Änderung von Fach- und Gebrauchsinformationen wegen neuer Risikosignale

Das Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat eine Änderung des Wortlauts in den Produktinformationen verschiedener Arzneimittel wegen bekannt gewordenen unerwünschten Ereignissen (Risikosignalen) empfohlen:

• Loperamid: Brugada-Syndrom im Zusammenhang mit Missbrauch
• Propylthiouracil: Risiko angeborener Anomalien
• Rivaroxaban: Vorzeitige Beendigung der GALILEO-Studie bei Patienten nach TAVI
• Secukinumab: Generalisierte exfoliative Dermatitis
• Sulfasalazin: Beeinflussung von Labortests mit NADH/NADP
• Temozolomid: Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS)
• Topiramat: Uveitis
• Clopidogrel, Clopidogrel/ASS: Wechselwirkungen mit einer geboosterten antiviralen Therapie des humanen Immundefizienzvirus (HIV), die zu einer unzureichenden Hemmung der Thrombozytenaggregation führen
• Pantoprazol: Mikroskopische Kolitis
• Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI); selektive Serotonin- Wiederaufnahmehemmer (SSRI): Persistierende sexuelle Funktionsstörung nach Absetzen von Arzneimitteln

Quelle
AkdÄ Drug Safety Mail Nr. 43/2019 vom 29.7.2019
AkdÄ Drug Safety Mail Nr. 41/2019 vom 15.7.2019

AkdÄ: Blutungsrisiko bei Behandlung mit ASS, Clopidogrel und Vitamin-K-Antagonisten in Kombination

In einer Drug Safety Mail vom 7. Mai 2010 informierte die AkdÄ über das Blutungsrisiko bei Patienten mit Myokardinfarkt bei Behandlung mit verschiedenen Kombinationen von ASS, Clopidogrel und Vitamin-K-Antagonisten.
Acetylsalicylsäure (ASS) und Clopidogrel werden in der Primär- und Sekundärprophylaxe ischämischer Ereignisse eingesetzt; die Kombination ist bei akutem Koronarsyndrom sowie nach koronarer Stentimplantation Therapiestandard. Die optimale Dauer dieser dualen Thrombozytenaggregationshemmung ist nicht für alle klinischen Situationen geklärt; empfohlen werden zwischen vier Wochen nach Einbringen von unbeschichteten Stents und zwölf Monaten nach Myokardinfarkt. Studienergebnisse zur Blutungshäufigkeit unter der Kombination von ASS und Clopidogrel sind uneinheitlich. Besonders schwierig ist die Situation, wenn zum Beispiel bei Vorhofflimmern zusätzlich ein Vitamin-K-Antagonist (zum Beispiel Phenprocoumon) gegeben wird.
In einer großen dänischen Studie mit über 40.000 Patienten wurde das Risiko für Blutungsereignisse bei Patienten untersucht, die nach Myokardinfarkt mit ASS, Clopidogrel oder einem Vitamin-K-Antagonisten als Monotherapie oder in Kombination behandelt wurden. Patienten mit einem Blutungsereignis in der Vorgeschichte, höherem Lebensalter sowie mit einem Diabetes mellitus oder einer Herzinsuffizienz hatten ein erhöhtes Blutungsrisiko. Bei einem nichttödlichen Blutungsereignis war das Risiko für ein Myokardinfarkt-Rezidiv oder Tod während der Beobachtungszeit signifikant erhöht.
Im Vergleich zur Monotherapie war bei allen Kombinationen mit einem Vitamin-K-Antagonisten das Risiko für nichttödliche und tödliche Blutungsereignisse erhöht. Besonders das Blutungsrisiko für die Kombination von Clopidogrel mit einem Vitamin-K-Antagonisten sowie für die Dreierkombination (ASS/Clopidogrel/Vitamin-K-Antagonist) war deutlich erhöht. Da der Nutzen einer Kombination aus Vitamin-K-Antagonist und Clopidogrel nicht belegt ist, soll diese Therapieoption nur nach einer sorgfältigen Einschätzung des individuellen Risikoprofils eingesetzt werden.
Quelle:
AkDÄ Drug Safety Mail 2010-100 vom 7. Mai 2010

Clopidogrel plus Protonenpumpenhemmer

Aufgrund der Ergebnisse verschiedener prospektiver Studien hatten die EMA und die FDA vor einer möglichen Interaktion bei gleichzeitige Gabe von Clopidogrel und Protonenpumenhemmern (PPI) mit der Folge einer Wirkungsabschwächung des Thrombozytenfunktionshemmers gewarnt.
In einer retrospektiven Kohortenstudie mit 20.596 Patienten im Alter ab 30 Jahren, die wegen Herzinfarkt, koronarer Revaskularisation oder instabiler Angina pectoris hospitalisiert waren und mit Clopidogrel behandelt wurden, wurde nun die Interaktion erneut überprüft. 7.593 Patienten (37 %) erhielten gleichzeitig einen PPI. Primäre Endpunkte der Analyse waren
Hospitalisierung wegen gastrointestinaler (GI) Blutungen oder schwere kardiovaskuläre Komplikationen (Myokardinfarkt oder plötzlicher Herztod, Schlaganfall, andere kardiovaskulär bedingte Todesfälle) während der the 7jährigen Beobachtungszeit.
Patienten mit PPI mussten seltener wegen GI-Blutungen hospitalisiert werden (Hazard-Ratio 0,50; 95%-KI 0,39–0,65) und die gleichzeitige PPI-Therapie erhöhte das Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen nicht. Bei Patienten mit dem höchsten Risiko für GI-Blutungen verringerte die PPI-Therapie die Hospitalisierungen wegen Blutungen um 28,5 (95% KI 11,7–36,9) pro 1000 Patientenjahre.
Die Studie liefert trotz ihres retrospektiven Designs einen weiteren Hinweis darauf, dass die gleichzeitige Gabe von Clopidogrel und PPI bei Patienten mit Herzerkrankungen und erhöhtem Risiko für GI-Blutungen sicher und wirksam ist.

Quelle:
Ray WA et al. Outcomes with concurrent use of clopidogrel and proton-pump inhibitors: A cohort study. Ann Intern Med 2010;152:337-345.

EMEA: Neue Zulassungsempfehlungen Dezember 2009

Das Committee for Medicinal Products for Human Use hat in seiner Sitzung vom 14. bis 17. Dezember 2009 folgende neuen Arzneimittel zur Zulassung empfohlen:

• Clopidogrel/Acetylsalicylsäure (DuoCover, BMS; DuoPlavin, Sanofi) zur Prävention atherothrombotischer Ereignisse
• Humanes Hepatitis-B-Immunoglobulin(ImmunoGam , Cangene Europe Ltd) zur Immunprophylaxe einer Hepatitis B.
• MenACWY (Menveo, Novartis) zur aktiven Immunisierung von Jugendlichen ab 11 Jahren und Erwachsenen bei erhöhtem Expositionsrisiko gegen Neisseria meningitidis Gruppe A, C, W-135 und Y zur Verhütung einer invasiven Erkrankung
• Denosumab (Prolia, Amgen) zur Behandlung der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit erhöhtem Frakturrisiko und zur Behandlung eines Knochenverlusts aufgrund einer hormonellen Ablation bei Männern mit Prostatakarzinom und erhöhtem Frakturrisiko.
• Eltrombopag olamin (Revolade, GlaxoSmithKline) zur Behandlung der chronischen Immunthrombozytopenie (ITP).
• Thiotepa (Tepadina, ADIENNE) für die Konditionierung for einer konventionellen Stammzelltransplantation.

Weitere Informationen: http://www.emea.europa.eu/htms/human/opinion/opinion.htm

Empfehlung zur Erweiterung der Indikation

• Trastuzumab (Herceptin, Roche) zur Behandlung von Patienten mit HER2-positivem metastatisiertem Adenokarzinom des Magens oder der gastroösophagealen Junktion, die vorher nicht in Kombinationen mit Capecitabin oder Fluorouracil und Cisplatin behandelt wurden.
  
• Abatacept (Orencia, Bristol-Myers Squibb Pharma) zur Behandlung von Patienten ab 6 Jahren mit mäßig schwerer bis schwerer juveniler idiopathischer Arthritis, die auf andere DMARDs und mindestens einen TNF-alpha-Blocker unzureichend angesprochen haben.

Mehr dazu unter http://www.ema.europa.eu/htms/human/opinion/opinion.htm .


Wirksamkeit und Sicherheit der H1N1-Impfstoffe bestätigt
Weitere Daten zu den pandemischen Impfstoffen Celvapan, Focetria und Pandemrix und zum Virustatikum Tamiflu wurden geprüft. Die EMEA bestätigte erneut, dass die Nutzen-Risiko-Relation positiv zu beurteilen ist.
Mehr dazu: http://www.ema.europa.eu/pdfs/general/direct/pr/81633809en.pdf

Negative Beurteilungen

• Sitimagen ceradenovec - adenovirales Vektor-vermitteltes Herpes-Simplex-Virus-Tymidinkinase-Gen mit nachfolgender Gabe von Ganciclovir(Cerepro, Ark Therapeutics) als Gentherapie zur Behandlung von hochgradigen Gliomen.
  

Mehr dazu: http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/opinion/Cerepro_Q&A_828428en.pdf



Quelle:
Pressemitteilung der EMEA vom 18. Dezember 2009

Ticagrelor bei akutem Koronarsyndrom

Der P2Y12-Rezeptorhemmer Ticagrelor (AstraZeneca) schützt nach den Ergebnissen der PLATO-Studie (Platelet Inhibition and Patient Outcome) Patienten mit akutem Koronarsyndrom besser vor thrombotischen bedingten Komplikationen als Clopidogrel ohne das Blutungsrisiko stärker zu erhöhen.

In der randomisierten doppelblinden PLATO-Studie wurden 18.624 Patienten mit ACS (mit oder ohne ST-Strecken-Hebung) eingeschlossen. In den ersten zwölf Monaten trat der primäre Endpunkt (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall) bei Therapie mit Ticagrelor bei 9,8 % der Patienten auf gegenüber 11,7 % mit Clopidogrel (Hazard-Ratio 0,84; 0,77-0,92) ohne dass mehr schwere Blutungen auftraten (Ticagrelor: 11,6 %, Clopidogrel 11,2 %, p=0,43). Ticagrelor senkte die Zahl der Myokardinfarkte (5,8 vs. 6,9 %), der kardiovaskulären Todesfälle (4,0 vs. 5,1 %) und der Gesamttodesfälle (4,5 vs. 5,9 %) signifikant. Nach Berechnungen kamen auf 1.000 Behandlungen 14 Todesfälle, 11 Herzinfarkte und 8 Fälle einer Stentthrombose weniger, wenn die Patienten mit Ticagrelor statt mit Clopidogrel behandelt wurden.

Quellen:
Lars Wallentin, Vortrag beim ESC 2009, Barcelona, 30. August 2009
Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009

Rote-Hand-Brief: Clopidogrel plus PPI

Aus dem Prodrug Clopidogrel entsteht unter Beteiligung von Cytochrom P450 2C19 in der Leber der aktive Metabolit. Protonenpumpenhemmer (PPI) können die Aktivität von CYPC19 hemmen und somit die Aktivierung von Clopidogrel zum wirksamen Metaboliten behindern. Clopidogrel kann also bei Patienten, die gleichzeitig einen PPI erhalten, weniger wirksam sein.
Bis zur Verfügbarkeit neuer Daten gibt es folgende Empfehlungen:

• Angehörige der Heilberufe sollten die potentielle Wechselwirkung zwischen Clopidogrel und PPI oder anderen Arzneimitteln, die CYP2C19 inhibieren, beachten, da diese Wechselwirkung zu einer Verminderung der klinischen Aktivität von Clopidogrel führen könnte.
• Patienten sollten Clopidogrel weiterhin wie verordnet einnehmen.
• Patienten, die Clopidogrel-haltige Arzneimittel einnehmen, sollten PPI und andere Arzneimittel, die CYP2C19 hemmen, vermeiden, es sei denn, sie sind absolut notwendig. Wenn die Anwendung eines gastroprotektiven Arzneimittels angezeigt ist, sollte berücksichtigt werden, dass andere Magensäure-vermindernde Arzneimittel, wie H2-Blocker oder Antazida, die thrombozytenaggregationshemmende Wirkung von Clopidogrel nicht beeinträchtigen.

Quellen:
AkDÄ Drug Safety Mail 2009-070
Rote-Hand-Brief zu Plavix
Rote-Hand-Brief zu Iscover

Clopidgrel bei Vorhofflimmern

Vitamin-K-Antagonisten sind nicht bei allen Patienten mit Vorhofflimmern einsetzbar. Daher wurde in der ACTIVE-Studie (Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for Prevention of Vascular Events) nut 7554 Patienten untersucht, ob sie auch mit Clopidogrel plus Acetylsalicylsäure behandelt werden können. Nach 3,6 Jahren waren in der Clopidogrel-Gruppe 832 Ereignisse, in der Plazebo-Gruppe 924 Ereignisse aufgetreten. Das relative Risiko wurde damit um 11 % gesenkt (p = 0,01) .Clopidgrel verringerte vor allem die Zahl der Schlaganfälle (relatives Risiko 28 % geringer). Gleichzeitg stieg das Risiko für größere Blutungen um 57 % (p < 0,001)

Quelle:
The ACTIVE Investigators. Effect of Clopidogrel Added to Aspirin
in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. online Publikation am 31.3.09

Varianten des CYP2C19-Gens verändern Clopidogrel-Wirkung

In drei unabhängig voneinander durchgeführten Studien wurde gezeigt, dass Patienten mit genetischen Variationen im Gen für CYP2C19, die mit Clopidogrel behandelt werden, ein höheres kardiovaskuläres Risiko haben. Patienten mit CYP2C19-Genen mit dem Allel mit reduzierter Funktion bilden weniger aktiven Clopidogrel-Metabolit, der für die Wirkung wichtig ist, als Patienten mit zwei normalen CYP2C19-Allelen.
So konnte u.a. in einer französischen Studie mit 2208 Herzinfarkt-Patienten gezeigt werden, dass bei zwei veränderten Allelen die Rate kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten, die sich einer Koronarintervention unterzogen und Clopidogrel nahmen, 3,6fach höher war.
Möglicherweise bietet sich hier ein Ansatz für eine individualisierte Therapie und in nicht allzu ferner Zukunft werden Patienten, bei denen eine Clopidogrel-Behandlung geplant ist, zunächst genetisch untersucht. Bei Nachweis von Allelen mit reduzierter Funktion wäre eine höhere Clopidogrel-Dosis erforderlich.

Quellen:

Mega JL et al. Cytochrome P-450 polymorphisms and response to clopidogrel. N Engl J Med 2008 Dec 22; [e-pub ahead of print]. (http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa0809171)

Simon T et al. Genetic determinants of response to clopidogrel and cardiovascular events. N Engl J Med 2008 Dec 22; [e-pub ahead of print]. (http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa0808227)

Collet J-P et al. Cytochrome P450 2C19 polymorphism in young patients treated with clopidogrel after myocardial infarction: A cohort study. Lancet 2008 Dec 23; [e-pub ahead of print]. (http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(08)61845-0)