Sacubitril/Valsartan von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom September 2015 empfohlen, die fixe Kombination (LCZ696) aus dem Neprilysin-Inhibitor Sacubitril und dem AT1-Rezeptorblocker Valsartan als Entresto (Novartis) zur Behandlung von Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und verminderter Auswurffraktion zuzulassen.

Sacubitril ist ein Prodrug, dessen aktiver Metabolit LBQ657 Neprilysin hemmt. Neprilysin (NEP, Endopeptidase-24.11) ist eine Protease, die vor allem in den Nieren, aber auch in vielen anderen Geweben exprimiert wird. Wichtigste Substrate in kardiovaskulärer Hinsicht sind z. B. die natriuretischen Peptide ANP, BNP und Urodilatin. Wird Neprilysin gehemmt, steigen die Spiegel der als kardioprotektiv angesehenen Peptide. In Kombination mit dem AT1-Rezeptorblocker Valsartan soll das bei kombinierter Gabe von Neprilysin-Inhibitoren und ACE-Hemmern erhöhte Risiko schwerer Angioödeme deutlich reduziert sein.
Wirksamkeit und Verträglichkeit des neuen ARNI waren in der PARADIGM-HF-Studie nachgewiesen worden. Die mit über 8.400 Patienten sehr große Studie war aufgrund eines eindeutigen Vorteils von LCZ696 im Vergleich zum ACE-Hemmer Enalapril nach einer Interimsanalyse vorzeitig beendet worden. Dabei senkte der ARNI im Vergleich zu Enalapril den zusammengesetzten primären Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod oder Hospitalisierungen wegen kardiovaskulärer Ursachen signifikant um relativ 20 % (21,8 % versus 26,5 %, p < 0,001). Die kardiovaskuläre Letalität sank ebenfalls um 20 %, die kardiovaskuläre Hospitalisierungsrate um 21%. Die Gesamtsterblichkeit nahm um relativ 16 % p < 0,001) ab [2].
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen in den klinischen Studien mit LCZ696 waren Hypotonie, Hyperkaliämie und Nierenfunktionsstörungen. Auch Angioödeme können auftreten, das Risiko ist bei Patienten mit schwarzer Hautfarbei und einem Angioödem in der Anamnese erhöht.  Die FDA empfiehlt daher, dass die Patienten sich möglichst umgehend bei den ersten Zeichen eines Angioödems notfallmäßig behandeln lassen sollten. Zudem ist die Kombination des neuen ARNI mit einem ACE-Hemmer kontraindiziert. Bei Diabetikern ist auch die gleichzeitige Einnahme von Aliskiren nicht erlaubt. Bei Wechsel zwischen der Behandlung zwischen einem ACE-Hemmer und LCZ696 sollte eine Pause von 36 Stunden eingehalten werden.
Die gleichzeitige Gabe von kaliumsparenden Diuretika kann das Risiko für eine Hyperkaliämie erhöhen, die gleichzeitige Gabe von nichtsteroidalen Antirheumatika das Risiko für eine Nierenfunktionsstörung.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 24. September 2015

Efmoroctocog alfa von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom September 2015 empfohlen, Efmoroctoc alfa (Elocta, Biogen Idec)  für die Therapie und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie A (Faktor-VIII-Mangel) zuzulassen.

Efmoroctocog alfa ist ein Faktor-VIII-Präparat, das die vorübergehende Substitution von endogenem Faktor VIII bei Patienten mit Hämophilie A ermöglicht.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 24. September 2015

Cobimetinib von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom September 2015 empfohlen, Cobimetinib (Cotellic, Roche) für die Behandlung von Patienten mit nichtresezierbarem oder metastasiertem BRAV600-mutiertem Melanom in Kombination mit Vemurafenib zuzulassen.

Cobimetinib ist ein MEK-Inhibitor, dern den Mitogen-aktivierten Proteinkinase (MAPK)-Weg hemmt, indem er an MEK1 und MEK2 angreift. Hierdurch werden intrazelluläre Signalwege gehemmt, die Tumorzellproliferation verringert und die Resistenzentwicklung durch eine BRAF-Inhibitor-Monotherapie verzögert.
In Kombination mit Vemurafenib verlängert Cobimetinib das progressionsfreie Überleben bei BRAFV600-mutierten Melanomem im Vergleich zu einer Vemurafenib-Monotherapie. Nebenwirkungen, die mit der Kombinationstherapie häufiger waren: Durchfall, Hautausschlag, Übelkeit, Erbrechen, Fieber, erhöhte Lichtempfindlichkeit, erhöhte Alaninaminotransferase und Aspartataminotransferase, erhöhte Phosphokinase.


Quelle:
Mitteilung der EMA vom 24. September 2015

Blinatumomab von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom September 2015 empfohlen, Blinatumomab (Blincyto, Amgen) für die Behandlung von Erwachsenen mit Philadelphia-Chromosom-negativer rezidivierter oder refraktärer B-Präkursor akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) zuzulassen.

Blinatumomab ist ein bispezifischer monoklonaler Antikörper (bi-specific T-Zell engager = BiTE®).
Diese modifizierten Antikörper wurden so entwickelt, dass sie als Brücken zwischen Krebszellen und T-Zellen fungieren. T-Zellen gehören zu den weißen Blutzellen und können andere Zellen, die der Körper als Bedrohung erkennt, abtöten. Die Brücke erlaubt es der T-Zelle, direkt Proteine und Enzyme in die Krebszelle einzuschleusen, die dort eine Apoptose auslösen können.

Blinatumomab erhöhte den Anteil der Patienten mit komplettem Ansprechen und molekularer Remission in den ersten zwei Behandlungszyklen. Häufigste unerwünschte Wirkungen waren infusionassoziierte Reaktionen, Fieber, Kopfschmerzen, febrile Neutropenie, periphere Ödeme, Übelkeit, Hypokaliämie, Verstopfung, Anämie, Durchfall, Tremor, Fatigue und Schüttelfrost.


Quelle:
Mitteilung der EMA vom 24. September 2015

Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab beim Melanom von der FDA zugelassen

Die Food and Drug Administration (FDA) hat am 30. September 2015 die Kombination von Nivolumab (Opdivo, BMS) und Ipilimumab (Vervoy) für die Behandlung von Patienten mit nicht resezierbaremn oder metastasierten BRAFV600-Wildtyp-Melanom zugelassen.

Die Zulassung basierte auf den Ergebnissen einer randomisierten Studie, in der 142 Patienten Nivolumab plus Ipilimumab und 95 Patienten Ipilimumab allein erhielten. Die Ansprechrate betrug mit der Kombinaton 60 %, mit der Monotherapie 11 %.

Quelle:
Mitteilung der FDA vom 30. 9. 2015

Pembrolizumab: beschleunigte Zulassung der FDA bei NSCLC

Die Food and Drug Administration (FDA) hat Pembrolizumab (Keytruda, MSD) beschleunigt für die Behandlung von vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem nichtkleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) zugelassen, deren Tumor vermehrt PD-L1 exprimiert. Zusammen mit Keytruda wurde mit PD-L1 IHC 22C3 pharmDx test der erste Test auf PD-L1 zugelassen.

Pembrolizumab war im September 2014 von der FDA und im Juli 2015 von der EU-Kommission für die Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms zugelassen worden.
Die Zulassungserweiterung für die Behandlung von Patienten mit NSCLC basiert auf einer Subgruppe von 61 Patienten, die in einer großen, multizentrischen, offenen, mehrteiligen Studie behandelt worden waren. In die Subgruppe waren Patienten mit NSCLC eingeschlossen, das nach einer platinhaltigen Chemotherapie oder einer gezielten Therapie fortgeschritten war. Die Tumoren waren PD-L1-positiv. Die Ansprechrate betrug 41 %, der Effekt hielt 2,1 bis 9,1 Monate an.

Quelle:
Pressemitteilung der FDA vom 2. Oktober 2015

Galantamin: Hinweis auf schwerwiegende Hautreaktionen

Der Hersteller von Galantamin (Reminyl) informiert über einen neuen Warnhinweis: Bei Patienten, die Galantamin erhielten, wurde über schwerwiegende Hautreaktionen berichtet (Stevens‐Johnson‐Syndrom, SJS, und akute generalisierte exanthematische Pustulose, AGEP). Patienten sollen über Symptome schwerwiegender Hautreaktionen informiert werden. Die Therapie mit Galantamin sollte beim ersten Auftreten eines Hautausschlags beendet werden. SJS und AGEP sowie Erythema multiforme werden als selten auftretende neue Nebenwirkungen in die Produktinformationen aufgenommen.

Galantamin ist ein selektiver, kompetitiver und reversibler Inhibitor der Acetylcholinesterase. Zusätzlich verstärkt es die intrinsische Aktivität von Acetylcholin an nicotinergen Rezeptoren. Hierdurch kann bei Patienten mit Alzheimer Demenz eine gesteigerte Aktivität des cholinergen Systems mit einer Verbesserung der kognitiven Fähigkeiten erzielt werden. Galantamin ist indiziert zur symptomatischen Behandlung leichter bis mittelschwerer Demenz vom Alzheimer Typ.

Quelle:
AkDÄ Drug Safety Mail vom 22. September 2015

Ceftolozan/Tazobactam von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 22. September 2015 Ceftolozan/Tazobactam (Zerbaxa, MSD Sharp & Dohme) für die Behandlung von komplizierten intraabdominalen Infektionen, akuter Pyelonephritis und komplizierten Harnwegsinfektionen bei Erwachsenen zugelassen. Ceftozolan/Tazobactam wird infundiert.
Das Cephalosporin Ceftolozan zeichnet sich durch eine hohe Wirksamkeit gegen gramnegative
Bakterien wie Pseudomonas aeruginosa aus. Tazobactam ist ein seit vielen Jahren in der Therapie bewährter Beta-Lactamase-Hemmer, der den Abbau des Beta-Lactam-Antibiotikums Ceftolozan durch Beta-Lactamasen verhindert.
Die Wirksamkeit und Verträglichkeit bei komplizierten intraabdominalen wurde in Kombination mit Metronidazol im Vergleich zu Meropenem bei 979 Patienten untersucht. Beide Antibiotika erwiesen sich als vergleichbar wirksam.
Wirksamkeit und Verträglichkeit bei komplizierten Harnwegsinfektionen wurden im Vergleich zu Levofloxacin in einer Studie mit 1.068 Patienten belegt.
Ceftolozan wirkt bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen eingeschränkt. Häufigste Nebenwirkungen in den Studien waren Übelkeit, Durchfall, Kopfschmerzen und Fieber.
Die FDA hat das Antibiotikum im Dezember 2014 zugelassen.

Quelle:
EPAR der EMA 

Tramadol: FDA überprüft Anwendung bei Jugendlichen

Die Food and Drug Administration (FDA) überprüft die Anwendung von Tramadol bei Personen unter 17 Jahren, weil es in seltenen Fällen zu schwerwiegenden Beeinträchtigungen der Atmung kommen kann. Das Risiko kann bei Kindern und Jugendlichen erhöht sein, die Tramadol zur Schmerzstillung nach Mandeloperationen erhalten.

Quelle:
FDA Drug Safety Communication vom 21. September 2015

Guanfacin von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 21. September 2015 Guanfacin (Intuniv, Shire) für die Behandlung des Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitäts-Syndrom (ADHS) bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 17 Jahren zugelassen, für die Stimulanzien nicht angezeigt oder nicht wirksam sind. Guanfacin muss als Teil eines Gesamtprogramms angewendet werden, das normalerweise psychologische, erzieherische und soziale Maßnahmen beinhaltet.

Guanfacin ist in Dosierungen von 1 bis 4 mg als Tablette mit verzögerter Freisetzung verfügbar. Es ist ein selektiver Alpha2a-Adrenozeptoragonist, der Signalwege im Gehirn modulieren soll, die für ADHS-assoziierte Symptome verantwortlich sind. Guanfacin ist keine neue Substanz, es war in den 1980er Jahren als Antihypertonikum (Estulic, Novartis, Wander) im Handel. 

Der Wirkungsmechanismus bei ADHS ist nicht vollständig geklärt.  Präklinische Forschungen deuten darauf hin, dass Guanfacin die Signalübertragung im präfrontalen Kortex und in den Basalganglien durch eine direkte Modifikation der synaptischen Noradrenalin-Übertragung an den alpha 2-adrenergen Rezeptoren verändert. 

Die Empfehlung des CHMP basiert auf 13 Studien, in denen Wirksamkeit und Verträglichkeit der Substanz bei Kindern und Jugendlichen nachgewiesen werden konnten.

Häufigste Nebenwirkungen waren ein erhöhtes Bradykardierisiko, Hypotonie, Synkopen, Somnolenz, Sedierung,ein erhöhtes Risiko von Stürzen und Unfällen sowie Gewichtszunahme.

Quelle:

EPAR der EMA