor, während oder unmittelbar nach der Behandlung mit Vemurafenib eine Strahlentherapie erhielten. Einige dieser Fälle verliefen tödlich. Zumeist war die Haut, bei einigen Fällen waren aber auch viszerale Organe betroffen. Vemurafenib sollte daher vor, während und unmittelbar nach einer Strahlentherapie mit Vorsicht angewendet werden.

Die Fach-und Gebrauchsinformation werden aktualisiert und Informationen zu dem Risiko der Potenzierung von Strahlenschäden aufgenommen.

Quelle:

AkdÄ Drug Safety Mail vom 20. Oktober 2015

Alirocumab von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 25. September 2015 Alirocumab (Praluent, Sanofi-Aventis) zugelassen. Es  ist, begleitend zu einer Diät, angezeigt zur Behandlung bei Erwachsenen mit primärer Hypercholesterolämie (heterozygote familiäre und nicht familiäre) oder gemischter Dyslipidämie:

• in Kombination mit einem Statin oder mit einem Statin und anderen lipidsenkenden Therapieprinzipien bei Patienten, die mit einer maximal verträglichen Statintherapie die LDL-Cholesterol-Zielwerte nicht erreichen, oder 
• als Monotherapie oder in Kombination mit anderen lipidsenkenden Therapieprinzipien bei Patienten mit einer Statin-Unverträglichkeit oder wenn Statine kontraindiziert sind.

Die Wirkung von Alirocumab auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität ist bisher noch nicht
belegt.
Alirocumab ist ein vollständig humaner monoklonaler IgG1-Antikörper, der mit hoher Affinität und Spezifität an Proproteinkonvertase Subtilisin Kexin Typ 9 (PCSK9) bindet. PCSK9 bindet an die LDL-Rezeptoren auf der Oberfläche von Hepatozyten, um den LDLR-Abbau in der Leber zu fördern. LDLR ist der primäre Rezeptor, der zirkulierendes LDL beseitigt. Dadurch führt die Senkung der LDLR-Spiegel durch PCSK9 zu höheren LDL-Cholesterol-Blutspiegeln. Indem es die Bindung von PCSK9 an LDLR hemmt, erhöht Alirocumab die Anzahl der zur Beseitigung von LDL verfügbaren LDLR und führt dadurch zu einer Senkung der LDL-Cholesterol-Spiegel.
Die Wirksamkeit von Alirocumab wurde in zehn Phase-III-Studien (fünf placebokontrollierten und fünf Ezetimib-kontrollierten Studien) mit 5.296 randomisierten Patienten mit Hypercholesterolämie (heterozygote familiäre und nicht familiäre) oder gemischter Dyslipidämie untersucht, wobei 3.188 Patienten auf Alirocumab randomisiert wurden. In den Phase-III-Studien hatten 31 % der Patienten Diabetes mellitus Typ 2 und 64 % der Patienten eine koronare Herzkrankheit in der Anamnese. Drei der zehn Studien wurden ausschließlich bei Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HeFH) durchgeführt. Die Mehrzahl der Patienten in dem Phase-III-Programm nahm eine lipidmodifizierende Hintergrundtherapie ein, die aus einer maximal verträglichen Dosis von Statinen mit oder ohne anderen lipidmodifizierenden Therapien bestand, und wiesen ein hohes bzw sehr hohes kardiovaskuläres Risiko auf. Zwei Studien wurden bei Patienten durchgeführt, die nicht gleichzeitig mit einem Statin behandelt wurden, darunter eine Studie bei Patienten mit  dokumentierter Statin-Unverträglichkeit.
Die Studien sind ausführlich im EPAR beschrieben.

Quelle:
EPAR der EMA

Eisencitratkomplex von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat Ende September 2015 Eisencitratkomplex (Fexeric, Keryx Biopharma) für die Kontrolle der Hyperphosphatämie bei Erwachsenen mit chronischer Nierenerkrankung zugelassen.

Eisencitratkomplex (Fexecric) enthält pro Filmtablette 210 mg Eisenionen in 1 g Eisencitratkomplex. Die Phosphatbindung erfolgt durch einen Ligandenaustausch im Magen-Darm-Trakt. Als Folge kommt es zu einem Abfall des Phosphatspiegels im Serum.
Häufigste Nebenwirkungen sind gastrointestinale Störungen.

Quelle:
Mitteilung der EU-Kommission

Idarucizumab von der FDA zugelassen

Die Food and Drug Administration (FDA) hat am 16. Oktober 2015 Idarucizumab (Praxbind, Boehringer Ingelheim) als spezifisches Antidot für die  Antagonisierung der Wirkung von Dabigatran beschleunigt zugelassen, wenn eine rasche Aufhebung der Wirksamkeit erforderlich ist, wie bei Notfalloperationen oder bei lebensbedrohlichen, unkontrollierten Blutungen.

Idarucizumab st ein humanisiertes Antikörperfragment (Fab), das als spezifisches Antidot für Dabigatran entwickelt wurde. Das Medikament bindet spezifisch nur an Dabigatran-Moleküle und hebt deren antikoagulatorischen Effekt auf, ohne dabei in die Gerinnungskaskade einzugreifen.
Die Zulassung stützt sich auf Daten klinischer Studien mit 283 gesunden Freiwilligen sowie den Zwischenergebnissen aus der Patientenstudie RE VERSE AD. In diesen Analysen konnte eine sofortige Aufhebung der Gerinnungshemmung innerhalb weniger Minuten nach intravenöser Verabreichung von 5 g Idarucizumab festgestellt werden. Dabei konnten keine durch Idarucizumab verursachten schwerwiegenden Nebenwirkungen festgestellt werden. Auch wurden keine Hinweise auf einen prothrombotischen Effekt nach Verabreichen des Antidots beobachtet.
Die EMA hat die Zulassung in ihrer Sitzung vom September 2015 empfohlen.

Quelle

Pressemitteilung der FDA vom 16. Oktober 2015

Nivolumab: FDA erweitert Einsatzgebiet auf Nicht-Plattenepithel-NSCLC

Die Food and Drug Administration (FDA) hat die Zulassung von Nivolumab (Opdivo, BMS) erweitert. Es kann nun auch zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem, metastasiertem nichtkleinzelligen Nicht-Plattenepithelkarzinom der Lunge nach Progression eine Platin-basierten Chemotherapie eingesetzt werden.
Nivolumab ist ein monoklonaler Antikörper, der das PD1-Protein hemmt. PD1 (Programmed Death) ist ein Rezeptor, der auf aktivierten T-Zellen exprimiert wird. Er wird auch als „Key immunocheckpoint“ bezeichnet, weil ihm eine Schlüsselstellung bei Immunreaktionen zukommt. Der PD1-Rezeptor wird durch die PD1-Liganden PD-L1 und PD-L2 aktiviert, die von Tumor- und von Stromazellen gebildet werden. Binden die Liganden an den Rezeptor, wird im Sinne einer Immunsuppression die antitumorale Immunantwort verringert. Bei Blockade des PD1-Rezeptors wird die T-Zell-Aktivität im Bereich des Tumors verstärkt und damit die Immunreaktion gegen die Tumorzellen aktiviert.
Die Wirksamkeit von Nivolumab wurde in einer internationalen offenen randomisierten Studie mit 582 Patienten im Vergleich zu Docetaxel untersucht. Die Patienten der Nivolumab-Gruppe lebten 2,8 Monate länger als die Patienten der Docetaxel-Gruppe.
Häufigste Nebenwirkungen von Nivolumab waren Fatigue, Kurzatmigkeit, muskuloskeletale Schmerzen, verminderter Appetit, Husten, Übelkeit und Verstopfung.
Bei Patienten mit erhöhter PD-L1-Expression war die Wirksamkeit von Pembrolizumab besonders gut.
Nivolumab ist bislang von der FDA für die Behandlung des nicht resezierbaren oder metastasierten Melanoms, die auf andere Substanzen nicht mehr anspricht, sowie für die Behandlung des Plattenepithel-NSCLC zugelassen.

Quelle:
Mitteilung der FDA vom 9. Oktober 2015

Crizotinib: Rote-Hand-Brief wegen Warnhinweisen zu Herzinsuffizienz

Der Hersteller von Crizotinib (Xalkori) informiert in einem Rote-Hand-Brief über neue Warnhinweise zur Herzinsuffizienz.
In klinischen Studien sowie während der Beobachtung nach Markteinführung wurden schwere, manchmal tödlich verlaufende Fälle von Herzinsuffizienz berichtet. Betroffen waren Patienten mit oder ohne vorbestehende Herzerkrankungen.Die Mehrheit der Fälle, die nach Markteinführung auftraten, ereignete sich während des ersten Behandlungsmonats. Patienten sollten im Hinblick auf Anzeichen und Symptome von Herzinsuffizienz (Dyspnoe, Ödem, rasche Gewichtszunahme) überwacht werden. Bei Auftreten von Symptomen müssen eine Unterbrechung der Anwendung, Dosisreduktion oder Therapieabbruch erwogen werden.
Die Fachinformation wird aktualisiert.

Quelle:
AkdÄ Drug Safety Mail vom 14. Oktober 2015

Idarucizumab von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom September 2015 empfohlen, Idarucizumab (Praxbin, Boehringer Ingelheim) als spezifisches Antidot für die  Antagonisierung der Wirkung von Dabigatran zuzulassen, wenn eine rasche Aufhebung der Wirksamkeit erforderlich ist, wie bei Notfalloperationen oder bei lebensbedrohlichen, unkontrollierten Blutungen.

Idarucizumab st ein humanisiertes Antikörperfragment (Fab), das als spezifisches Antidot für Dabigatran entwickelt wurde. Das Medikament bindet spezifisch nur an Dabigatran-Moleküle und hebt deren antikoagulatorischen Effekt auf, ohne dabei in die Gerinnungskaskade einzugreifen.
Die Empfehlung stützt sich auf Daten klinischer Studien mit gesunden Freiwilligen sowie den Zwischenergebnissen aus der Patientenstudie RE VERSE AD. In diesen Analysen konnte eine sofortige Aufhebung der Gerinnungshemmung innerhalb weniger Minuten nach intravenöser Verabreichung von 5 g Idarucizumab festgestellt werden. Dabei konnten keine durch Idarucizumab verursachten schwerwiegenden Nebenwirkungen festgestellt werden. Auch wurden keine Hinweise auf einen prothrombotischen Effekt nach Verabreichen des Antidots beobachtet.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 24. September 2015

Mepolizumab von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom September 2015 empfohlen, Mepolizumab (Nucala, GSK) als Add-on-Therapie bei Erwachsenem mit schwerem refraktärem eosinophilen Asthma zuzulassen.

Mepolizumab ist ein humanisierter monoklonaler Interleukin-5-Antikörper mit einer Halbwertszeit von etwa 19 Tagen, der freies IL-5 bindet. Weil Interleukin-5 eine zentrale Rolle bei der Eosinophilen-Bildung spielt, könnte eine IL-5-Hemmung zur Behandlung der Erkrankung sinnvoll sein. Mepolizumab verringert die Zahl der Asthma-Exazerbationen. Häufigste Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen, Reaktionen an der Injektionsstelle und Rückenschmerzen.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 24. September 2015

Carfilzomib von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom September 2015 empfohlen, Carfilzomib (Kyprolis, Amgen) in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason für die Behandlung von Erwachsenen mit multiplem Myelom zuzulassen, die mindestens eine Vortherapie erhalten haben.

Carfilzomib ist wie Bortezomib ein Proteasominhibitor. Er ist der erste irreversibel wirksame, hochselektive Proteasominhibitor. Wirksamkeit und Verträglichkeit wurden in einer offenen Phase-3-Studie mit 792 Patienten nachgewiesen. Das PFS mit der Dreifachkombination aus Carfilzomib, Lenalidomid und Dexamethason war um 8,7 Monate länger als mit Lenalidomid plus Dexamethason (26,3 Monate versus 17,6 Monate).
Häufigste unerwünschte Wirkungen waren Anämie, Fatigue, Diarrhö, Thrombozytopenie, Nausea, Pyrexie, Dyspnoe, Atemwegsinfektionen, Husten und periphere Ödeme.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 24. September 2015

Sacubitril/Valsartan von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom September 2015 empfohlen, die fixe Kombination (LCZ696) aus dem Neprilysin-Inhibitor Sacubitril und dem AT1-Rezeptorblocker Valsartan als Entresto (Novartis) zur Behandlung von Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und verminderter Auswurffraktion zuzulassen.

Sacubitril ist ein Prodrug, dessen aktiver Metabolit LBQ657 Neprilysin hemmt. Neprilysin (NEP, Endopeptidase-24.11) ist eine Protease, die vor allem in den Nieren, aber auch in vielen anderen Geweben exprimiert wird. Wichtigste Substrate in kardiovaskulärer Hinsicht sind z. B. die natriuretischen Peptide ANP, BNP und Urodilatin. Wird Neprilysin gehemmt, steigen die Spiegel der als kardioprotektiv angesehenen Peptide. In Kombination mit dem AT1-Rezeptorblocker Valsartan soll das bei kombinierter Gabe von Neprilysin-Inhibitoren und ACE-Hemmern erhöhte Risiko schwerer Angioödeme deutlich reduziert sein.
Wirksamkeit und Verträglichkeit des neuen ARNI waren in der PARADIGM-HF-Studie nachgewiesen worden. Die mit über 8.400 Patienten sehr große Studie war aufgrund eines eindeutigen Vorteils von LCZ696 im Vergleich zum ACE-Hemmer Enalapril nach einer Interimsanalyse vorzeitig beendet worden. Dabei senkte der ARNI im Vergleich zu Enalapril den zusammengesetzten primären Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod oder Hospitalisierungen wegen kardiovaskulärer Ursachen signifikant um relativ 20 % (21,8 % versus 26,5 %, p < 0,001). Die kardiovaskuläre Letalität sank ebenfalls um 20 %, die kardiovaskuläre Hospitalisierungsrate um 21%. Die Gesamtsterblichkeit nahm um relativ 16 % p < 0,001) ab [2].
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen in den klinischen Studien mit LCZ696 waren Hypotonie, Hyperkaliämie und Nierenfunktionsstörungen. Auch Angioödeme können auftreten, das Risiko ist bei Patienten mit schwarzer Hautfarbei und einem Angioödem in der Anamnese erhöht.  Die FDA empfiehlt daher, dass die Patienten sich möglichst umgehend bei den ersten Zeichen eines Angioödems notfallmäßig behandeln lassen sollten. Zudem ist die Kombination des neuen ARNI mit einem ACE-Hemmer kontraindiziert. Bei Diabetikern ist auch die gleichzeitige Einnahme von Aliskiren nicht erlaubt. Bei Wechsel zwischen der Behandlung zwischen einem ACE-Hemmer und LCZ696 sollte eine Pause von 36 Stunden eingehalten werden.
Die gleichzeitige Gabe von kaliumsparenden Diuretika kann das Risiko für eine Hyperkaliämie erhöhen, die gleichzeitige Gabe von nichtsteroidalen Antirheumatika das Risiko für eine Nierenfunktionsstörung.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 24. September 2015

Efmoroctocog alfa von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom September 2015 empfohlen, Efmoroctoc alfa (Elocta, Biogen Idec)  für die Therapie und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie A (Faktor-VIII-Mangel) zuzulassen.

Efmoroctocog alfa ist ein Faktor-VIII-Präparat, das die vorübergehende Substitution von endogenem Faktor VIII bei Patienten mit Hämophilie A ermöglicht.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 24. September 2015

Cobimetinib von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom September 2015 empfohlen, Cobimetinib (Cotellic, Roche) für die Behandlung von Patienten mit nichtresezierbarem oder metastasiertem BRAV600-mutiertem Melanom in Kombination mit Vemurafenib zuzulassen.

Cobimetinib ist ein MEK-Inhibitor, dern den Mitogen-aktivierten Proteinkinase (MAPK)-Weg hemmt, indem er an MEK1 und MEK2 angreift. Hierdurch werden intrazelluläre Signalwege gehemmt, die Tumorzellproliferation verringert und die Resistenzentwicklung durch eine BRAF-Inhibitor-Monotherapie verzögert.
In Kombination mit Vemurafenib verlängert Cobimetinib das progressionsfreie Überleben bei BRAFV600-mutierten Melanomem im Vergleich zu einer Vemurafenib-Monotherapie. Nebenwirkungen, die mit der Kombinationstherapie häufiger waren: Durchfall, Hautausschlag, Übelkeit, Erbrechen, Fieber, erhöhte Lichtempfindlichkeit, erhöhte Alaninaminotransferase und Aspartataminotransferase, erhöhte Phosphokinase.


Quelle:
Mitteilung der EMA vom 24. September 2015

Blinatumomab von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom September 2015 empfohlen, Blinatumomab (Blincyto, Amgen) für die Behandlung von Erwachsenen mit Philadelphia-Chromosom-negativer rezidivierter oder refraktärer B-Präkursor akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) zuzulassen.

Blinatumomab ist ein bispezifischer monoklonaler Antikörper (bi-specific T-Zell engager = BiTE®).
Diese modifizierten Antikörper wurden so entwickelt, dass sie als Brücken zwischen Krebszellen und T-Zellen fungieren. T-Zellen gehören zu den weißen Blutzellen und können andere Zellen, die der Körper als Bedrohung erkennt, abtöten. Die Brücke erlaubt es der T-Zelle, direkt Proteine und Enzyme in die Krebszelle einzuschleusen, die dort eine Apoptose auslösen können.

Blinatumomab erhöhte den Anteil der Patienten mit komplettem Ansprechen und molekularer Remission in den ersten zwei Behandlungszyklen. Häufigste unerwünschte Wirkungen waren infusionassoziierte Reaktionen, Fieber, Kopfschmerzen, febrile Neutropenie, periphere Ödeme, Übelkeit, Hypokaliämie, Verstopfung, Anämie, Durchfall, Tremor, Fatigue und Schüttelfrost.


Quelle:
Mitteilung der EMA vom 24. September 2015

Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab beim Melanom von der FDA zugelassen

Die Food and Drug Administration (FDA) hat am 30. September 2015 die Kombination von Nivolumab (Opdivo, BMS) und Ipilimumab (Vervoy) für die Behandlung von Patienten mit nicht resezierbaremn oder metastasierten BRAFV600-Wildtyp-Melanom zugelassen.

Die Zulassung basierte auf den Ergebnissen einer randomisierten Studie, in der 142 Patienten Nivolumab plus Ipilimumab und 95 Patienten Ipilimumab allein erhielten. Die Ansprechrate betrug mit der Kombinaton 60 %, mit der Monotherapie 11 %.

Quelle:
Mitteilung der FDA vom 30. 9. 2015

Pembrolizumab: beschleunigte Zulassung der FDA bei NSCLC

Die Food and Drug Administration (FDA) hat Pembrolizumab (Keytruda, MSD) beschleunigt für die Behandlung von vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem nichtkleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) zugelassen, deren Tumor vermehrt PD-L1 exprimiert. Zusammen mit Keytruda wurde mit PD-L1 IHC 22C3 pharmDx test der erste Test auf PD-L1 zugelassen.

Pembrolizumab war im September 2014 von der FDA und im Juli 2015 von der EU-Kommission für die Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms zugelassen worden.
Die Zulassungserweiterung für die Behandlung von Patienten mit NSCLC basiert auf einer Subgruppe von 61 Patienten, die in einer großen, multizentrischen, offenen, mehrteiligen Studie behandelt worden waren. In die Subgruppe waren Patienten mit NSCLC eingeschlossen, das nach einer platinhaltigen Chemotherapie oder einer gezielten Therapie fortgeschritten war. Die Tumoren waren PD-L1-positiv. Die Ansprechrate betrug 41 %, der Effekt hielt 2,1 bis 9,1 Monate an.

Quelle:
Pressemitteilung der FDA vom 2. Oktober 2015