Olaparib von der EU-Kommission und der FDA zugelassen

Die EU-Kommission und die FDA haben im Dezember 2014 Olaparib (Lynparza, AstraZeneca) für die Erhaltungstherapie erwachsener Patientinnen zugelassen, die unter einem Platin-sensitivem Rezidiv (PSR) eines BRCA-mutierten (Keimbahn und/oder somatisch), high grade serösen, epithelialen Ovarial-, Eileiter oder primären Peritonealkarzinoms leiden und auf eine Platin-basierte Chemotherapie vollständig oder teilweise ansprechen.

Olaparib ist ein Hemmer von PARP-1, PARP-2 und PARP-3. Die zelluläre DNS ist ständig schädigenden Einflüssen ausgesetzt, deren Auswirkungen durch Reparaturenzyme wieder beseitigt werden können. An der homologen Rekombination sind Tumorsuppressorproteine wie BRCA1 und BRCA2 beteiligt. Zu den Reparaturenzymen gehört ferner die große Familie der Poly-(ADP-ribose)-Ppolymerasen (PARPs), von denen PARP-1 das wichtigste Enzym ist. Es ist an der Reparatur von Einzelstrangbrüchen der DNS beteiligt. Die verschiedenen Reparaturmechanismen können sich gegenseitig ersetzen, fällt ein Mechanismus aus, können DNS-Schäden normalerweise durch weitere Mechanismen wieder repariert werden. So funktioniert beispielsweise bei Zellen mit mutierten BRCA1- oder -2-Genen der Reparaturmechanismus nicht mehr. Wird PARP bei solchen Zellen gehemmt, sterben die Zellen ab. Dieses Vorgehen wird auch als synthetische Letalität bezeichnet.
Olaparib verbesserte in einer Phase-II-Studie das PFS bei Frauen mit Platin-empfindlichen, rezidivierten hochgradig serösen Ovarial-, Eileiter- und Peritonealkarzinomen mit BRCA-Mutationen im Vergleich zu Plazebo von 4,3 auf 11,2 Monate. .
Häufigste Nebenwirkungen waren Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Dyspepsie, Fatigue, Kopfschmerzen, Dysgeusie, verminderter Appetit, Benommenheit, Anämie, Neutropenie und Lymphopenie. Als Teil der Zulassung muss ein Pharmakovigilanzprogramm implementiert werden.

Quelle:
Pressemitteilung der FDA vom 19. Dezember 2014

Mycophenolatmofetil: Rote-Hand-Brief zu neuen Warnhinweisen

Der Hersteller von Mycophenolatmofetil (CellCept) informiert in einem Rote-Hand-Brief zu neuen Warnhinweisen.
Die Auswertung von Fallberichten und veröffentlichten Studien ergab, dass Mycophenolatmofetil in Kombination mit anderen Immunsuppressiva Hypogammaglobulinämie und Bronchiektasien verursachen kann. Da MPA der aktive Wirkstoff von Mycophenolatmofetil ist, betreffen diese Risiken alle Produkte, die MPA als Wirkstoff freisetzen.

Zusammenfassung der Sicherheitshinweise und Empfehlungen:
Hypogammaglobulinämie:

• Bei Patienten, die Mycophenolatmofetil in Kombination mit anderen Immunsuppressiva erhielten, ist über Hypogammaglobulinämie in Verbindung mit rezidivierenden Infektionen berichtet worden.
• Bei Patienten mit rezidivierenden Infektionen sollten die Serum-Immunglobuline gemessen werden.
• In Fällen von anhaltender, klinisch relevanter Hypogammaglobulinämie sollten geeignete klinische Maßnahmen in Betracht gezogen werden. In einigen der berichteten Fälle führte die Umstellung von Mycophenolatmofetil auf ein alternatives Immunsuppressivum zu einer Normalisierung der Serum-IgG-Werte.

Bronchiektasien:

• Bei Patienten, die Mycophenolatmofetil in Kombination mit anderen Immunsuppressiva erhielten, sind Fälle von Bronchiektasien berichtet worden.
• Patienten, die anhaltende pulmonale Symptome wie Husten oder Dyspnoe entwickeln, sollten umgehend ärztlich untersucht werden.
• Der Beginn der Atemwegsbeschwerden variierte von einigen Monaten bis zu mehreren Jahren nach Behandlungsbeginn mit Mycophenolatmofetil.
• In einigen der bestätigten Fälle von Bronchiektasie führte die Umstellung von Mycophenolatmofetil auf ein anderes Immunsuppressivum zu einer Verbesserung der Atemwegsbeschwerden.
• Zusätzlich zur Bronchiektasie wurde über Einzelfälle von interstitieller Lungenerkrankung berichtet, von denen einige einen tödlichen Ausgang hatten.

Die Produktinformationen werden aktualisiert.

Quelle:
Akd' Drug Safety Mail vom 16. Dezember 2014

Pasireotid: EU-Kommission erweitert Zulassung

Die EU-Kommission hat die Zulassung von Pasireotid (Signifor, Novartis) erweitert, es kann nun zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit Akromegalie eingesetzt werden, für die ein chirurgischer Eingriff keine Option ist oder nicht kurativ erfolgreich war, und die unter der Behandlung mit einem anderen Somatostatin-Analogon unzureichend kontrolliert sind.

Die aktuelle Zulassung basiert auf den Ergebnissen der zwei multizentrischen, randomisierten Studien C2305 und C2402, in denen Wirksamkeit und Sicherheit von Pasireotid bei erwachsenen Patienten mit unzureichend kontrollierter Akromegalie untersucht wurden. Beide Studien zeigten, dass Pasireotid im Vergleich zu Somatostatin-Analoga der ersten Generation eine bessere biochemische Kontrolle erzielt und das Tumorvolumen reduziert. Dabei war das Nebenwirkungsprofil mit Ausnahme einer höheren Rate an Hyperglykämien und Diabetes mellitus vergleichbar.

Ramucirumab: FDA erweitert Zulassung

Die Food and Drug Administration (FDA) hat die Zulassung von Ramucirumab (Cyramza, Lilly) erweitert, es kann nun auch in Kombination mit Docetaxel für die Behandlung von Patienten mit metastasiertem  nichtkleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) eingesetzt werden. Die Zulasssungserweiterung basiert auch einer klinischen Studie mit 1.253 Patienten mit vorbehandeltem und aggressivem Lungenkarzinom. Sie wurden randomisiert mit Docetaxel ± Ramucirumab bis zur Progression oder Unverträglichkeit der Therapie behandelt. Die Patienten der Ramucirumab-Gruppen überlebten im Mittel 10,5 Monate, die der Vergleichsgruppe um 9.1 Monate.
Häufigste unerwünschte Wirkungen waren Neutropenie, Fatigue und Stomatitis, Blutungen, Thrombosen, Blutdruckerhöhung und verzögerte Wundheilung.

Quelle:
Presseinformation der FDA vom 12. Dezember 2014

Ivabradin: Rote-Hand-Brief wegen kardiovaskulären Nebenwirkungen

Der Hersteller von Ivabradin (Procoralan) informiert in einem Rote-Hand-Brief über Ergebnisse der SIGNIFY-Studie: Ivabradin hatte keinen positiven Effekt auf den primären zusammengesetzten Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod und nicht-tödlichem Myokardinfarkt. In einer vorab festgelegten Patienten-Subgruppe mit symptomatischer Angina pectoris mit CCS-Grad 2 oder höher (geringe Einschränkung bei normalen Tätigkeiten) wurde ein gering, jedoch statistisch signifikant erhöhtes Risiko für den kombinierten Endpunkt beobachtet. Darüber hatte der Hersteller nach einer vorläufigen Auswertung der Daten im Juni 2014 informiert. Der Hersteller berichtet im aktuellen Rote-Hand-Brief weiter, dass die Inzidenz von Bradykardien (symptomatisch und asymptomatisch) in der SIGNIFY-Studie signifikant höher war als unter Placebo. In einer zusammenfassenden Analyse aller doppelblinden, kontrollierten klinischen Studien der Phasen II und III zeigte sich eine signifikant erhöhte Inzidenz von Vorhofflimmern unter Ivabradin im Vergleich zu Placebo.
Im aktuellen Rote-Hand-Brief gibt der Hersteller neue Empfehlungen zur Anwendung von Ivabradin:

•    Bei der symptomatischen Behandlung von Patienten mit chronischer stabiler Angina pectoris sollte eine Ivabradinbehandlung nur begonnen werden, wenn die Ruheherzfrequenz des Patienten größer oder gleich 70 Schläge pro Minute ist.
•     Ivabradin sollte abgesetzt werden, wenn die Symptome der Angina pectoris sich nicht innerhalb von drei Monaten verbessern.
•     Die gleichzeitige Anwendung von Ivabradin mit Verapamil oder Diltiazem ist nun kontraindiziert.
•     Vor Behandlungsbeginn oder wenn eine Dosistitration erwogen wird, sollte die Herzfrequenz öfter anhand von wiederholten Messungen, EKG oder einer ambulanten 24-Stunden-Überwachung kontrolliert werden.
•     Das Risiko, Vorhofflimmern zu entwickeln, ist bei Patienten, die mit Ivabradin behandelt werden, erhöht. Eine regelmäßige klinische Überwachung bezüglich des Auftretens von Vorhofflimmern wird empfohlen. Patienten sollten über Anzeichen und Symptome von Vorhofflimmern informiert werden und darauf hingewiesen werden, ihren Arzt aufzusuchen, wenn diese auftreten. Falls während der Behandlung Vorhofflimmern auftritt, sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer fortgesetzten Therapie mit Ivabradin sorgfältig überdacht werden.

Quelle:

AkdÄ Drug Safety Mail vom 10. Dezember 2014' 

Naloxegol von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat Naloxegol (Moventig, AstraZeneca) für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit Opioid-induzierte Obstipation zugelassen, die nicht ausreichend auf Laxanzien ansprechen.
Naloxegol ist eine pegylierte Form des Opiatantagonisten Naloxon. Die Pegylierung verzögert den Abbau und verhindert, dass Naloxon die Blut-Hirn-Schranke durchdringen kann. Deshalb antagonisiert Naloxegol die analgetische Wirkung der Opiate nicht.
Wirksamkeit und Verträglichkeit wurden in zwei Phase-III-Studien mit 1.352 Teilnehmern nachgewiesen. Sie hatten Opiate wegen nicht Krebs-bedingter Schmerzen über mindestens vier Wochen genommen und litten unter Obstipation. Im Vergleich zu Plazebo erhöhte sich durch Naloxegol die Zahl der wöchentlichen Stuhlgänge.
Häufige Nebenwirkungen waren abdominale Schmerzen, Durchfall, Kopfschmerzen und Blähungen.
Als Teil der Zulassung muss ein Pharmakovigilanzprogramm implementiert werden.
Die FDA hat Naloxegol im September 2014 zugelassen.

Quelle:
Pharmatimes vom 9. Dezember 2014

Mangelhafte Arzneimittelstudien aus Indien: Liste der betroffenen Arzneimittel

Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) hat am 9. Dezember 2014 eine Liste mit Arzneimitteln veröffentlicht, bei denen wegen invalider Studiendaten ein Ruhen der Zulassung angeordnet wurde. Betroffen sind insgesamt 80 Arzneimittelzulassungen von 16 pharmazeutischen Unternehmen, für die von der indischen Firma GVK Biosciences Bioäquivalenzstudien durchgeführt wurden.

Hintergrund des Verfahrens war eine Inspektion der französischen Arzneimittelbehörde bei der Firma GVK Biosciences, bei der erhebliche Mängel bei der Studiendurchführung und der Datenvalidität festgestellt worden waren. Wegen der Schwere und der Systematik dieser Mängel können diese Bioäquivalenzstudien nach Ansicht des BfArM nicht weiter als Zulassungsgrundlage akzeptiert werden.

Die betroffenen Arzneimittel sind nicht mehr verkehrsfähig und dürfen nicht mehr von pharmazeutischen Unternehmen, Großhändlern, Apotheken oder anderen Stellen abgegeben bzw. verkauft werden. Patienten, die im Besitz dieser Arzneimittel sind, sollten sich bei Fragen zur weiteren Anwendung an ihren Arzt oder Apotheker wenden.

Derzeit liegen dem BfArM keine Hinweise auf Gesundheitsgefahren für Patienten vor. Bei den betroffenen Arzneimitteln handelt es sich ausschließlich um Generika. Nach Einschätzung des BfArM ist nicht mit Lieferengpässen zu rechnen, weil vergleichbare andere Arzneimittel zur Verfügung stehen.

Quelle:
AkdÄ Drug Safety Mail vom 10. Dezember 2014

Dimethylfumarat: Rote-Hand-Brief wegen PML

Bei einer Patientin mit schwerer und lang anhaltender Lymphopenie trat eine progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) auf.

Der Hersteller informiert in einem Rote-Hand-Brief über einen tödlich verlaufenden Fall einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie im Rahmen einer schweren und lang anhaltenden Lymphopenie bei einer Patientin, die über 4,5 Jahre mit Dimethylfumarat (Tecfidera®) behandelt worden ist (siehe auch med|pharm|text-Blog).
Lymphopenie ist eine bekannte unerwünschte Arzneimittelwirkung von Tecfidera®. Der Hersteller empfiehlt, die Patienten über das Risiko einer PML zu informieren. Ein großes Blutbild, einschließlich der Lymphozytenzahl, soll regelmäßig und wenn klinisch indiziert, in engen Zeitabständen bestimmt werden. Bei bestehender Lymphopenie sollte sorgfältig und häufig auf Anzeichen und Symptome neurologischer Funktionsstörungen hin überwacht werden. Wird eine PML vermutet, sollte die Behandlung sofort beendet werden.

Quelle:
AkDÄ Drug Safety Mail vom 4. Dezember 2014

Bromocriptin-haltige Arzneimittel: Rote-Hand-Brief zur Anwendungseinschränkung bei Lactationshemmung

Die Hersteller von Bromocriptin-haltigen Arzneimitteln informieren in einem Rote-Hand-Brief über eine aktuelle Bewertung von niedrig dosiertem Bromocriptin zur Unterdrückung der Milchbildung, die vom Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (PRAC) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) durchgeführt wurde. Andere Indikationen für Bromocriptin wurden in dieser Bewertung nicht berücksichtigt. Hintergrund waren Bedenken bezüglich seltener, aber potenziell schwerwiegender oder sogar tödlicher Nebenwirkungen, besonders kardiovaskulärer (wie Herzinfarkt und Schlaganfall), neurologischer (wie Krampfanfälle) und psychiatrischer Nebenwirkungen (wie Depressionen und Psychosen).
Die Gesamtzahl der berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen war im Verhältnis zur Exposition insgesamt niedrig, ein kausaler Zusammenhang mit Bromocriptin konnte jedoch nicht ausgeschlossen werden. Im Ergebnis der Bewertung ist daher die Anwendung von Bromocriptin zur Hemmung der Milchbildung auf medizinisch begründete Fälle zu beschränken, die maximale Einzeldosis beträgt 2,5 mg. Bromocriptin wird nicht mehr empfohlen als routinemäßige Gabe zur Hemmung der Milchbildung bzw. zur Linderung von Symptomen nachgeburtlicher Brustschmerzen und anderer damit verbundener Beschwerden. Details zu Kontraindikationen und Warnhinweise sind dem Rote-Hand-Brief zu entnehmen, die Produktinformation wird aktualisiert.

Quelle
AkdÄ Drug Safety Mail vom 3. Dezember 2014

Blinatumomab von der FDA beschleunigt zugelassen

Die FDA hat Blinatumomab (Blincyto, Amgen) beschleunigt für die Behandlung von Patienten mit Philadelphia-Chromosom-negativer rezidivierter oder refraktärer akuter B-Vorläufer lymphoblastischer Leukämie (r/rALL) zugelassen.

Blinatumomab ist ein bispezifische T-Zell-aktivierender (BITE®) Antikörper. Diese modifizierten Antikörper wurden so entwickelt, dass sie als Brücke zwischen Krebszellen und T-Zellen fungieren. T-Zellen gehören zu den weißen Blutzellen und können andere Zellen, die der Körper als Bedrohung erkennt, abtöten. Über die vom BITE-Antikörper gebildete Brücke kann die T-Zelle direkt Proteine und Enzyme in die Krebszelle einschleusen, die dort einen programmierten Zelltod auslösen.
Blinatumomab ist ein BiTE®-Antikörper, der zwischen körpereigenen zytotoxischen T-Zellen und CD19-exprimierenden Zellen eine Brücke bildet. CD19 ist ein Oberflächenprotein, das vermehrt von B-Zellen bei B-Zell-Leukämien und -Lymphomen gebildet wird.
Die Zulassung basierte auf dem Ergebnis der Studie MT102-211 mit 185 Patienten, in der mit Blinatumomab 32 % eine komplette Remission mit einer medianen Dauer von 6,7 Monaten erreichten.
Häufigste Nebenwirkungen waren Fieber, Kopfschmerzen, periphere Ödeme, febrile Neutropenie, Übelkeit, Hypokaliämie, Hautausschlag, Tremor und Verstopfung. Neurotoxische Nebenwirkungen traten bei etwa 50 % der Patienten auf und waren ein häufiger Therapieabbruchgrund.
Bei 11 % der Patienten kam es zu einem Zytokin-Freisetzungs-Syndrom, das zum Teil lebensbedrohlich war oder zum Tod führte.
Die Zulassung erfolgt mit einer Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS).

Quelle:
Mitteilung der FDA vom 3. Dezember 2014