Ofatumumab plus Chemotherapie bei Patienten mit CLL

Der CD20-Antikörper Ofatumumab zeigtein einer Phase-II-Studie in Kombination mit Fludarabin und Cyclophosphamid (O-FC) in der Erstlinientherapie bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) eine hohe Aktivität und keine unerwarteten unerwünschten Wirkungen.

Ofatumumab (Arzerra, GSK) wurde Ende Oktober 2009 von der amerikanischen FDA in einem beschleunigten Verfahren für die Behandlung von Patienten mit CLL zugelassen, deren Erkrankung nicht durch andere Therapieformen kontrolliert werden kann. Es ist ein vollständig humanisierter monoklonaler Antikörper, der an ein anderes Epitop am CD20-Rezeptor auf der Oberfläche von B-Zellen bindet als Rituximab. In einer Phase-II-Studie wurden randomisiert Wirksamkeit und Verträglichkeit von je sechs Zyklen mit 500 mg O-FC (n = 31) und 1000 mg O-FC (n = 30) bei Patienten mit nicht vorbehandelter CLL verglichen. Primärer Endpunkt war die Gesamtansprechrate bis zu drei Monate nach dem letzten Zyklus. In der 500-mg-Gruppe sprachen 77 % der Patienten, in der 1000-mg-Gruppe 73 % der Patienten an. Ein komplettes Ansprechen wurde bei 32 % der Patienten in der Gruppe mit 500 mg und bei 50 % der Patienten mit 1.000 mg Ofatumumab gesehen.
Infusionsbedingte Reaktionen traten vor allem in den ersten beiden Behandlungszyklen auf, alle waren vom Schweregrad 1 bis 2. Bei den Grad-3/4-Nebenwirkungen waren Neutropenie (35 bzw. 60 %), Thrombozytopenien (6 bzw. 23 %), Anämien (6 bzw. 20 %) und Infektionen (13 bzw. 23 %) am häufigsten. Im Beobachtungszeitraum starben ein Patient in der 500-mg-Gruppe und zwei Patienten in der 1000-mg-Gruppe.

Quelle
Wierda WG, et al. Ofatumumab Combined with Fludarabine and Cyclophosphamide (O-FC) Shows High Activity in Patients with Previously Untreated Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL): Results From a Randomized, Multicenter, International, Two-Dose, Parallel Group, Phase II Trial. 51th ASH Annual Meeting, New Orleans, 5. bis 8. Dezember 2009.

Rituximab plus Chemotherapie bessert Überlebensraten bei Patienten mit CLL

Die Kombination des CD20-Antikörpers Rituximab (Mabthera®) mit Fludarabin und Cyclophosphamid verlängert das Überleben von Patienten mit vorher unbehandelter, fortgeschrittener chronischer lymphatischer Leukämie (CLL). Dies ergaben die von Prof. Dr. Michael Hallek, Köln, beim ASH-Kongress 2009 vorgestellten aktualisierten Daten der CLL8-Studie.

In der multizentrischen internationalen randomisierten Phase-III-Studie CLL8 wurden 817 nicht vorbehandelte Patienten mit CD20-positiver CLL in gutem körperlichen Zustand randomisiert mit bis zu sechs Zyklen Fludarabin plus Cyclophosphamid ohne (FC) oder mit Rituximab (FCR, 375 mg/m² im ersten, dann 500 mg/m² in den Zyklen 2 bis 6) behandelt. Erste Ergebnisse der Studie waren von Hallek bereits 2008 beim ASH-Kongress vorgestellt worden. Beim ASH-Kongress 2009 präsentierte er nun aktualisierte Daten nach einer medianen Beobachtungszeit von 37,7 Monaten. Bei 388 Patienten der FCR- und bei 371 Patienten der FC-Gruppe war das Ansprechen, bei 401 Patienten der FCR- und bei 389 Patienten der FC-Gruppe waren das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS) auswertbar.
Die Gesamtansprechrate war mit 95,1 % in der FCR-Gruppe signifikant höher als in der FC-Gruppe mit 88,4 % (p < 0,01). FCR induzierte signifikant mehr komplette Remissionen als FC (44,1 vs. 21,8 %, p < 0,01). Das mediane PFS war mit 51,8 Monaten in der FCR-Gruppe signifikant länger als mit 32,8 Monaten in der FC-Gruppe (p < 0,001, Hazard-Ratio 0,56). Die Gesamtüberlebensrate betrug drei Jahre nach Randomisierung 87,2 % im FCR- und 82,5 % im FC-Arm (Hazard-Ratio 0,664, p < 0,012). In beiden Armen ist das mediane Gesamtüberleben noch nicht erreicht.
Die FCR-Behandlung war besonders wirksam bei Patienten mit 11q-Deletion, 13q-Deletion und Trisomie 12. Die Kombination konnte jedoch einen frühen Rückfall bei Patienten mit 17p-Deletion nicht verhindern. Neue, bislang nicht bekannte Unverträglichkeiten wurden in der CLL8-Studie nicht gesehen.
Hallek betonte, dass dies die erste randomisierte Studie sei, in der nachgewiesen werden konnte, dass die Wahl der Erstlinientherapie den natürlichen Verlauf der CLL verbessere. Die Kombination von Rituximab mit Fludarabin/Cyclophosphamid kann das Überleben der Patienten verlängern, deshalb wäre es sinnvoll, sie als Standard-Erstlinientherapie bei körperlich fitten Patienten mit CLL einzusetzen.

Quelle
Hallek M. First-line treatment with fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab improves overall survival in previously untreated patients with advanced chronic lymphocytic leukemia (CLL): Results of a randomized phase III trial on behalf of an international group of investigators and the german CLL study group. Vortrag Nr. 535, 51th ASH Annual Meeting, New Orleans, 5. bis 8. Dezember 2009.

Mehr Blutkrebs nach Cyclophosphamid-Einnahme wegen rheumatoider Arthritis

In einer Kohorte von 23.810 Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) in Quebec (Kanada) zeigte sich eine erhöhte Rate von hämatologischen Neoplasmen, insbesondere Lymphomen bei den Patienten, die Cyclophosphamid einnahmen. Die Patienten waren zwischen 1980 und 2003 mindestens einmal mit sogenannten DMARDs (disease-modifying antirheumatic drugs) wie Methotrexat, Azathioprin oder Cyclophosphamid behandelt worden.
Auch von neueren Antirheumatika, wie TNF-Hemmern, wurde eine erhöhte Lymphom-Rate berichtet. Die Autoren weisen darauf hin, dass bei der Erfassung des Risikos von neuen Substanzen sorgfältig auf frühere und gleichzeitige andere Therapien geachtet werden sollte.

Quelle:
Bernatsky S, Clarke AE, Suissa S. Hematologic malignant neoplasms after drug exposure in rheumatoid arthritis. Arch Intern Med 2008;168:378-81.
http://archinte.ama-assn.org/cgi/content/abstract/168/4/378