Sacubitril/Valsartan von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 23. November 2015 die fixe Kombination (LCZ696) aus dem Neprilysin-Inhibitor Sacubitril und dem AT1-Rezeptorblocker Valsartan als Entresto (Novartis) zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit symptomatischer chronischer Herzinsuffizienz und verminderter Auswurffraktion zugelassen.

Sacubitril ist ein Prodrug, dessen aktiver Metabolit LBQ657 Neprilysin hemmt. Neprilysin (NEP, Endopeptidase-24.11) ist eine Protease, die vor allem in den Nieren, aber auch in vielen anderen Geweben exprimiert wird. Wichtigste Substrate in kardiovaskulärer Hinsicht sind z. B. die natriuretischen Peptide ANP, BNP und Urodilatin. Wird Neprilysin gehemmt, steigen die Spiegel der als kardioprotektiv angesehenen Peptide.

Das Kombinationspräparat Entresto ist ein Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor, dessen Wirkungsmechanismus auf einer gleichzeitigen Hemmung von Neprilysin (neutrale Endopeptidase; NEP) durch LBQ657 und einer Blockade des Angiotensin-II-Typ-1(AT1)-Rezeptors durch Valsartan beruht. Die sich ergänzenden kardiovaskulären Vorteile von Entresto bei Herzinsuffizienzpatienten sollen auf folgenden Wirkungsmechanismen beruhen: 

• Anreicherung von Peptiden, die durch Neprilysin abgebaut werden, z. B. natriuretische Peptide (NP), aufgrund der Wirkung von LBQ657 und 
• gleichzeitige Hemmung der Wirkungen von Angiotensin II durch Valsartan.

Wirksamkeit und Verträglichkeit des neuen ARNI waren in der PARADIGM-HF-Studie nachgewiesen worden. Die mit über 8.400 Patienten sehr große Studie war aufgrund eines eindeutigen Vorteils von LCZ696 im Vergleich zum ACE-Hemmer Enalapril nach einer Interimsanalyse vorzeitig beendet worden. Dabei senkte der ARNI im Vergleich zu Enalapril den zusammengesetzten primären Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod oder Hospitalisierungen wegen kardiovaskulärer Ursachen signifikant um relativ 20 % (21,8 % versus 26,5 %, p < 0,001). Die kardiovaskuläre Letalität sank ebenfalls um 20 %, die kardiovaskuläre Hospitalisierungsrate um 21%. Die Gesamtsterblichkeit nahm um relativ 16 % p < 0,001) ab.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen in den klinischen Studien mit LCZ696 waren Hypotonie, Hyperkaliämie und Nierenfunktionsstörungen. Auch Angioödeme können auftreten, das Risiko ist bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe und einem Angioödem in der Anamnese erhöht.

Am 30. Mai 2016 wurde die Kombination als Neparvis zugelassen.

Quelle:

EPAR der EMA

Idarucizumab von der EU-Kommission beschleunigt zugelassen

Die EU-Kommission hat am 24. November 2015 Idarucizumab (Praxbind, Boehringer Ingelheim) als spezifisches Antidot für die  Antagonisierung der Wirkung von Dabigatran zugelassen, wenn eine rasche Aufhebung der Wirksamkeit erforderlich ist, wie bei Notfalloperationen oder bei lebensbedrohlichen, unkontrollierten Blutungen.
Idarucizumab st ein humanisiertes Antikörperfragment (Fab), das als spezifisches Antidot für Dabigatran entwickelt wurde. Das Medikament bindet spezifisch nur an Dabigatran-Moleküle und hebt deren antikoagulatorischen Effekt auf, ohne dabei in die Gerinnungskaskade einzugreifen.
Die Zulassung stützt sich auf Daten klinischer Studien mit gesunden Freiwilligen sowie den Zwischenergebnissen aus der Patientenstudie RE VERSE AD. In diesen Analysen konnte eine sofortige Aufhebung der Gerinnungshemmung innerhalb weniger Minuten nach intravenöser Verabreichung von 5 g Idarucizumab festgestellt werden. Dabei konnten keine durch Idarucizumab verursachten schwerwiegenden Nebenwirkungen festgestellt werden. Auch wurden keine Hinweise auf einen prothrombotischen Effekt nach Verabreichen des Antidots beobachtet.

Quelle:
EPAR der EMA

Cobimetinib von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 24. November 2015 Cobimetinib (Cotellic, Roche) für die Behandlung von Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem BRAV600-mutiertem Melanom in Kombination mit Vemurafenib zugelassen. Cobimetinib wird in einem Zyklus von 28 Tagen eingenommen (Tag 1- 21 Behandlung, Tag 22 bis 28 Pause).

Cobimetinib ist ein reversibler, selektiver, allosterischer oral verfügbarer Inhibitor, der den Mitogenaktivierten-Proteinkinase-Weg (MAPK) blockiert, indem er gezielt die Mitogen-aktivierten Signal regulierten Kinasen (MEK) 1 und MEK2 angreift, was zu einer Hemmung der Phosphorylierung der extrazellulären Signal regulierten Kinasen (ERK) 1 und ERK2 führt. Durch die Inhibition der MEK1/2 Signalkette blockiert Cobimetinib die durch den MAPK-Stoffwechselweg induzierte Zellproliferation. In den präklinischen Modellen zeigte die Kombination von Cobimetinib und Vemurafenib, dass das gleichzeitige Angreifen von mutierten BRAF-V600-Proteinen und MEK-Proteinen in Melanom-Zellen dazu führt, dass die Kombination der beiden Arzneimittel die Reaktivierung des MAPK-Weges durch MEK1/2 hemmt, was wiederum zu einer stärkeren Hemmung der intrazellulären Signalgebung und geringerer Tumorzellproliferation führt.
In Kombination mit Vemurafenib verlängert Cobimetinib das progressionsfreie Überleben bei BRAFV600-mutierten Melanomem im Vergleich zu einer Vemurafenib-Monotherapie. Nebenwirkungen, die mit der Kombinationstherapie häufiger waren: Durchfall, Hautausschlag, Übelkeit, Erbrechen, Fieber, erhöhte Lichtempfindlichkeit, erhöhte Alaninaminotransferase und Aspartataminotransferase, erhöhte Phosphokinase.

Quelle:

EPAR der EMA

Blinatumomab von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 25. November 2015 Blinatumomab (Blincyto, Amgen) für die Behandlung von Erwachsenen mit Philadelphia-Chromosom-negativer rezidivierter oder refraktärer B-Präkursor akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) zugelassen.

Blinatumomab ist ein bispezifischer monoklonaler Antikörper (bi-specific T-Zell engager = BiTE®).
Diese modifizierten Antikörper wurden so entwickelt, dass sie als Brücken zwischen Krebszellen und T-Zellen fungieren. T-Zellen gehören zu den weißen Blutzellen und können andere Zellen, die der Körper als Bedrohung erkennt, abtöten. Die Brücke erlaubt es der T-Zelle, direkt Proteine und Enzyme in die Krebszelle einzuschleusen, die dort eine Apoptose auslösen können.

Die Zulassung basiert auf den Ergebnissen der zwei Phase-II-Studien ’211 und ’206. In der Studie ’211 erreichten 42,9% der Patienten eine komplette Remission (CR) oder eine komplette Remission mit einer partiellen hämatologischen Erholung (CRh*) bei Monotherapie mit Blinatumomab.

Häufigste unerwünschte Wirkungen waren infusionassoziierte Reaktionen, Fieber, Kopfschmerzen, febrile Neutropenie, periphere Ödeme, Übelkeit, Hypokaliämie, Verstopfung, Anämie, Durchfall, Tremor, Fatigue und Schüttelfrost.

Quelle:
EPAR der EMA

Carfilzomib von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 23. November 2015 Carfilzomib (Kyprolis, Amgen) ist in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit multiplem Myelom zugelassen, die mindestens eine vorangegangene Therapie erhalten haben.

Carfilzomib wird als 10-minütige intravenöse Infusion an jeweils zwei aufeinanderfolgenden Tagen pro Woche über 3 Wochen (Tage 1, 2, 8, 9, 15 und 16) gefolgt von einer 12-tägigen Pause (Tage 17 bis 28) angewendet. Jede Periode von 28 Tagen entspricht einem Behandlungszyklus.

Carfilzomib ist ein Tetrapeptid-Epoxyketon-Proteasom-Inhibitor, der selektiv und irreversibel an die N-terminal Threonin-enthaltenden aktiven Zentren des 20S-Proteasoms, dem proteolytischen Kernpartikel innerhalb des 26S-Proteasoms, bindet. Es zeigt geringe bis keine Aktivität gegenüber anderen Protease-Klassen. Carfilzomib zeigte antiproliferative und proapoptotische Aktivitäten in präklinischen Modellen in hämatologischen Tumoren.
Wirksamkeit und Verträglichkeit wurden in einer offenen Phase-3-Studie (ASPIRE) mit 792 Patienten nachgewiesen. Das PFS mit der Dreifachkombination aus Carfilzomib, Lenalidomid und Dexamethason war um 8,7 Monate länger als mit Lenalidomid plus Dexamethason (26,3 Monate versus 17,6 Monate).Häufigste unerwünschte Wirkungen waren Anämie, Fatigue, Diarrhö, Thrombozytopenie, Nausea, Pyrexie, Dyspnoe, Atemwegsinfektionen, Husten und periphere Ödeme.
Die FDA hat Carfilzomib bereits im Juni 2012 für die Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom und mindestens zwei Vortherapien zugelassen.

Quelle:
EPAR der EMA

Certolizumab pegol, Pyronaridin-artesunat und Hepatitis-B-Immunglobulin: EMA empfiehlt Zulassungserweiterung

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom November 2015 empfohlen, die Zulassung von Certolizumab pegol, Pyronaridin-artesunat und Hepatitis-B-Immunglobulin zu erweitern.

• Certolizumab pegol (Cimzia, UCB) soll künftig auch für die Behandlung der schweren, aktiven und progressiven rheumatoiden Arthritis bei Erwachsenen OHNE Vorbehandlung mit Methotrexat oder anderen DMARDs eingesetzt werden können.
• Pyronaridin-artesunat (Pyramax, Shin Poong) soll in einer neuen Darreichungsform, nämlich Granula zur Herstellung einer oralen Suspension, zugelassen werden. Diese soll bei Kindern mit einem KG zwischen 5 und 20 kg eingesetzt werden können. Zudem soll die Einschränkung aufgehoben werden, dass es nur als Einzelgabe sowie in Bereichen mit niedriger Artemisinin-Resistenz der Malaria eingesetzt werden kann.
• Humanes Hepatitis-B-Immunglobulin (Zutectra, Biotest): die zugelassene Indikation soll geändert werden:
  "Prävention der Hepatitis-B-Virus-Reinfektion bei HBsAG und HBV-DNA negativen Erwachsenen mindestens eine Woche sechs Monate nach Lebertransplantation wegen eines Hepatitis-B-induzierten Leberversagens. Der HBV-DNA-negative Status sollte innerhalb der letzten drei Monate vor der OLT bestätigt werden. Die Patienten sollten vor Beginn der Behandlung HBsAg-negativ sein. Die gleichzeitige Anwendung adäquater Virostatika sollte überlegt werden, wenn angemessen, als Standard der Hepatitis-B-Infektionsprophylaxe.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 19. November 2015

Pitolisant von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom November 2015 empfohlen, Pitolisant (Wakix, Bioprojet Pharma) als Filmtabletten für die Behandlung von Erwachsenen mit Narkolepsie mit oder ohne Kataplexie zuzulassen.

Pitolisant ist ein Antagonist/inverser Agonist am Histamin-H3-Rezeptor, der durch eine Verstärkung der histaminergen Erregung im Gehirn wirkt. Sicherheit und Verträglichkeit wurden in zwei placebokontrollierten zulassungsrelevanten Studien mit 259 Patienten sowie zwei weiteren Studie mit insgesamt 207 Patienten untersucht. Pitolisant reduzierte die exzessive Tagesmüdigkeit, ohne schwere Nebenwirkungen auszulösen. Am häufigsten kam es zu Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen und Schwindel.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 19. November 2015

Birkenrindenextrakt von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom November 2015 empfohlen, Birkenrindenextrakt (Episalvan, Birken AG) für die lokale Behandlung oberflächlicher Wunden bei Erwachsenen zuzulassen.

Das Gel enthält Trockenextrakt aus Birkenrinde von Betula pendula Roth/Betula pubescens Ehrh., standardisiert auf Betulin. Es soll in den ersten Tagen der Wundheilung auf verschiedene proinflammatorische Mediatoren modulierend wirken und die Keratinozyten bei der Reparatur der geschädigten Haut unterstützen.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 19. November 2015

Brivaracetam von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom November 2015 empfohlen, Brivaracetam (Briviact, UCB) als Add-on-Therapie zur Behandlung von partiellen Anfälllen mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Erwachsenen und Jugendlichen ab einem Alter von 16 Jahren zuzulassen. Brivaracetam soll als Filmtablette, Tropf- und Injektionslösung zur Verfügung stehen.

Brivaracetam leitet sich chemisch von Levetiracetam ab. Es wirkt als Ligand am synaptischen Vesikelprotein 2A (SV2A) und hemmt spannungsabhängige Natriumkanäle im Nervensystem. Die genaue Rolle von SV2A ist derzeit noch nicht ganz aufgeklärt.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 19. November 2015

Ixazomib von der FDA zugelassen

Die Food and Drug Administration (FDA) hat am 20. November 2015 Ixazomib (Ninlaro, Takeda) beschleunigt als Orphan Drug in Kombination mit Revlimid und Dexamethason für die Behandlung von Patienten mit vorbehandeltem multiplem Myelom zugelassen.

Ixazomib ist wie z. B. Bortezomib ein Proteasomenhemmer, Als erster Proteasomenhemmer kann es oral appliziert werden.
Wirksamkeit und Verträglichkeit wurden u. a. in einer internationalen randomisierten doppelblinden Studie mit 722 Patienten untersucht, der multiples Myelom auf eine vorhergehende Therapie rezidiviert war oder nicht angesprochen hatte. Randomisiert erhielten die Patienten Ixazomib, Lenalidomid und Dexamethason oder Lenalidomid und Dexamethason. In der Ixazomib-Gruppe war das progressionsfreie Überleben mit 20,6 Monaten länger als in der Vergleichsgruppe mit 14,7 Monaten.
Häufigste Nebenwirkungen waren Durchfall, Verstopfung, Thrombozytopenie, periphere Neuropathie, Übelkeit, periphere Ödeme, Erbrechen und Rückenschmerzen.

Quelle
Pressemitteilung der FDA vom 20. November 2015