Sofosbuvir/Velpatasvir und Grazoprevir/Elbasvir zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Mai 2016 empfohlen,  zwei neue Kombinationen für die Therapie der chronischen Hepatitis C zuzulassen.

Sofosbuvir/Velpatasvir (Epclusa, Gilead) soll in Form von Filmtabletten mit 400 mg Sofosbuvir plus 100 mg Velpatasvir angeboten werden. Das seit 2014 im Handel verfügbare Sofosbuvir ist ein Hemmer der HCV-NS5B-RNA-Polymerase, Velpatasvir ist NS5A-Inhibitor.

Elbasvir/Grazoprevir (Zepatier, MSD Sharp & Dohme) ist ebenfalls oral anwendbar. Elbasvir ist ein NS5A-Inhibitor und Grazoprevir ein NS3/4A-Inhibitor. Beide wirken direkt antiviral. Die Kombination kann ohne und mit Ribavirin eingesetzt werden. Sie wurde im Februar 2016 von der FDA zugelassen (siehe med|pharm|text-Blog)

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 27. Mai 2016

Daratumumab von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 24. Mai 2016 Daratumumab (Darzalex, Janssen-Cilag) zur Infusion als Monotherapie für die Behandlung von Erwachsenen mit rezidiviertem oder refraktärem multiplen Myelom zugelassen, die zuvor mit einem Proteasomen-Inhibitor und einem Immunmodulator behandelt worden waren und deren Erkrankung nach der letzten Therapie fortgeschritten war.
Mitte November 2015 war Daratumumab bereits von der FDA zugelassen worden.

Daratumumab ist ein an CD38 angreifender Antikörper. Basierend auf in vitro-Studien nutzt Daratumumab möglicherweise verschiedene Effektorfunktionen, was zum immunvermittelten Tumorzelltod führt. Diese Studien weisen darauf hin, dass Daratumumab bei malignen Erkrankungen, die CD38 exprimieren, die Tumorzelllyse durch komplementabhängige Zytotoxizität, antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität und antikörperabhängige zelluläre Phagozytose induzieren kann.
In zwei Phase-II-Studien (GEN501 und SIRIUS) hatte er sich bei sehr stark vorbehandelten Patienten als aktiv und gut verträglich erwiesen. Eine kombinierte Analyse der Ergebnisse mit den Daten von 148 Patienten aus diesen beiden Studien ergab eine Gesamtansprechrate von 31 %. Die Einjahres-Überlebensrate lag bei 69 %, die Responder überlebten im Median 19,9 Monate. In der Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason induzierte Daratumumab ebenfalls ein rasches, tiefes und anhaltendes Ansprechen. Ein beim ASH-Kongress 2015 präsentiertes Update der Phase-II-Studie GEN503 zeigte mit der Kombinationstherapie nach einer medianen Beobachtungszeit von 15,6 Monaten eine Gesamtansprechrate von 81 %. Nach 18 Monaten überlebten progressionsfrei 72 % und insgesamt 90 % der Patienten. Derzeit werden Wirksamkeit und Verträglichkeit von Daratumumab in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason in den beiden Phase-III-Studien POLLUX bei rezidivierten/refraktären Patienten und MAIA bei neu diagnostizierten Patienten untersucht.

Quelle:

EPAR der EMA

Vorträge beim Krebskongress 2016

Selexipag von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 19. Mai 2016 Selexipag (Uptravi, Actelion) zur oralen Langzeit-Behandlung der pulmonal arteriellen Hypertonie (PAH) bei erwachsenen Patienten der WHO-Funktionsklasse (WHO-FC) II bis III zugelassen, und zwar entweder als Kombinationstherapie bei Patienten, deren Erkrankung mit einem Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERA) und/oder einem Phosphodiesterase-5(PDE-5)-Inhibitor unzureichend kontrolliert ist oder als Monotherapie bei Patienten, die für diese Therapien nicht infrage kommen.

Selexipag ist ein oral applizierbarer Prostacyclin-Rezeptoragonist, der über eine Aktivierung des IP-Rezeptors zur Vasodilatation führt und die Plättchenaggregation hemmt. In klinisch relevanten Konzentrationen ist der Effekt auf die Plättchenaggregation jedoch nicht nachzuweisen.
Aufgrund der Erweiterung der Pulmonalarterien sowie einer antiproliferativen und antifibrotischen Wirkungen wird der Pulmonalarteriendruck gesenkt.
Häufigste unerwünschte Wirkungen sind Kopfschmerzen, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Kieferschmerzen, Muskelschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Arthralgie und Flush. Diese Reaktionen sind in der Phase der Auftitration häufiger.

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EPAR der EMA 

Eftrenonacog alfa von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 13. Mai 2016 Eftrenonacog alfa (Alprolix, Biogen) als Injektion zur Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten aller Altersgruppen mit Hämophilie B (angeborener Faktor-IXMangel) zugelassen.

Eftrenonacog alfa ) ist langwirkendes, vollständig rekombinantes Fusionsprotein, das aus dem humanen Gerinnungsfaktor IX und der kovalent daran gebundenen Fc-Domäne des humanen Immunglobulins G1 besteht. Die Fc-Domäne des humanen Immunglobulins G1 bindet an den neonatalen Fc-Rezeptor. Dieser Rezeptor wird lebenslang exprimiert und ist Teil eines natürlichen Mechanismus, bei dem Immunglobuline vor einem lysosomalen Abbau geschützt werden und wieder in den Blutkreislauf zurückgeführt werden können, was zu einer langen Plasmahalbwertszeit führt.
Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik wurden in zwei multinationalen,
unverblindeten Studien untersucht: eine Phase-3-Studie, bezeichnet als Studie I, und eine
pädiatrische Phase-3-Studie, bezeichnet als Studie II (siehe Kinder und Jugendliche).

Quelle:
EPAR der EMA

Albutrepenonacog alfa von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 13. Mai 2016 Albutrepenonacog alfa (Idelvion, CSL Behring GmbH) als Injektion für die Therapie und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten aller Altersgruppen mit Hämophilie B (kongenitaler Faktor-IX-Mangel) zugelassen.

Albutrepenonacog alfa ist ein rekombinanter Gerinnungsfaktor IX. Eine Verlängerung der Halbwertszeit und eine verbesserte systemische Verfügbarkeit werden durch eine Fusion mit rekombinantem Albumin erreicht. Albumin ist ein natürliches, inertes Trägerprotein im Plasma mit einer Halbwertszeit von etwa 20 Tagen. Eine genetische Fusion des rekombinanten Gerinnungsfaktor IX mit Albumin verlängert die Halbwertszeit von Faktor IX.
Das Präparat bleibt bis zur Aktivierung des Faktor IX im Blutkreislauf intakt. Bei Aktivierung wird
Albumin abgespalten und gibt den aktivierten Faktor IX frei, sobald er für die Gerinnung benötigt wird.
Hämophilie B ist eine geschlechtsspezifische erbliche Blutgerinnungsstörung aufgrund erniedrigter Faktor IX Spiegel. Dies führt, entweder spontan oder als Folge eines Unfalls oder chirurgischer Traumata, zu schweren Blutungen in Gelenke, Muskeln oder innere Organe. Durch eine Substitutionstherapie werden die Faktor IX-Plasmaspiegel angehoben, wobei eine vorübergehende Korrektur des Faktor IX-Mangels und Behebung der Blutungsneigungen herbeigeführt wird.

Quelle:
EPAR der EMA

Gebrauchsanweisung für die EMA-Seite

Die Europäische Zulassungsbehörde (EMA) hat eine Gebrauchsanweisung zur möglichst optimalen Nutzung ihrer Seiten veröffentlicht: Der Guide to information on human medicines evaluated by EMA beschreibt die verschiedenen Veröffentlichungen und Stellungnahmen der EMA und den Zeitpunkt der Publikation.

Elotuzumab von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 13. Mai 2016 Elotuzumab (Empliciti, BMS) beschleunigt in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason für die Behandlung von Patienten mit vorbehandeltem multiplem Myelom zugelassen.

Elotuzumab ist gegen das Signaling Lymphocytic Activation Molecule F7 (SLAMF7) gerichtet. SLAMF7, auch als Zelloberflächen-Glykoprotein CS1, CRACC oder CD319 bezeichnet, wird auf der Oberfläche von Myelom- und von Natürlichen Killer(NK)-Zellen stark exprimiert, nicht jedoch auf ruhenden Zellen des Immunsystems, hämatopoetischen Stammzellen und Zellen anderer Gewebe. Die Funktion von SLAMF7 ist noch nicht vollständig bekannt. Auf Myelomzellen scheint es mit Zelladhäsionsmolekülen auf Stromazellen des Knochenmarks zu interagieren. Auf NK-Zellen wirkt es mit Hilfe des Adapter-Proteins Ewings Sarkom-aktviertes Transkript-2 (EAT-2) als Aktivator.
Elotuzumab wirkt über einen dualen Mechanismus, indem es direkt NK-Zellen aktiviert und indem es eine Antikörper-abhängige zytotoxische Aktivität (ADCC) über den CD16-Stoffwechselweg vermittelt. Durch Bindung an SLAMF7 aktiviert Elotuzumab  direkt NK-Zellen und damit die angeborene Immunität, um Myelom-Zellen zu eliminieren. SLAMF7 vermittelt aktivierende Signale in NK-Zellen durch Bindung an das Adapter-Protein EAT-2. In Myelomzellen ist die SLAMF7-Aktivierung dadurch beeinträchtigt, weil EAT-2 fehlt. Daher induziert Elotuzumab die Proliferation von Myelomzellen nicht. Zusätzlich kann Elotuzumab Myelomzellen aber für NK-Zellen erkennbar machen. Dann können NK-Zellen die Myelomzellen selektiv via Antikörper-abhängiger zytotoxischer Effekte abtöten. In Ex-vivo-Experimenten  konnte die ADCC gegen Myelomzellen, die auf konventionelle und neue Therapien wie Bortezomib resistent waren, durch Elotuzumab verstärkt werden.
Wirksamkeit und Verträglichkeit wurden in der Phase-3-Studie ELOQUENT-2 nachgewiesen, in die 646 Patient mit rezidiertem oder refraktärem multiplem Myelom eingeschlossen wurden.

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EPAR der EMA

Ixekizumab von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 28. April 2016 Ixekizumab (Taltz, Lilly) als Injektion zur Behandlung von Erwachsenen mit mäßig schwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis zugelassen, die Kandidaten für eine systemische Therapie sind.

Ixekizumab ist ein monoklonaler IgG 4-Antikörper, der mit hoher Affinität (< 3 pM) und Spezifität an Interleukin 17A (sowohl IL-17A als auch IL-17 A/F) bindet. Erhöhte IL-17A-Konzentrationen wurden mit der Pathogenese von Psoriasis in Verbindung gebracht und zwar aufgrund einer Stimulierung der Proliferation und Aktivierung von Keratinozyten. Die Neutralisierung von IL-17A durch Ixekizumab hemmt diese Prozesse. Ixekizumab bindet nicht an die Liganden IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E oder IL-17F.
Hierdurch wie die Keratinozytenaktivierung und -proliferation gehemmt, die bei der Psoriasis beteiligt sein soll. Ixekizumab wurde im Vergleich zu Plazebo und Etanercept untersucht. Häufigste Nebenwirkungen waren Infektionen der oberen Atemwege.

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EPAR der EMA

Trifluridin/Tipiracil von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 27. April 2016 das orale Kombinationspräparat Trifluridin/Tipiracil (Lonsurf, Servier)  zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (KRK) zugelassen, die bereits mit verfügbaren Therapien behandelt wurden oder die für diese nicht geeignet sind. Diese Therapien beinhalten Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- und Irinotecan-basierte Chemotherapien, Anti-VEGF- und Anti-EGFR-Substanzen.

Das Kombinationspräparat enthält das Thymidin-basierte Nukleosid-Analogon Trifluridin und den Thymidin-Phosphorylase (TPase)-Inhibitor Tipiracil-Hydrochlorid, die in einem molaren Verhältnis von 1:0,5 kombiniert sind (Masseverhältnis 1:0,471).

Nach Aufnahme in Tumorzellen wird Trifluridin durch die Thymidin-Kinase phosphoryliert und nach weiterer Metabolisierung als ein Desoxyribonucleinsäure (DNA)-Substrat direkt in die DNA eingebaut. Hierdurch greift der Wirkstoff in DNA-Funktionen ein und verhindert die Zellproliferation. Trifluridin wird jedoch rasch durch TPase abgebaut und unterliegt nach oraler Einnahme einem hohen First-Pass-Effekt. Daher wird Trifluridin mit dem TPase-Inhibitor Tipiracil-Hydrochlorid kombiniert. In präklinischen Studien wurde für Trifluridin/Tipiracil-Hydrochlorid sowohl gegen 5-Fluorouracil (5-FU)-sensitive als auch gegen resistente kolorektale Tumorzelllinien eine Tumoraktivität gezeigt.

Quelle:
EPAR der EMA

Emtricitabin/Tenofoviralafenamid von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 25. April 2016 Emtricitabin/Tenofoviralafenamid (Descovy, Gilead) für die Behandlung von Erwachsenen und Jugendlichen (ab 12 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 35 kg), die mit dem humanen Immundefizienzvirus Typ 1 (HIV-1) infiziert sind in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zugelassen.

Der NRTI Emtricitabin ist schon in mehreren Kombinationspräparaten verfügbar, Tenofovir stand bislang als T-disoproxil zur Verfügung. Nun steht es als Tenofoviralafenamid zur Verfügung.

Quelle:
EPAR der EMA

Ceftarolinfosamil, Deferipron, Liraglutid, Bevacizumab, Everolimus, Ibrutinib, Obinutuzumab: EMA empfiehlt Zulassungserweiterung

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom April 2016 empfohlen, die Zulassung für Ceftarolinfosamil, Deferipron, Liraglutid, Bevacizumab, Everolimus, Ibrutinib und Obinutuzumab zu erweitern:

• Ceftarolinfosamil (Zinforo, AstraZeneca) - ein Cephalosporin - soll künftig auch bei Kindern ab einem Alter von 2 Monaten zur Behandlung komplizierter Haut- und Weichgewebeinfektionen und ambulant erworbener Pneumonien eingesetzt werden können
• Deferipron (Ferriprox, Apotex) - ein Eisenchelator - soll in Monotherapie eingesetzt werden können, wenn eine laufende Eisenchelatortherapie kontraindiziert oder inadäquat ist. In Kombination mit anderen Eisenchelatoren soll es bei Patienten mit Thalassaemia major angewendet werden können, wenn eine Chelator-Monotherapie nicht wirksam ist oder wenn lebensbedrohliche Folgen einer Eisenüberladung ein rasches und intensives Handeln erfordern.
• Liraglutid (Victoza, Novo) - ein GLP-1-Agonist - soll künftig bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 in Monotherapie eingesetzt werden können, wenn Diät und körperliche Aktivität keine ausreichende Kontrolle des Blutzuckerspiegels ermöglichen und Metformin nicht angewendet werden kann.
• Bevacizumab (Avastin, Roche) - ein Angiogenesehemmer- soll künftig auch in der Erstlinientherapie beim metastasierten nichtkleinzelligem Lungenkarzinom mit Nicht-Plattenepithelhistologie mit EGFR-aktivierender Mutation in Kombination mit Erlotinib eingesetzt werden können. 
• Everolimus (Afinitor, Novartis) - ein Tyrosinkinase-Inhibitor - soll künftig auch bei nicht resezierbaren oder metastasierten neuroendokrinen Tumoren (NET) mit Ursprung in Lunge oder Magen-Darm-Trakt bei Erwachsenen mit progressiver Erkrankung eingesetzt werden können.
• Ibrutinib (Imbruvica, Janssen-Cilag) - ein Tyrosinkinase-Inhibitor - soll künftig bei der CLL auch bei Patienten, die noch keine andere Therapie erhalten haben, eingesetzt werden können.
• Obinutuzumab (Gazyvaro, Roche) soll künftig auch bei follikulären Lymphomen eingesetzt werden können.

Quelle:

Mitteilungen der EMA vom 28. April 2016

Opicapon von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom April 2016 empfohlen, Opicapon (Ongentys, Bial Portela) für die orale Behandlung von Patienten mit Parkinson-Krankheit und End-of-dose-Fluktuationen zusätzlich zu Levodopa/Dopa-Decarboxylase-Hemmer (DDCI) zuzulassen, wenn DDCI allein nicht ausreichend wirken.

Opicapon ist wie zum Beispiel Entacapon ein peripherer, selektiver und reversibler Hemmer der Catechol-O-Methyltransferase-Hemmer (COMT), der dadurch bei gleichzeitiger Gabe von DDCI die Levodopa-Plasmaspiegel erhöht. Während Entacapon kurz wirkt, ist die Wirkung von Opicapon lang anhaltend.


Quelle:
Mitteilung der EMA vom 28. April 2016

Daclizumab von der EMA zur Zulassung empfohlen, von der FDA zugelassen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom April 2016 empfohlen,  Daclizumab (Zinbryta, Biogen) zur Injektion bei erwachsenen Patienten mit schubförmiger multipler Sklerose zuzulassen.

Daclizumab ist ein monoklonaler Antikörper, der bereits 1999 unter dem Handelsnamen Zenapax® zur Prophylaxe von Abstoßungsreaktionen nach Nierentransplantation zugelassen war. Zum 1. 1.2009 wurde auf Antrag von Roche die Zulassung von der EMA zurück genommen.
Daclizumab bindet an CD25 (Interleukin-2R-alpha) und hemmt damit die Bindung von Interleukin-2 an CD25. Bei Patienten mit MS verringert es die ARR sowie das Risiko einer Behinderungsprogression.

Die FDA hat Daclizumab am 27. Mai 2016 für die Behandlung der schubförmigen MS zugelassen.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 28. April 2016

Mitteilung der FDA vom 27. Mai 2016

Avibactam/Ceftazidim von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom April 2016 empfohlen, Ceftazidim/Avibactam (Zavicefta, AstraZeneca) für die Behandlung von komplizierten intraabdominalen und Harnwegsinfektionen, nosokomialen Pneumonien einschließlich Beatmungspneumonien und Infektionen durch gramnegative Erreger, bei denen die therapeutischen Möglichkeiten begrenzt sind, zuzulassen.

Das schon sehr lange im Handel verfügbare Cephalosporin Ceftazidim wird in Zavicefta mit dem neuem Beta-Lactamase-Hemmer Avibactam kombiniert.

Avibactam hemmt Beta-Lactamasen der Klasse A, C und einige der Klasse D und verhindert damit die Hydrolyse von Ceftazidim. Dadurch wird die Ceftazidim-Aktivität gegen viele Carbapenem-resistente Enterobacteriaceae wieder hergestellt.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 28. April 2016