Vitamin D: Hyperkalzämie durch Überdosierung

Zwei Fallberichte zeigen, dass die Einnahme von vermeintlich harmlosen Vitamin-D-haltigen Nahrungsergänzungsmitteln oder Präparaten schädlich sein kann.

Eine 78-jährige Patientin (A) und ein 60-jähriger Patient (B) hatten sich eigenständig Vitamin-D-haltige Präparate besorgt und täglich hohe Dosen (A: Vitamin D3 10.000 IE/d; B: „Vitamin D“ 50.000 IE/d) eingenommen. Beide entwickelten ein akutes Nierenversagen bei ausgeprägter Hyperkalzämie (A: 3,42 mmol/l; Referenzbereich: 2,15–2,58 mmol/l; für B liegt genauer Wert nicht vor). Hinweise auf alternative Ursachen wie primären Hyperparathyreoidismus, Sarkoidose oder Tumorerkrankung gab es nicht. Der Zustand der Patientin A besserte sich unter forcierter diuretischer Therapie und oraler Cortisongabe. Patient B entwickelte schwere Komplikationen und hat eine dialysepflichtige Niereninsuffizienz davongetragen (Nierenbiospie: schwerer tubulärer Schaden mit Mikroverkalkungen, passend zu hyperkalzämischer Schädigung).

Vitamin D ist durch Aufrechterhaltung des physiologischen Kalziumspiegels im Serum u. a. an der Knochengesundheit beteiligt. Vitamin-D-Mangel bei Erwachsenen kann zu Osteoporose und Osteomalazie führen (1). Bei UV-Bestrahlung werden in der Haut Vorstufen gebildet, aus denen über Zwischenschritte in Leber und Niere das eigentlich wirksame Calcitriol gebildet wird. Wenn die endogene Produktion nicht ausreicht (z. B. bei mangelnder UV-Bestrahlung), können Cholecalciferol („Vitamin D3“) oder Ergocalciferol („Vitamin D2“) oral eingenommen werden. Eine Dosierung von 800 IE/d reicht in der Regel aus.

Wenn höhere Dosierungen von Vitamin D erforderlich sind, sollte dies unter ärztlicher Aufsicht und regelmäßiger Kontrolle des Vitamin-D-Status erfolgen. Für die tägliche Aufnahme wurde von der Europäischen Lebensmittelbehörde eine tolerierbare, d. h. sichere Obergrenze von 100 µg/d (4000 IE/d) für Heranwachsende und Erwachsene festgelegt. Überdosierung geht mit dem Risiko einer Hypervitaminose einher, die sich als Hyperkalzämie manifestieren kann. Positive Wirkungen von Vitamin D auf nichtskelettale Erkrankungen sind überwiegend nicht belegt.

Vitamin-D-haltige Fertigarzneimittel mit einer Tagesdosis über 1000 IE sind verschreibungspflichtig. Hochdosierte Nahrungsergänzungsmittel (ggf. von ausländischen Anbietern) können jedoch im Internet erworben werden, wie in den oben dargestellten Fällen geschehen.

Quelle:
AkDÄ Drug Safety Mail vom 30. November 2017

Daclizumab: Rote-Hand-Brief wegen fulminanter Leberinsuffizienz

Zu Daclizumab (Zinbryta, Biogen) werden folgende Empfehlungen in einem Rote-Hand-Brief mitgeteilt:

• Daclizumab kann zu einer nicht vorhersagbaren und potenziell tödlich verlaufenden immunvermittelten Leberschädigung führen, die jederzeit während der Behandlung und bis zu sechs Monate nach Therapieende auftreten kann.
• Daclizumab soll nur angewendet werden, wenn mindestens zwei krankheitsmodifizierende Therapien (DMT, disease modifying therapies) nicht ausreichend wirksam waren und jede andere DMT kontraindiziert oder ungeeignet ist.
• Serumtransaminasen und Bilirubin sollen vor jeder Behandlung und bis zu sechs Monate nach der letzten Daclizumab-Dosis kontrolliert werden.
• Wenn ALT oder AST auf das >3-Fache des oberen Normwerts ansteigen, soll Daclizumab unabhängig vom Bilirubinwert abgesetzt werden.
• Vor Therapiebeginn sollten die Patienten auf Hepatitis B und C untersucht werden; bei positivem Testergebnis Überweisung an Hepatologen.
• Patienten sollen über das Risiko einer Leberschädigung und die notwendige Überwachung sowie über Anzeichen und Symptome einer Leberfunktionsstörung aufgeklärt werden.
• Allen Patienten (auch bereits mit Daclizumab behandelten) soll ein Bestätigungsformular vorgelegt werden.

Ärzte sollten zudem bei jedem Patienten, der gegenwärtig mit Daclizumab behandelt wird, prüfen, ob es noch eine geeignete Behandlungsoption darstellt. Hintergrund des Verfahrens sind Fälle schwerwiegender Leberschäden, die trotz der empfohlenen Kontrollen auftraten.

Die vorbestehenden Empfehlungen sind weiterhin gültig:

• Daclizumab ist kontraindiziert bei vorbestehender Lebererkrankung oder Leberfunktionsstörung. Bei ALT- oder AST-Werten ≥ dem 2-Fachen des oberen Normwerts wird ein Behandlungsbeginn nicht empfohlen.
• Bei gleichzeitig auftretenden anderen Autoimmunerkrankungen wird ein Therapiebeginn mit Daclizumab nicht empfohlen.
• Bei der gleichzeitigen Anwendung anderer hepatotoxischer Arzneimittel (einschließlich nicht verschreibungspflichtiger und pflanzlicher Präparate) ist Vorsicht geboten. 
• Bei Anzeichen und Symptomen einer Leberschädigung unverzügliche Überweisung an Hepatologen.

Die Fachinformation und das Schulungsmaterial werden aktualisiert.

Quelle:
AkDÄ Drug Safety Mail vom 24. November 2017

Niraparib von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 20. November 2017 Niraparib (Zejula, Tesaro) als Orphan Drug für die orale Erhaltungstherapie von  erwachsenen Patientinnen mit Rezidiv eines Platin-sensiblen, gering differenzierten serösen Karzinoms der Ovarien, der Tuben oder mit primärer Peritonealkarzinose, die sich unter einer Platin-basierte Chemotherapie in Remission (komplett oder partiell) befinden, zugelassen.

Niraparib ist ähnlich wie Olaparib ein  Inhibitor der Poly-ADP-Ribose-Polymerase (PARP) -1 und -2, die für die DNA-Reparatur von Bedeutung ist.
Sicherheit und Wirksamkeit von Niraparib als Erhaltungstherapie wurden in einer internationalen randomisierten Placebo-kontrollierten Phase-III-Doppelblindstudie (ENGOT-OV16 / NOVA) untersucht.
Bei Frauen mit Ovarialkarzinom kann Niraparib das PFS im Vergleich zu Placebo verlängern. Häufigste Nebenwirkungen sind  Nausea, Thrombozytopenie, Fatigue/Asthenie, Anämie, Konstipation, Erbrechen, Bauchschmerzen, Schmerzen, Neutropenie, Insomnie, Kopfschmerzen, verminderter Appetit, Nasopharyngitis, Diarrhö, Dyspnö, Hypertension, Dyspepsie, Rückenschmerzen, Benommenheit, Husten, Harnwegsinfektionen, Gelenkschmerzen, Palpitationen und Dysgeusie.

Quelle
EPAR der EMA

Guselkumab von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 14. November 2017 Guselkumab (Tremfya, Janssen-Cilag) für die parenterale Behandlung von erwachsenen Patienten mit mäßig schwerer bis schwerer Psoriasis zugelassen, die für eine systemische Therapie in Frage kommen.

Guselkumab ist ein selektiver Interleukin-23-Antagonist, der mit hoher Spezifität und Affinität selektiv an IL-23 bindet. IL-23 ist ein Schlüsselzytokin für Th-17-Zelldifferenzierung und -überleben und ein Upstream-Regulator von IL-17A, das an der Pathogenese der Psoriasis beteiligt ist.
Guselkumab hemmt die Bioaktivität von IL-23, indem es dessen Interaktion mit dem IL-23-Zelloberflächenrezeptor verhindert. Dadurch werden die IL-23 abhängigen Signal-, Aktivierungs- und Zytokinkaskaden unterbrochen. Die klinischen Wirkungen von Guselkumab bei Plaque-Psoriasis beruhen auf der Inhibierung des IL-23-Zytokin-Wegs.
Wirksamkeit und Sicherheit von Guselkumab wurden in drei randomisierten, doppelblinden,  aktiv kontrollierten Phase-III-Studien an erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer PlaquePsoriasis, die für eine Phototherapie oder systemische Therapie in Frage kamen, beurteilt, nämlich in VOYAGE 1 und 2 sowie in NAVIGATE.
Die empfohlene Dosis für Guselkumab beträgt 100 mg als subkutane Injektion in den Wochen 0 und 4, gefolgt von einer Erhaltungsdosis alle 8 Wochen. Bei Patienten, die nach 16 Wochen auf die Behandlung nicht angesprochen haben, sollte ein Absetzen der Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Quelle
EPAR der EMA

Emicizumab von der FDA zugelassen

Die amerikanische Food and Drug Administration (FDA) hat Emicizumab (Hemlibra, Roche) für die Behandlung von Patienten mit Hämophilie A und Faktor-VIII-Antikörpern zugelassen.
Emicizumab ist ein monoklonaler humaner bispezifischer Antikörper, der eine Brücke zwischen Faktor IX und X bildet und damit die Funktion von fehlendem Faktor VIII wiederherstellt. Aufgrund seiner Struktur kann erwartet werden, dass Emicizumab durch Faktor-VIII-Inhibitoren nicht beeinflusst wird und auch ihre weitere Bildung nicht induziert. Die Halbwertszeit liegt bei 5 Wochen. Dies erlaubt es, sehr stabile Blutspiegel einzustellen.
Wirksamkeit und Verträglichkeit wurden in der Phase-III-Studie HAVEN-1 und HAVEN-2 nachgewiesen.

Daclizumab: Einsatz begrenzt, striktes Lebermonitoring erforderlich

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom November 2017 empfohlen,  die Einsatzgebiete von Daclizumab (Zinbryta) einzugrenzen und weitere Maßnahmen zur Reduktion des Risikos von Leberschäden durchzuführen.


Quelle:
Mitteilung der EMA vom 09. November 2017

Brentuximab-Vedotin, Budesonid, Genvoya, Lumacaftor/Ivacaftor, Prasteron, Romiplostim: EMA empfiehlt Zulassungserweiterung

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom November 2017 empfohlen, die Zulassung von Brentuximab-Vedotin, Budesonid, Genvoya, Lumacaftor/Ivacaftor, Prasteron, Romiplostim zu erweitern

• Brentuximab-Vedotin (Adcetris, Takeda) soll künftig auch für die Behandlung von Erwachsenen mit CD30+ kutanem T-Zell-Lymphom nach mindestens einem Jahr vorangegangener systemischer Therapie eingesetzt werden können.
• Budesonid (Jorveza, Falk Pharma): Das lang wirkende Glucocorticoid soll in Form von im Mund löslichen Schmelztabletten zur Behandlung der eosinophilen Ösophagitis bei Erwachsenen eingesetzt werden können.
• Genvoya = Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid (Gilead) soll für die Behandlung einer HIV-Infektion bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 35 kg eingesetzt werden können und bei Kindern ab einem Alter von 6 Jahren und einem Körpergewicht von mindestens 25 kg, bei denen alternative Regime wegen Resistenz oder Toxizitäten nicht eingesetzt werden können.
• Lumacaftor/Ivacaftor (Orkambi, Vertex) soll künftig bei Patienten ab 6 Jahren eingesetzt werden können.
• Prasteron (Intrarosa, Endoceutics) soll als Pessar zur Behandlung der Atrophie von Vulva und Vagina bei postmenopausalen Frauen mit mittelschweren bis schweren Symptomen eingesetzt werden können.
• Romiplostim (Nplate, Amgen) soll künftig bei Patienten ab einem Jahr eingesetzt werden können.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 09. November 2017

Ocrelizumab von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom November 2017 empfohlen, Ocrelizumab (Ocrevus, Roche) für die parenterale Behandlung von erwachsenen Patienten mit schubförmiger MS zuzulassen, die anhand klinischer bildgebender Befunde nachgewiesen wurde. Außerdem soll es bei früher primär progressiver MS (PPMS) unter Berücksichtigung der Krankheitsdauer, des Grads der Behinderung und bildgebender Befunde eingesetzt werden können.

Ocrelizumab ist ein CD20-Antikörper. Die Zulassungsempfehlung basiert auf drei Phase-III-Studien. Die Daten von zwei identischen Phase-III-Studien bei schubförmiger MS (OPERA I und OPERA II) zeigten, dass Ocrelizumab während der zweijährigen kontrollierten Behandlungsphase wirksamer als hoch dosiertes Interferon beta-1a war und die Anzahl der Schübe pro Jahr um fast die Hälfte verringerte und das Fortschreiten der Erkrankung wesentlich verlangsamte. Ausserdem erhöhte Ocrelizumab signifikant die Wahrscheinlichkeit, dass ein Patient keine Anzeichen einer Krankheitsaktivität (Hirnläsionen, Schübe und fortschreitende Behinderung) aufwies.
In einer separaten Phase-III-Studie bei PPMS (ORATORIO) war Ocrelizumab das erste und einzige Medikament, das über eine mediane Nachbeobachtungsdauer von drei Jahren im Vergleich zum Placebo das Fortschreiten der Behinderung deutlich verringerte und die Anzeichen der Krankheitsaktivität im Gehirn (MRT-Läsionen) reduzierte.
Die häufigsten Nebenwirkungen mit Ocrelizumab in allen Phase-III-Studien waren Infusionsreaktionen und Infektionen der oberen Atemwege, die überwiegend leicht bis mittelschwer verliefen.

Quellen:
Mitteilung der EMA vom 09. November 2017
Pressemitteilung Roche-Pharma vom 10. November 2017

Benralizumab von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom November 2017 empfohlen, Benralizumab (Fasenra, AstraZeneca) als parenteral applizierbare Zusatztherapie bei erwachsenen Patienten mit schwerem eosinophilen Asthma zuzulassen, das trotz hoher Dosen inhalierbarer Glucocorticoide und lang wirkenden Beta-Agonisten nicht ausreichen kontrolliert ist.

Benralizumab blockiert den Interleukin-5-Rezeptor, der an der Oberfläche von Eosinophilen in Blut und Lunge exprimiert wird. Dies führt zur Apoptose der Eosinophilen und Basophilen und verringert die eosinophile Entzündung. Bei den Patienten führt dies im Vergleich zu Placebo zu einer Reduktion der jährlichen Exazerbationsrate. Häufigste Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen und Pharyngitis.


Quelle:
Mitteilung der EMA vom 09. November 2017

Rurioctocog alfa pegol von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom November 2017 empfohlen, Rurioctocog alfa pegol (Adynovi, Baxalta) als Injektion zur Therapie und Prophylaxe von Patienten mit Hämophilie A ab einem Alter von 12 Jahren zuzulassen.

Rurioctocog alfa pegol  ist ein pegylierter rekombinanter Faktor VIII.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 09. November 2017

Letermovir von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom November 2017 empfohlen, Letermovir (Prevymis, MSD) als Filmtabletten (240 mg und 480 mg) sowie als Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (240 mg und 480 mg) zur Prophylaxe einer Cytomegalievirus (CMV)-Reaktivierung und -Erkrankung bei erwachsenen CMV-seropositiven Empfängern einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) zuzulassen.

Letermovir gehört zu einer neuen Klasse nicht-nukleosidischer CMV-Inhibitoren (3,4-Dihydrochinazoline). Es blockiert die Virusreplikation über die gezielte Hemmung des viralen Terminase-Komplexes. Kreuzresistenzen zu bereits vorhandenen Medikamenten sind nicht zu erwarten. Es ist gegen Viren, die gegenüber CMV-DNA-Polymerase-Inhibitoren resistent sind, voll wirksam. Letermovir ist nicht gegen andere Viren aktiv.

In einer Phase-III-Studie reduzierte Letermovir das Risiko für klinisch bedeutsame CMV-Infektionen im Vergleich zu Placebo signifikant. 495 erwachsene CMV-seropositive Patienten, bei denen an Tag 1 der Studienmedikation keine virale DNA im Blut nachweisbar war, erhielten nach Randomisierung im Verhältnis 2:1 bis Woche 14 (Tag 100) nach der allogenen HSCT einmal täglich Letermovir oder Placebo als Tablette oder intravenös. Letermovir wurde in einer Dosierung von 480 mg/Tag gegeben, bei einer Immunsuppression mit Ciclosporin erhielten die Patienten 240 mg/Tag Letermovir. Primärer Endpunkt war der Anteil der Patienten mit einer klinisch bedeutsamen CMV-Infektion bis zu Woche 24 nach der Transplantation. In einem Non-Completer=Failure (NC=F)-Ansatz wurde jeder Studienteilnehmer als Versager gewertet, der die Studie vor Woche 24 nach Transplantation abbrach oder bei dem in Woche 24 nach Transplantation kein Ergebnis vorlag. Unter Letermovir traten solche CMV-Infektionen mit 38 % (122/325) signifikant seltener auf als im Placebo-Arm mit 61 % (103/170).

Quelle:
<0 23="" 25="" 39="" assoziiert.="" belkeit="" bzw.="" diarrh="" die="" ereignisse="" graft-versus-host-reaktionen="" h="" im="" letermovir-="" letermovir="" mit="" myelotoxizit="" nephrotoxizit="" nicht="" nschten="" oder="" p="" placebo-arm="" t="" ufigsten="" und="" unerw="" vs.="" war="" waren=""> Mitteilung der EMA vom 09. November 2017
Pressemitteilung von MSD Deutschland vom 13.11.2017

Fingolimod: Rote-Hand-Brief wegen neuer Kontraindikationen

Der Hersteller von Fingolimod (Gilenya) weist in einem Rote-Hand-Brief auf neue Kontraindikationen hin. Um das Risiko von schweren Nebenwirkungen bei Patienten mit kardialen Vorerkrankungen zu minimieren, wurden die Kontraindikationen angepasst: Fingolimod ist jetzt kontraindiziert bei Patienten mit

• Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, Schlaganfall, transitorisch ischämischer Attacke, dekompensierter Herzinsuffizienz (stationäre Behandlung erforderlich) oder New York Heart Association (NYHA) Klasse III/IV-Herzinsuffizienz in den vorhergehenden sechs Monaten;
• schweren Herzrhythmusstörungen, die eine Behandlung mit Antiarrhythmika der Klasse Ia (z. B. Chindin, Procainamid, Disopyramid) und Klasse III (Kaliumkanalblocker, z. B. Amiodaron, Sotalol, Ibutilid, Dofetilid) erfordern;
• AV-Block 2. Grades Typ Mobitz II oder AV-Block 3. Grades, oder Sick-Sinus-Syndrom, die keinen Herzschrittmacher tragen;
• bestehendem QTc-Intervall ≥ 500 Millisekunden.

Auch die Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen zum immunsuppressiven Effekt von Fingolimod, der möglicherweise das Auftreten von schwerwiegenden Infektionen und malignen Erkrankungen begünstigt, werden angepasst.

Quelle
AkDÄ Drug Safety Mail vom 7. November 2017

Pembrolizumab: EU-Kommission erweitert Einsatzgebiet auf Urothelkarzinom

Die EU-Kommission hat die Zulassung von Pembrolizumab (Keytruda, MSD Sharp & Dohme) erweitert. Es kann nun bei Erwachsenen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem  Urothelkarzinom eingesetzt werden, die mit einer platinhaltigen Chemotherapie vorbehandelt worden sind oder für die eine Citsplatin-haltige Chemotherapie nicht infrage kommt.

Die Zulassung für Erwachsene, die bereits eine Platin-basierte Therapie erhalten hatten, basiert auf den Daten der randomisierten Phase-III-Studie KEYNOTE-045A. Patienten unter Pembrolizumab zeigten hier ein verbessertes Gesamtüberleben im Vergleich zur prüferbestimmten Chemotherapie (HR: 0,73 [95 %-KI: 0,59-0,91], p = 0,002).
Die Zulassung als Erstlinientherapie bei Erwachsenen, die nicht für eine Cisplatin-basierte Therapie geeignet sind, stützt sich auf Phase-II-Daten der KEYNOTE-052-StudieB, die unter Pembrolizumab eine Gesamtansprechrate  von 29 % erreichte (95 %-KI: 25-34).