Ketoconazol HRA - Rote-Hand-Brief wegen Hepatotoxizität

Ketoconazole HRA® zur oralen Behandlung des Cushing-Syndroms wird in Deutschland voraussichtlich ab dem 15. März 2015 auf dem Markt sein. Der Hersteller (HRA-Pharma) informiert vorab in einem Rote-Hand-Brief über das Risiko von Hepatotoxizität und Maßnahmen zur Minimierung des Risikos:

• Die orale Behandlung mit Ketoconazol muss durch einen in der Behandlung des Cushing-Syndroms erfahrenen Arzt begonnen und überwacht werden.
• Ketoconazol in oraler Form ist kontraindiziert bei Patienten mit akuten oder chronischen Lebererkrankungen oder wenn die Leberenzymwerte bei Behandlungsbeginn um mehr als das Zweifache über der Obergrenze des Normwerts liegen.
• Die Einnahme von Ketoconazol ist bei klinischen Symptomen einer Hepatitis umgehend einzustellen.
• Patienten müssen über die Risiken von Hepatotoxizität und mögliche Symptome (z. B. Anorexie, Übelkeit/Erbrechen, Gelbsucht, dunkler Urin) aufgeklärt werden. Bei entsprechenden Symptomen soll die Behandlung sofort abgebrochen, ein Arzt benachrichtigt und Leberfunktionstests durchgeführt werden.
• Vor Beginn und während der Behandlung müssen regelmäßig die Leberwerte gemäß Fachinformation bestimmt werden.
• Bei Anstieg der Leberenzymwerte auf weniger als das Dreifache der Obergrenze der Normwerte ist eine engmaschigere Beobachtung der Leberfunktion durchzuführen und die Tagesdosis um mindestens 200 mg zu verringern.
• Bei Anstieg der Leberenzymwerte auf mindestens das Dreifache der Obergrenze der Normwerte ist die Behandlung umgehend abzubrechen.

Oral appliziertes Ketoconazol ist aufgrund seiner Eigenschaft als Hemmer der Cytochrom-P450-Enzyme in der Nebenniere ein starker Hemmer der Cortisolsynthese. Ferner hat Ketoconazol direkte Auswirkungen auf kortikotrope Tumorzellen bei Patienten mit Cushing-Syndrom. Es ist zugelassen zur Behandlung des endogenen Cushing-Syndroms bei Erwachsenen und Jugendlichen über zwölf Jahren. Aufgrund des Risikos von Hepatotoxizität wurde im Oktober 2013 die Marktzulassung für orales Ketoconazol als Antimykotikum suspendiert. Hepatotoxizität unter oraler Behandlung mit Ketoconazol wird gewöhnlich bei Behandlungsbeginn und während der ersten sechs Monate beobachtet.

Quelle:

AkdÄ Drug Safety Mail vom 11. März 2015

Pazopanib: Überwachung der Hepatotoxizität

Der Hersteller von Pazopanib (Votrient) informiert über Änderungen zur Häufigkeit von Leberfunktionsuntersuchungen.

Untersuchungen sollten vor Beginn der Behandlung und danach in den Wochen 3, 5, 7 und 9 durchgeführt werden. Danach Untersuchungen in den Monaten 3 und 4 und anschließend in regelmäßigen Abständen wie klinisch indiziert. Bei erhöhten Leberfunktionswerten sollten die Kontrollen häufiger durchgeführt oder Pazopanib vorübergehend beziehungsweise endgültig abgesetzt werden.

Quellen:
Informationsbrief und neue Fachinformation vom Juli 2013
AkdÄ Drug Safety Mail vom 30. Juli 2013

Ketoconazol: EMA empfiehlt Marktrücknahme

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Juli 2013 empfohlen, die Zulassung für orale Ketoconazol-Zubereitungen zu widerrufen.

Die orale Formulierung von Ketoconazol soll aufgrund der nachgewiesenen Hepatotoxizität verboten werden. Die topischen Präparate sind nicht von den Einschränkungen betroffen.
Die Überprüfung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses ging von der französischen Behörde aus. Sie stufte angesichts neuerer besser verträglicher Mittel wie Fluconazol und Itraconazol - die allerdings auch nicht frei von hepatotoxischen Nebenwirkungen sind –  das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Ketoconazol als negativ eingestuft. Dies wird nun vom Ausschuss für Humanarzneimittel der EMA bestätigt. Den nationalen Behörden wird allerdings freigestellt, eine Verwendung zur Behandlung des Cushing-Syndroms zu erlauben.

Quelle:
Pressemitteilung der EMA vom 25. Juli 2013

Agomelatin: Informationsbrief wegen Hepatotoxizität

Der Hersteller informiert in einer Mitteilung über das Risiko einer Hepatotoxizität von Agomelatin (Valdoxan/Thymanax, Servier).


Seit Markteinführung im Jahr 2009 wurden schwerwiegende Fälle von Leberschäden berichtet, einschließlich sechs Fällen von Leberinsuffizienz. Bei mit Agomelatin behandelten Patienten sollen regelmäßig Leberfunktionstests durchgeführt werden. Das Arzneimittel sollte sofort abgesetzt werden bei Überschreitung der Transaminasen 3-fach des oberen Normwertes oder bei Auftreten typischer Symptome oder Anzeichen einer möglichen Leberschädigung. Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten mit bereits vor der Behandlung mit Agomelatin erhöhten Transaminasenwerten oder Risikofaktoren für eine Leberschädigung. Patienten sollten über das Risiko einer Leberschädigung und mögliche Symptome aufgeklärt werden.

Quelle:
AkdÄ Drug Safety Mail vom 15. Oktober 2012

EMEA: Einschränkungen für Moxifloxacin und Norfloxacin

Die EMEA schränkt den Einsatz der Chinolone Moxifloxacin (oral) und Norfloxacin ein. Grund sind Bedenken zur Leberverträglichkeit von Moxifloxacin und der fehlende Wirkungsnachweis für Norfloxacin.
In oraler Form wird Moxifloxacin zur Behandlung von akuter bakterieller Sinusitis, akutrn Exazerbation einer chronischen Bronchitis sowie bei ambulant erworbener Lungenentzündung (ausgenommen schwere Formen) eingesetzt.
Bei Sinusitis und Bronchitis stuft die EMEA orales Moxifloxacin zum Reservemittel zurück. Es sollte nur noch verordnet werden, wenn andere Antibiotika nicht eingesetzt werden können oder nicht wirken. Bei der ambulant erworbenen Pneumonie kann Moxifloxacin dann eingesetzt werden, wenn andere Antibiotika nicht eingesetzt werden dürfen.
Norfloxacin ist eines der am längsten eingesetzten Fluorchinolone, das bereits Mitte der 80er-Jahre als Barazan in den Handel eingeführt wurde. Die belgische Behörde bat die CHMP um eine Nutzen-Risiko-Bewertung, für die mangels neuerer Studien überwiegend ältere Untersuchungen aus den 80er-Jahren herangezogen werden mussten – mit dem Ergebnis, dass es für die Indikation komplizierte Pyelonephritis kaum Wirkungsnachweise gibt. Pharmakokinetische Daten deuten auf eine kürzere Wirkung hin als bei vergleichbaren neueren Fluorchinolonen. Das CHMP sieht deshalb ein negatives Nutzen-Schadenverhältnis und rät vom Einsatz des Medikamentes bei der komplizierten Pyelonephritis ab.

Quellen:
http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/press/pr/38292708en.pdf
http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/press/pr/38026008en.pdf

Leberschäden durch Natalizumab

Nach der amerikanischen FDA warnt nun auch die EMEA vor Leberschäden bei Behandlung mit Natalizumab (Tysabri). Der europäischen Behörde liegen bislang 29 Berichte zu Leberschäden vor, zwei Drittel davon werden als schwerwiegend eingestuft. Die toxischen Wirkungen an der Leber sind in einigen Fällen schon nach der ersten Gabe von Natalizumab aufgetreten. Natalizumab wird zur Behandlung der multiplen Sklerose eingesetzt und normalerweise alle vier Wochen infundiert. Die Leberwerte der mit Natalizumab behandelten Patienten müssen regelmäßig kontrolliert werden, die Patienten entsprechend aufgeklärt werden, damit sie im Verdachtsfall (z. B. Gelbfärbung der Haut) sofort ihren Arzt aufsuchen.

Quellen:
http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/tysabri/PR_Tysabri_13948908en.pdf
http://www.fda.gov/medwatch/safety/2008/safety08.htm#Tysabri

Hepatotoxische Wirkungen von Darunavir

Die amerikanische FDA und die Firma Tibotec weisen auf eine Änderung der Fachinformation von Darunavir (Prezista) hin, die nun eine Warnung vor hepatotoxischen Wirkungen enthält.
In klinischen Studien und nach der Markteinführung wurden bei Patienten, die Darunavir plus Ritonavir erhielten, Arzneimittel-induzierte Hepatitiden beobachtet. In klinischen Studien lag die Häufigkeit dieser Nebenwirkung bei 0,5 % (n = 3036).
Inzwischen sind einige Todesfälle berichtet worden. Betroffen waren vor allem Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion, die eine Vielzahl von Medikamenten einnahmen und/oder unter Hepatitis B oder C litten. Ein kausaler Zusammenhang mit der Einnahme von Darunavir konnte nicht festgestellt werden.

Quelle:
http://www.fda.gov/medwatch/safety/2008/prezista_DHCP.pdf