Fluorchinolone: FDA aktualisiert Warnhinweise wegen Nebenwirkungen

Die Food and Drug Administration (FDA) hat Warnhinweise für systemisch (oral oder per Injektion) verabreichte Fluorchinolone aktualisiert, da diese zu schwerwiegenden Nebenwirkungen mit potenziell bleibenden Schäden führen können, u. a. am Bewegungsapparat sowie am peripheren und zentralen Nervensystem.

Hierzu zählen Sehnenentzündung und -ruptur, periphere Neuropathie, Psychose, Depression, Halluzinationen, Suizidgedanken und Verwirrtheit. Weitere potenzielle Nebenwirkungen von Fluorchinolonen sind u. a. Exazerbation einer Myasthenia gravis, QT-Verlängerung, anaphylaktische Reaktionen, Störungen des Blutzuckerspiegels und Clostridium-difficile-assoziierte Diarrhö. Es ist auch möglich, dass mehrere Nebenwirkungen gleichzeitig bei einem Patienten auftreten.
Nach Empfehlung der FDA sollen Ärzte Fluorchinolone bei Patienten mit akuter bakterieller Sinusitis, akuter bakterieller Exazerbation einer chronischen Bronchitis oder unkomplizierten Harnwegsinfektionen nur dann verschreiben, wenn keine anderen Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung stehen. Nach Auffassung der FDA überwiegt in diesen Indikationen das Risiko schwerer Nebenwirkungen den Nutzen von Fluorchinolonen. Für einige schwere Infektionen durch Fluorchinolon-sensible Bakterien, wie Pneumonien oder intraabdominelle Infektionen, wird das Nutzen-Risiko-Verhältnis aber weiterhin positiv eingeschätzt. Die Behandlung mit Fluorchinolonen ist sofort abzubrechen, wenn erste Anzeichen oder Symptome einer schwerwiegenden Nebenwirkung auftreten. Die Behandlung sollte dann mit einem Antibiotikum aus einer anderen Gruppe fortgeführt werden. Patienten, die bereits eine schwerwiegende Nebenwirkung unter Fluorchinolonen erlitten haben, sollten keine Fluorchinolone mehr erhalten.

Quellen:
AkDÄ Drug Safety Mail vom 27. Juli 2016
FDA Drug Safety Communication vom 26. Juli 2016

Idelalisib: EMA empfiehlt Infektionskontrolle und Antibiotikaprophylaxe

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Juli 2016 empfohlen, bei der Behandlung mit Idelalisib (Zydelig) entsprechende Vorsorgemaßnahmen zu treffen, um das Risiko schwerer Infektionen, insbesondere von Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie, zu vermindern.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 21. Juli 2016

Abatacept, 5-Aminolävulinsäure, Crizotinib, Emtricitabin/Tenofovirdisoxopril, Ibrutinib: EMA empfiehlt Zulassungserweiterung

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Juli 2016 empfohlen,  die Zulassung von Abatacept, 5-Aminolävulinsäure, Crizotinib, Emtricitabin/Tenofovirdisoxopril und Ibrutinib zu erweitern.

• Abatacept (Orencia, Abbvie) sollt nun in Kombination mit Methotrexat zur Behandlung von Patienten mit hoch aktiver und progressiver rheumatoider Arthritis eingesetzt werden können, die nicht mit Methotrexat vorbehandelt wurden
• 5-Aminolävulinsäure (Ameluz, Biofrontera) soll nun bei aktinischer Keratose von leichter bis mäßig schwerer Ausprägung und bei flächigen karzinogenen Veränderungen eingesetzt werden können.
• Crizotinib (Xalkori, Pfizer) soll künftig für die Behandlung von Erwachsenen mit ROS1-positivem fortgeschrittenem NSCLC eingesetzt werden können.
• Emtricitabin/Tenofovirdisoxopril (Truvada; Gilead) soll nun in Kombination mit Safer-Sex-Praktiken zur Präexpositionspropylaxe eingesetzt werden können, um bei Personen mit hohem Risiko das Risiko einer sexuell akquirierten HIV-Infektion zu verringern.
• Ibrutinib (Imbruvia, Janssen-Cilag): soll nun in Monotherapie bei Patienten mit r/r CLL oder als Monotherapie und in Kombination mit Bendamustin und Rituximab bei CLL-Patienten mit einer Vortherapie oder als Monotherapie bei Waldenström-Patienten eingesetzt werden können.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 21.7.2016

Eluxadolin von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Juli 2016 empfohlen, Eluxadolin (Truberzi, Aptalis Pharma) für die orale Behandlung von Erwachsenen mit Reizdarmsyndrom und Durchfall zuzulassen.

Eluxadolin ist ein lang wirkender gemischter Agonist an μ-Opioid-Rezeptoren und Antagonist an δ-Opioid-Rezeptoren. Er kann so Darmbewegungen reduzieren. Es muss zweimal täglich mit den Mahlzeiten eingenommen werden.
Bei Patienten mit Reizdarmsyndrom kann Eluxadolin die Zahl der Tage ohne Durchfall erhöhen und Schmerzen verringern.
Als häufigste Nebenwirkung traten Verstopfung, Übelkeit und Bauchschmerzen auf. Ernstere Nebenwirkungen sind Pankreas und Krämpfe des Sphincter Oddi.

Quelle
Mitteilung der EMA vom 21. Juli 2016

Glycopyrroniumbromid: EMA empfiehlt schwere Sialorrhö als weiteres Einsatzgebiet

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Juli 2016 empfohlen,  Glycopyrroniumbromid (Sianalar, Proveca) als orale Lösung zur Behandlung von schwerer Sialorrhö bei Patienten ab einem Alter von 3 Jahren mit chronischen neurologischen Erkrankungen zuzulassen.

Glycopyrroniumbromid ist ein uraltes Parasympatholytikum, das seit langem in Deutschland vor Operationen zur Herabsetzung des Speichelflusses, der Sekretion im Pharynx, in der Trachea und im Bronchialsystem, zur Reduzierung der Magensaftmenge und der freien Säure, zur Blockade des Verzögerungsreflexes des Vagus auf das Herz während der Narkoseeinleitung und der Intubation, zum Schutz vor Nebenwirkungen der Cholinergika (z. B. Neostigmin), die zur Aufhebung der neuromuskulären Blockade nicht depolarisierender Muskelrelaxanzien gegeben werden, zugelassen ist. Im Oktober 2012 wurde es in Form von Hartkapseln mit Pulver zur Inhalation für die bronchialerweiternde Erhaltungstherapie zur Symptomlinderung bei erwachsenen Patienten mit chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) von der EU-Kommission zugelassen.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 21. Juli 2016

Pegyliertes liposomolas Irinotecan von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Juli 2016 empfohlen, pegyliertes liposomales Irinotecan (Onivyde, Baxalta) als Orphan Drug zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas in Kombination mit Fluorouracil und Leucovorin zuzulassen, das nach einer Gemcitabin-basierten Therapie fortgeschritten ist.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 21. Juli 2016

Lenvatinib von der EMA zur Zulassung bei Nierenzellkarzinom empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Juli 2016 empfohlen, Lenvatinib (Kisplyx, Eisai) zur oralen Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom in Kombination mit Everolimus zuzulassen, die mit einer gegen VEGF-gerichteten Therapie behandelt worden sind.
Lenvatinib war im Juni 2015 von der EU-Kommission als Lenvima (Eisa) als Oprhan Drug für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit progressivem, lokal fortgeschrittenen oder metastasiertem differenziertem (papillärem/follikulärem/Hürthle-Zell-)Schilddrüsenkarzinom (DTC) zugelassen worden, das nicht auf eine Radioiodtherapie angesprochen hatte.

Lenvatinib hemmt selektiv die Kinaseaktivitäten der Rezeptoren VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) und VEGFR3 (FLT4) des vaskulären Endothelwachstumsfaktors (VEGF) sowie andere, mit dem proangiogenen und onkogenen Signalweg in Zusammenhang stehende RTKs, einschließlich der Rezeptoren FGFR1, 2, 3 und 4 des FibroblastenWachstumsfaktors (FGF) und die Rezeptoren PDGFRα, KIT und RET des BlutplättchenWachstumsfaktors (PDGF).
Im randomisierten Teil einer Phase-IB/II-Studie zeigte Lenvatinib in Kombination mit Everolimus im Vergleich zu Everolimus allein bei Patienten mit RCC eine Verlängerung des PFS von 5,5 auf 14,6 Monate. Häufigste Nebenwirkungen sind Durchfall, verminderter Appetit, Erbrechen, Übelkeit und Hypertonie.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 21. Juli 2016

Cabozantinib von der EMA zur Zulassung bei Nierenzellkarzinom empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Juli 2016 empfohlen, Cabozantinib (Cabometyx, Ipsen Pharma) für die Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom zuzulassen, die bereits mit einem VEGF-Hemmer behandelt worden sind. Cabozantinib war bereits im März 2014 von der EU-Kommission als Cometriq (TMC Pharma Services) als Orphan Drug bedingt für die Behandlung von Patienten mit Schilddrüsenkarzinom zugelassen worden.

Cabozantinib ist ein Multikinase-Inhhibitor, der unter anderem RET, MET und VEGF-Rezeptor 2 hemmt. Er kann oral appliziert werden.

Im Vergleich zu Everolimus verlängerte Cabozantinib bei Patienten mit fortgeschrittenem RCC das PFS von 3,8 auf 7,4 Monate. Häufigste Nebenwirkungen sind Durchfall, Fatigue, Übelkeit, verminderter Appetit, Hand-Fuß-Syndrom, Hypertonie, Errechen, Gewichtsabnahme und Verstopfung.

Quelle:

Mitteilung der EMA vom 21. Juli 2016

Sofosbuvir/Velpatasvir von der EU-Kommission und der FDA zugelassen

Die EU-Kommission hat am 8.7.2016 und die FDA Ende Juni Sofosbuvir/Velpatasvir (Epclusa, Gilead) für die Behandlung von Patienten mit chronischer Hepatitis C ohne und mit Leberzirrhose zugelassen. Bei schweren Formen ist es in den USA in Kombination mit Ribavirin zugelassen.

Das seit 2014 im Handel verfügbare Sofosbuvir ist ein pangenotypischer Inhibitor der RNA-abhängigen RNA-Polymerase NS5B des HCV, die für die Virusreplikation erforderlich ist. Sofosbuvir ist ein Nukleotid-Prodrug, das nach intrazellulärer Metabolisierung in das pharmakologisch wirksame Uridin-Analogon-Triphosphat 17 (GS-461203) mit Hilfe der NS5B-Polymerase in die HCV-RNA eingebaut wird und zum Kettenabbruch führt. GS-461203 (der aktive Metabolit von Sofosbuvir) hemmt weder humane DNA- oder RNA-Polymerasen noch die mitochondriale RNA-Polymerase.

Velpatasvir ist ein HCV-Inhibitor, der auf das HCV-NS5A-Protein gerichtet ist, das sowohl für die RNA-Replikation als auch den Zusammenbau von HCV-Virionen erforderlich ist. In-vitro-Studien zur Resistenzselektion und Kreuzresistenz deuten darauf hin, dass NS5A die Zielstruktur für den Wirkungsmechanismus von Velpatasvir darstellt

Quelle:
Pressemitteilung der FDA vom 28. Juni 2016
EPAR der EMA

Daclizumab von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 5. Juli 2016 Daclizumab (Zinbryta, Biogen) zur Injektion bei erwachsenen Patienten mit schubförmiger multipler Sklerose zugelassen. Es wird in einer Dosierung von 150 mg einmal pro Monat s.c. injiziert.

Daclizumab ist ein monoklonaler Antikörper, der bereits 1999 unter dem Handelsnamen Zenapax® zur Prophylaxe von Abstoßungsreaktionen nach Nierentransplantation zugelassen war. Zum 1. 1.2009 wurde auf Antrag von Roche die Zulassung von der EMA zurück genommen.
Daclizumab bindet an CD25 (Interleukin-2R-alpha) und hemmt damit die Bindung von Interleukin-2 an CD25.  Daclizumab moduliert die IL-2-Signalübertragung, indem es CD25-abhängige, hoch affine IL-2-Rezeptorsignale blockiert; dies führt zu höheren IL-2-Spiegeln, die dann für die Signalübertragung durch den intermediär affinen IL-2-Rezeptor zur Verfügung stehen. Die Haupteffekte dieser Modulation des IL-2-Signalwegs, die potenziell im Zusammenhang mit der therapeutischen Wirkungen von Daclizumab bei MS stehen, umfassen den selektiven Antagonismus von aktivierten T-Zell-Antworten und die Expansion der immunregulatorischen natürlichen Killerzellen (NK) CD56bright, die nachweislich aktivierte T-Zellen selektiv reduzieren. Zugleich wird angenommen, dass diese immunmodulatorischen Effekte von Daclizumab die ZNS-Pathologie bei MS verringert und dadurch das Auftreten von Schüben und das Fortschreiten der Behinderung senken
Die Wirksamkeit von Daclizumab wurde in zwei Studien (SELECT und DECIDE) an Patienten mit RMS nachgewiesen. Die SELECT-Studie war eine doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studie, in der die Patienten für eine Dauer von 52 Wochen alle 4 Wochen entweder Daclizumab 150 mg (n=208) oder 300 mg (n=209) versus Placebo (n=204) erhielten. Die DECIDE-Studie war eine doppelblinde, randomisierte, aktiv-kontrollierte Parallelgruppen-Studie für eine Dauer von mindestens 2 bis maximal 3 Jahren (96 bis 144 Wochen) mit Daclizumab 150 mg alle 4 Wochen (n=919) versus Interferon beta-1a (intramuskulär) 30 Mikrogramm wöchentlich (n=922).
Die FDA hat Daclizumab am 27. Mai 2016 für die Behandlung der schubförmigen MS zugelassen.

Quelle:
EPAR der EMA

Opicapon von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat Ende Juni 2016 Opicapon (Ongentys, Bial-Portela)  als Zusatztherapie zu Levodopa/DOPA-Decarboxylase-Hemmern (DDCI) bei erwachsenen Patienten mit Morbus Parkinson mit motorischen „End-of-dose“-Fluktuationen zugelassen, bei denen unter diesen Kombinationen keine Stabilisierung erreicht werden kann.

Opicapon ist wie zum Beispiel Entacapon ein peripherer, selektiver und reversibler Hemmer der Catechol-O-Methyltransferase-Hemmer (COMT), der dadurch bei gleichzeitiger Gabe von DDCI die Levodopa-Plasmaspiegel erhöht. Während Entacapon kurz wirkt, ist die Wirkung von Opicapon lang anhaltend.

Quelle:
EPAR der EMA

Ceftazidim/Avibactam von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat Ende Juni 2016 Ceftazidim/Avibactam (Zavicefta, AstraZeneca) für die Behandlung von komplizierten intraabdominalen und Harnwegsinfektionen einschließlich Pyelonephritis, nosokomialen Pneumonien einschließlich Beatmungspneumonien zugelassen. Das Antibiotikum ist auch für Infektionen durch gramnegative Erreger, bei denen die therapeutischen Möglichkeiten begrenzt sind, zugelassen.

Das schon sehr lange im Handel verfügbare Cephalosporin Ceftazidim wird in Zavicefta mit dem neuem Beta-Lactamase-Hemmer Avibactam kombiniert.

Avibactam hemmt sowohl ß-Lactamasen der Ambler-Klassifizierung A und C und einige Enzyme der Klasse D, einschließlich die Extended-Spectrum-ß-lactamasen (ESBLs), KPC und OXA-48 Carbapenemasen als auch AmpC-Enzyme. Avibactam inhibiert keine Enzyme der Klasse B (Metallo-β-Lactamasen) und kann nicht viele Enzyme der Klasse D inhibieren. Es verhindert damit die Hydrolyse von Ceftazidim. Dadurch wird die Ceftazidim-Aktivität gegen viele Carbapenem-resistente Enterobacteriaceae wieder hergestellt.

Quelle:
EPAR der EMA

Idelalisib: Nutzen überwiegt Risiken laut PRAC

Das Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC)  der Europäische Zulassungsbehörde (EMA) kommt nach einem Review der Daten zu Idelalisib (Zydelig, Gilead) zum Ergebnis, dass der Nutzen der Substanz in der Behandlung von CLL und FL ihre Risiken überwiegt. Das PRAC bestätigte jedoch das höhere Risiko für schwerwiegende Infektionen unter der Therapie, einschließlich einer Pneumocystis-jirovecii-Pneumone und empfiehlt daher aktualisierte Handlungsanweisungen.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 8. Juli 2016

Canakinumab, HPV-Vakzine, Insulin degludec/Insulin aspart, Nepafenac, Pembrolizumab, Tocilizumab, Voraxapar: Erweiterung der Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Juni 2016 empfohlen, die Zulassung von Canakinumab, HPV-Vakzine, Insulin degludec/Insulin aspart, Nepafenac, Pembrolizumab, Tocilizumab und Voraxapar zu erweitern.

• Canakinumab (Ilaris, Novartis) soll künftig auch bei Erwachsenen mit Still-Krankheit eingesetzt werden können.
• HPV-Vakzine (Cervarix, GSK) soll künftig auch zur Prävention prämaligner analer Läsionen eingesetzt werden können.
• Insulin degludec/Insulin aspart (Ryzodeg, Novo Nordisk) soll künftig auch bei Jugendlichen und Kindern ab 2 Jahren eingesetzt werden können.
• Nepafenac (Nevanac, Alcon) soll künftig auch zur Verringerung des Risikos eine postoperativen Makulaödems bei Kataraktoperation an Diabetikern eingesetzt werden können
• Pembrolizumab (Keytruda, MSD) soll künftig bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC eingesetzt werden können, deren Tumor PD-L1 exprimiert und die mindestens eine Vortherapie erhalten haben. Patienten mit EGFR- oder ALK-positiven Tumoren sollten mindestens eine dafür zugelassene Therapie erhalten haben bevor sie mit Pembrolizumab behandelt werden.
• Tocilizumab (Roactemra, Roche) soll künftig auch für die Behandlung der schweren, aktiven und progressiven rheumatoiden Arthritis  bei den Erwachsenen eingesetzt werden können, die nicht mit Methotrexat vorbehandelt wurden
• Voraxapar (Zontivity, MSD) soll künftig auch zusammen mit Acetylsalicylsäure oder Clopdidogrel bei Patienten mit peripherer arterieller Verschlusskrankheit zur Reduktion atherothrombotischer Ereignisse eingesetzt werden können.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 23. Juni 2016

Genetisch verändertes T-Zell-Präparat eines Stammzelldonors zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Juni 2016 eine bedingte Zulassung für genetisch veränderte T-Zell-Präparate eines Stammzelldonors (Zalmoxis, MolMed) empfohlen, die als Zusatztherapie eingesetzt werden im Rahmen einer haploidentischen Stammzelltransplantation bei erwachsenen Patienten mit bestimmten Formen von Blutkrebs.
Bei einer haploidentischen Stammzelltransplantation erhält der Patient hämatopoetische Stammzellen von einem nur teilweise passenden Donor. Durch die genetische Modifikation der Stammzellen soll das Risiko für eine Abstoßungsreaktion verringert werden, indem ein so genanntes Suizid-Gen (HSV-TK) eingebaut wird. Bei Entwicklung einer Graft-verus-Host-Reaktion können die T-Zellen durch die Gabe von Ganciclovir zerstört werden.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 23. Juni 2016

Reslizumab von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Juni 2016 empfohlen, Reslizumab (Cinqaero, Teva) für die Add-on-Erhaltungstherapie bei Erwachsenen mit schwerem eosinophilem Asthma bronchiale zuzulassen, deren Erkrankung durch hochdosiert inhalierte Glucocorticoide nicht ausreichend kontrollierte werden kann.
Reslizumab ist ein Interleukin-5-Antagonist, der einmal alle vier Wochen intravenös infundiert wird. Der monoklonale Antikörper veringert die Zahl von Eosinophilen im Blut. Wirksamkeit und Verträglichkeit von Reslizumab wurden in vier doppelblinden, randomisierten, plazebokontrollierten Studien bei Patienten mit schwerem Asthma bronchiale zusätzlich zur üblichen Therapie untersucht. Reslizumab reduzierte im Vergleich zu Plazebo die Zahl der Exazerbationen und verlängerte die Zeit bis zur ersten Exazerbation. Zudem verbesserte es die Lungenfunktion. Allerdings können schwere unerwünschte Wirkungen auftreten einschließlich allergischer Reaktionen, die lebensbedrohlich sein können.
Die FDA hat Reslizumab im März 2l016 zugelassen (siehe med|pharm|text-Blog)

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 23. Juni 2016