Phase-III-Studie mit Everolimus (RAD001) bei Nierenzellkarzinom aufgrund positiver Zwischenergebnisse frühzeitig gestoppt

Eine unabhängige Kommission hat nach der Zwischenauswertung die internationale RECORD-1-Studie (Renal cell cancer treatment with oral RAD001 given daily) für Everolimus (RAD001) frühzeitig gestoppt. Es zeigte sich bereits zum jetzigen Zeitpunkt unter Everolimus ein signifikant längeres progressionsfreies Überleben bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom in der Zweitlinientherapie im Vergleich zu Plazebo.
In der doppelblinden Phase-III-Studie erhielten mehr als 400 Patienten in 12 Ländern nach Versagen der Tyrosinkinaseinhibitoren Sunitinib (Sutent®) oder Sorafenib (Nexavar®) oder nach Versagen des VEGF-Inhibitors Bevacizumab (Avastin®) oder Interferon 10mg Everolimus täglich oral.
Primärer Endpunkt der Studie ist das progressionsfreie Überleben.
Die Kommission beendete die in 12 Ländern bei über 400 Patienten durchgeführte Studie, weil der primäre Endpunkt erreicht war. Everolimus wird nun auch den Patienten der Plazebo-Gruppe angeboten.
Everolimus ist ein oraler Hemmer von mTOR, ein Protein, das als zentraler Regulator der Tumorzellteilung, des Tumorzellstoffwechsels und des Gefäßwachstums fungiert.
Die Studie soll auf der Jahrestagung der American Society of Oncology (ASCO) im Mai vorgestellt werden.
Quelle:
Pressemitteilung Novartis Pharma vom 28. Februar 2008

FDA: Rilonacept als Orphan Drug zugelassen

Die amerikanische FDA hat am 27. Februar 2008 als Orphan Drug den Interleukin-1-Blocker Rilonacept (Arcalyst) für die Langzeitbehandlung des FCAS (Familiary Cold Autoinflammatory Syndrom) und des MWS (Muckle-Wells-Syndrom zugelassen.

Das FCAS wird auch als familiäre Kälteurtikaria bezeichnet, es ist eine autosomal dominant vererbte entzündliche Erkrankung, die durch Episoden mit Fieber, Ausschlag und Gelenkschmerzen nach Kälteexposition einhergeht.

Das MWS ist eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung, die durch Innenohrschwerhörigkeit, rezidivierend auftretendes urtikarielles Exanthem und eine systemische Amyloidose gekennzeichnet ist.

Quelle:
http://www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/2008/NEW01801.html

ESA erhöhen Sterblichkeit von Krebspatienten

Erythropoese-stimulierende Agenzien (ESA) wie Epoetin und Darbepoetin, die bei Krebspatienten zur Behandlung der Anämie eingesetzt werden, können das Sterbe-Risiko und das Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) erhöhen.
Dies ergab eine Metaanalyse mit den Daten aus 51 randomisierten Phase-III-Studien von rund 14.000 Krebspatienten. Patienten, die Epoetin oder Darbepoetin erhielten, hatten ein um etwa 10 % erhöhter Risiko zu sterben im Vergleich zu den Kontrollpatienten.
Den VTE-Daten liegen 38 Studien mit 8.000 Patienten zugrunde, das Risiko wurde durch ESA signifikant erhöht.
Die Daten werden sicher bei einem FDA-Gutachtermeeting im März zur Sicherheit von ESA diskutiert werden.
Quelle:
Bennett CL et al. Venous Thromboembolism and Mortality Associated With Recombinant Erythropoietin and Darbepoetin Administration for the Treatment of Cancer-Associated Anemia. JAMA 2008;299:914-24.
http://jama.ama-assn.org/cgi/content/short/299/8/914

Lymphome: Großer Therapiefortschritt durch Rituximab

Der monoklonale Antikörper Rituximab (MabThera^®) hat die Therapie der Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) bereichert wie kaum eine andere Substanz.
Rituximab ist ein monoklonaler Antikörper, der gegen die Oberflächenstruktur CD20 gerichtet ist. CD20 ist ein Markermolekül, das für B-Lymphozyten charakteristisch und spezifisch ist. Rituximab bindet an die CD20-Moleküle und mobilisiert so das körpereigene Immunsystem, diese derartig markierten Zellen zu zerstören. Die zerstörten Krebszellen werden – über einen Zeitraum von 9 bis 12 Monaten – wieder durch gesunde B-Zellen ersetzt, der Bestand des Immunsystems an normalen B-Zellen wird wieder aufgefüllt.
Zehn Jahre nach der ersten Zulassung ist es aus der Lymphomtherapie nicht mehr wegzudenken und inzwischen zum Standard bei der Behandlung aggressiver und follikulärer Lymphome geworden. Durch Rituximab, das in Kombination mit Chemotherapie gegeben wird, können fast doppelt so viele Patienten mit aggressivem Lymphom als früher geheilt werden. Bei Patienten mit follikulären Lymphomen wird durch die Rituximab zumindest eine deutliche Verlängerung des Überlebens erreicht. Möglicherweise können die Heilungsraten durch neue Dosisregime, wie eine dosisdichte Verabreichung, noch weiter steigen.

Vor kurzem wurde die Zulassung von Rituximab erweitert. Es kann nun auch zur Erstlinien-Behandlung des follikulären Lymphoms im Stadium III bis IV in Kombination mit jeder Art von Chemotherapie eingesetzt werden. Hierzu liegen vier große randomisierte Phase-III-Studien vor, in denen ein Überlebensvorteil mit Rituximab nachgewiesen werden konnte.

Als potenziell neue Indikation wird Rituximab auch für die Behandlung der chronisch-lymphatischen Leukämie geprüft.
Rituximab ist darüber hinaus in Kombination mit Methotrexat bei erwachsenen Patienten mit schwerer aktiver rheumatoider Arthritis, die ungenügend. auf DMARDs einschließlich einer oder mehrerer anti-TNF-Therapien angesprochen oder diese nicht vertragen haben, angezeigt.

Rituximab könnte aber auch für die Behandlung weiterer Erkrankungen von Interesse sein. So wurden vor kurzem erste Daten zur Wirkung bei multipler Sklerose publiziert (http://medpharmtext.blogspot.com/search/label/Rituximab).

Quellen:
Pressekonferenz der Firma Hoffmann LaRoche, Frankfurt, 23. Januar 2008

Pfreundschuh M et al. Dose-Dense Rituximab Improves Outcome of Elderly Patients with Poor-Prognosis Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL): Results of the DENSE-R-CHOP-14 Trial of the German High-Grade Non-Hodgkin Lymphoma Study Group (DSHNHL). ASH 2007, Abstract 789, http://www.onkodin.de/zms/content/e20556/e20633/e49579/e49698/e49701

Vidal L et al. Meta Analysis: Rituximab as Maintenance Therapy for Patients with Follicular Lymphoma. ASH 2007. Abstract 3408, http://www.onkodin.de/zms/content/e20556/e20633/e49579/e49596/e49797/index_ger.hml?ZMS_PARAM0=search&ZMS_PARAM1=vidal*

Neue Zulassungsempfehlungen der EMEA

Das Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) der EMEA hat in seinem Treffen vom 18. bis 21. Februar 2008 u. a. für folgende neuen Substanzen eine Zulassungsempfehlung ausgesprochen:

· Präpandemischer inaktivierter, adjuvanter H5N1-Impfstoff: Prepandrix (GSK), ein Impfstoff gegen die Vogelgrippe, die bei einem offiziell deklarierten Ausbruch angewendet werden kann.

· Febuxostat (Adenuric, Ipsen) zur Behandlung der chronischen Hyperurikämie

· Micafungin (Mycamine, Astellas Pharma): Echinocandin zur Behandlung systemischer Pilzinfektionen

· Ambrisentan (Volibris, GSK) zur Behandlung von pulmonalem Hochdruck (Orphan drug)

Quelle:
http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/press/pr/8727708en.pdf

Gastroösophageales Karzinom: Capecitabin plus Oxaliplatin

Bei Patienten mit metastasiertem Magen- und Ösophagus-Karzinom kann die belastende Dauerinfusion von Fluorouracil durch eine orale Therapie mit dem Fluoropyrimidin Capecitabin (Xeloda^®) und Cisplatin durch das Platinderivat Oxaliplatin (Eloxatin^®) ersetzt werden. Dies ergab die REAL-2-Studie (Randomized ECF for Advanced and Locally Advanced Esophagogastric Cancer 2), Phase-III-Studie im 2 x 2-Design, in der 1.002 Patienten in einen der folgenden Behandlungsarme randomisiert wurden

• Epirubicin, Cisplatin, Fluorouracil (ECF) (n = 263)
• Epirubicin, Cisplatin, Capecitabin (ECX) (n = 250)
• Epirubicin, Oxaliplatin, Fluorouracil (EOF) (n = 245)
• Epirubicin, Oxaliplatin, Capecitabin (EOX) (n = 244)

Primäres Ziel war der Nachweis der Nichtunterlegenheit in der Wirkung auf das Gesamtüberleben von Capecitabin versus Fluorouracil und von Oxaliplatin versus Cisplatin in der Per-Protokoll-Analyse.
Die REAL-2-Studie ergab, dass die Dreifachkombination aus Capecitabin, Oxaliplatin und Epirubicin mindestens vergleichbar gut wirksam und verträglich wie die bisherige Standardtherapie ist. Vorteilhaft ist, dass mit dieser Kombination die Unannehmlichkeiten (Implantation eines Ports, Pumpe) und Komplikationen, die mit der Fluorouracil-Dauerinfusion verbunden sind, vermieden werden. Darüber hinaus werden Krankenhaus- und Praxisaufenthalte verkürzt.

Quelle:
Cunningham D et al. Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer. N Engl J Med. 2008; 358: 36-46.

Ciprofloxacin-resistente N. meningitidis in USA

In den USA sind drei Fälle berichtet worden, in denen Ciprofloxacin-resistente Neisseria meningitidis als Auslöser einer Meningokokken-Meningitis nachgewiesen wurden. Die amerikanischen Centers for Disease Control raten deshalb, dass Ciprofloxacin in solchen Fällen nicht zur Prophalxe bei Kontaktpersonen von Meningitispatienten eingesetzt werden sollen.
Quelle:
http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm5707a2.htm

Mehr Blutkrebs nach Cyclophosphamid-Einnahme wegen rheumatoider Arthritis

In einer Kohorte von 23.810 Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) in Quebec (Kanada) zeigte sich eine erhöhte Rate von hämatologischen Neoplasmen, insbesondere Lymphomen bei den Patienten, die Cyclophosphamid einnahmen. Die Patienten waren zwischen 1980 und 2003 mindestens einmal mit sogenannten DMARDs (disease-modifying antirheumatic drugs) wie Methotrexat, Azathioprin oder Cyclophosphamid behandelt worden.
Auch von neueren Antirheumatika, wie TNF-Hemmern, wurde eine erhöhte Lymphom-Rate berichtet. Die Autoren weisen darauf hin, dass bei der Erfassung des Risikos von neuen Substanzen sorgfältig auf frühere und gleichzeitige andere Therapien geachtet werden sollte.

Quelle:
Bernatsky S, Clarke AE, Suissa S. Hematologic malignant neoplasms after drug exposure in rheumatoid arthritis. Arch Intern Med 2008;168:378-81.
http://archinte.ama-assn.org/cgi/content/abstract/168/4/378

NSCLC-Studie mit Nexavar® gestoppt

Nach einer planmäßigen Zwischenanalyse hat das unabhängige Data Monitoring Committee (DMC) empfohlen, eine Phase-III-Studie zu Sorafenib bei Patienten mit nichtkleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) vorzeitig zu beenden, weil die Sterblichkeit bei Patienten mit Plattenepithelkarzinom in der Sorafenib-Gruppe höher war.
In der Studie wurden Sicherheit und Wirksamkeit von Sorafenib in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel im Vergleich zur Chemotherapie allein geprüft. Das DMC hielt es für unwahrscheinlich, dass der primäre Studienendpunkt, eine Verbesserung der Gesamtüberlebensdauer, erreicht würde. Die Ergebnisse zur Sicherheit waren vergleichbar mit den Erkenntnissen aus früheren Studien, wobei für die Untergruppe von Patienten mit Plattenzellkarzinom eine höhere Letalität nach Behandlung mit Sorafenib in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel im Vergleich zu Carboplatin und Paclitaxel alleine beobachtet wurde.

Quelle:
http://www.baynews.bayer.de/baynews/baynews.nsf/ID/0A56B23443F11C6BC12573F30050244E?Open&ccm=001

Rote-Hand-Brief zu CellCept®

Bei Patienten unter Mycophenolatmofetil wurden vereinzelte Fälle progressiver multifokaler Leukenzephalopathie beobachtet. Die Fallberichte enthalten begleitende Faktoren, die eine Einordnung der PML erschweren. Eine Beteiligung von Mycophenolatmofetil an dieser Nebenwirkung kann nicht ganz ausgeschlossen werden. Die Fachinformation wurde entsprechend aktualisiert.

Quelle:
http://www.akdae.de/20/40/Archiv/2008/20080218.pdf