Erlotinib: Rote-Hand-Brief zu Anwendungseinschränkung in der Erhaltungstherapie

Der Hersteller von Erlotinib (Tarceva) informiert in einem Rote-Hand-Brief,  dass die Anwendung der First-Line-Erhaltungstherapie jetzt beschränkt ist auf NSCLC-Patienten mit unverändertem Krankheitszustand nach First-Line-Chemotherapie, deren Tumoren eine aktivierende EGFR-Mutation aufweisen.
Dies basiert auf den Ergebnissen der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studie IUNO: Bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC, deren Tumoren keine aktivierende EGFR-Mutation aufweisen, wird das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Erhaltungstherapie mit Erlotinib nach vier Zyklen einer platinbasierten First-Line-Standardchemotherapie nicht mehr positiv bewertet. Die Fachinformation wurde aktualisiert. Die Indikation lautet nun: „Tarceva ist auch für eine Wechsel-Erhaltungstherapie (switch maintenance treatment) bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit aktivierenden EGFR-Mutationen und unverändertem Krankheitszustand nach First-Line-Chemotherapie angezeigt.“

Quelle:
AkDÄ Drug Safety Mail vom 15. Januar 2016

PRIMA-Studie: Rituximab als Erhaltungstherapie bei Patienten mit follikulärem Lymphom

Bei Patienten mit follikulärem Lymphom wird durch die kontinuierliche Gabe von Rituximab (MabThera®) die Wahrscheinlichkeit für ein Rezidiv um die Hälfte verringert. Dies ergab die Phase-III-Studie PRIMA (Primary Rituximab and Maintenance), in die 1217 Patienten mit follikulärem Lymphom aufgenommen worden waren.
In der PRIMA-Studie wurden bei 1217 Patienten mit unbehandeltem, fortgeschrittenem follikulärem Lymphom Wirksamkeit und Sicherheit einer Erhaltungstherapie mit Rituximab bei Patienten, die auf eine Anfangsbehandlung mit Rituximab plus Chemotherapie (Induktionsbehandlung) angesprochen hatten, untersucht.
Die Initialtherapie bestand aus acht Zyklen Rituximab plus Chemotherapie mit
• CVP (Cyclophosphamid, Vincristin, Prednison, acht Zyklen)
• CHOP (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison, sechs Zyklen) oder
• FCM (Fludarabin, Cyclophosphamid, Mitoxantron, sechs Zyklen).
Patienten, die auf die Initialtherapie angesprochen hatten, wurden randomisiert über zwei Jahre alle zwei Monate mit Rituximab (375 mg/m² i. v.) als Erhaltungstherapie weiter behandelt oder nur beobachtet.
Von den 1.217 in die Studie eingeschlossenen Patienten erreichten 1.018 ein partielles oder komplettes Ansprechen nach der Initialtherapie. Mit Rituximab wurden in der Erhaltungsphase 505 Patienten behandelt, 513 wurden beobachtet. Nach zwei Jahren waren in der Rituximab-Gruppe 82 % der Patienten ohne Progression, in der Beobachtungsgruppe waren es 66 %. Rituximab verringerte also die Wahrscheinlichkeit für ein Rezidiv um die Hälfte im Vergleich zu Patienten, die keine Erhaltungstherapie erhalten (Hazard-Ratio 0,50, 95% Konfidenzintervall 0,39-0,64; p < 0,0001). Diese Wirkung zeigte sich konsistent in allen Subgruppen, sie war also unabhängig von Alter, Geschlecht, Induktionstherapie oder vorherigem Ansprechen auf die Induktionstherapie (partielles oder komplettes Ansprechen). In den sekundären Endpunkten war Rituximab der Vergleichsgruppe ebenfalls signifikant überlegen. Unter den Grad-3/4-Nebenwirkungen waren vor allem Neutropenien und Infektionen bei Therapie mit Rituximab häufiger.

Quelle
Salles GA, et al. ASCO 2010, Vortrag am 6. Juni 2006, #8004.

EMA: Indikationserweiterung für Erlotinib empfohlen

Das Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) empfahl in seiner Sitzung vom März 2010 die Erweiterung der Indikation für den Tyrosinkinasehemmer Erlotinib (Tarceva, Roche) zur Erhaltungstherapie von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom mit stabiler Erkrankung nach Erstlinienbehandlung mit vier Zyklen von platinbasierter Standard-Chemotherapie.
Erlotinib ist bislang für die Behandlung von Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom nach Versagen mindestens einer vorangegangen Chemotherapie sowie in Kombination mit Gemcitabin zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom zugelassen


Quellen:
Pressemitteilung der EMA vom 19. März 2010
http://www.ema.europa.eu/htms/human/opinion/opinion.htm

SATURN-Studie: Erlotinib verlängert auch Gesamtüberleben

Wie die auf der 13. World Conference on Lung Cancer Anfang August in San Francisco präsentierten neuen Daten aus der SATURN-Studie zeigen, verlängert Erlotinib bei Patienten mit NSCLC als Erhaltungstherapie gegeben nicht nur das progressionsfreie Überleben, sondern auch das Gesamtüberleben (OS) signifikant von 11,0 auf 12,0 Monate (gemessen ab dem Zeitpunkt der Randomisierung in die Erlotinib- oder Plazebo-Erhaltungstherapiegruppe): Hazard-Ratio 0,81 (0,70-0,95), p = 0,0088.
Die Subgruppenanalyse zeigte, dass das OS sowohl bei Patienten mit mutiertem EGFR als auch bei Patienten mit EGFR-Wildtyp verlängert wurde, bei den Wildtyp-Patienten betrug die HR 0,77 (0,61-0,97) mit einem p-Wert von 0,0243.

Quelle:
Cappuzzo, F, et al. Efficacy and safety of erlotinib as first-line maintenance in NSCLC following non-progression with chemotherapy: results from the phase III SATURN study. 13. World Conference on Lung Cancer, San Francisco, 1. August 2009.

SATURN-Studie: Erlotinib verlängert als Erhaltungstherapie bei Patienten mit NSCLC das PFS

In der Sequential Tarceva in Unresectable NSCLC (SATURN)-Studie (BO18192) wurde untersucht, welchen Nutzen eine Erhaltungstherapie mit Erlotinib nach einer platinhaltigen Chemotherapie hat. In der Phase-III-Studie wurden 1949 chemonaive Patienten mit fortgeschrittenem nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC) mit vier Zyklen einer platinhaltigen Chemotherapie behandelt. Die 889 Patienten ohne Krankheitsprogression nach vier Zyklen Chemotherapie erhielten randomisiert Erlotinib (150 mg/Tag, n = 438) oder Plazebo (n = 451) bis zur Progression oder inakzeptabler Toxizität.
Primäre Endpunkte waren das progressionsfreie Überleben bei allen Patienten sowie bei Patienten, die immunhistochemisch nachgewiesen EGFR-positiv (IHC+) waren. Zu den sekundären Endpunkten gehörten das Gesamtüberleben, die Verträglichkeit, Biomarkeranalysen und die Lebensqualität.
Die beiden Gruppen waren in den demographischen Parametern gut vergleichbar. Das mediane Alter der Patienten lag bei 60 Jahren. Rund 74 % waren Männer. Rund 18 % der Patienten hatten nicht geraucht. An einem Adenokarzinom litten rund 45 %, an einem Plattenepithelkarzinom 38 bzw. 43 % der Patienten.
Das Progressionsrisiko sank bei allen Patienten signifikant um 29 % (Hazard-Ratio 0,71, 95%-KI 0,62-0,82, p < 0,0001), bei den IHC-positiven Patienten signifikant um 31 % (HR 0,69, 95%-KI 0,58-0,82, p < 0,0001).
Die Ansprechrate (CR und PR) betrug 12 % in der Erlotinib- und 5 % in der Plazebo-Gruppe (p = 0,0006). Eine Krankheitskontrolle (komplettes plus partielles Ansprechen plus Stabilisierung) wurde bei 60,6 % der Erlotinib-Patienten und bei 50,8 % der Patienten der Plazebo-Gruppe beobachtet (p = 0,0035), eine Krankheitskontrolle länger als 12 Wochen konnte bei 40,8 % der Patienten der Erlotinib- und bei 27,4 % der Patienten der Plazebogruppe erreicht werden (p < 0,0001). Die Subgruppenanalyse zeigte eine signifikante Wirkung bei allen Gruppen. Das PFS wurde durch Erlotinib sowohl bei Patienten mit Plattenepithelkarzinomen (HR=0,76, p = 0,0148, n=359) als auch bei Patienten mit Adenokarzinomen (HR=0,60, p < 0,0001, n=401) verlängert. Daten zum Gesamtüberleben liegen noch nicht vor.
Erlotinib wurde gut vertragen, die meisten unerwünschten Wirkungen waren vom Schweregrad 1/2. Bei 60 % der mit Erlotinib behandelten Patienten trat ein Hautausschlag auf, hiervon waren in der Plazebogruppe 9 % der Patienten betroffen. In der Erlotinib-Gruppe kam es bei 20 % der Patienten zu Durchfall, meist Grad 1/2, in der Plazebogruppe wurde diese Nebenwirkung bei 5 % der Patienten registriert. Nur bei 2,3 % der mit Erlotinib behandelten Patienten trat eine schwere Arzneimittel-bedingte unerwünschte Wirkung auf. 2,8 % der Patienten brachen die Therapie wegen Therapie-assoziierter Nebenwirkungen ab.
Untersuchungen mit dem FACT-L-Fragebogen ergaben, dass die Lebensqualität in beiden Gruppen nicht verändert war.
Fazit:
In der SATURN-Studie wurden beide primären Endpunkte erreicht: Erlotinib verlängerte als Erstlinienerhaltungstherapie das PFS bei den Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC hochsignifikant und verbesserte die Krankheitskontrolle auch in allen Subgruppen. Der Tyrosinkinasehemmer war gut verträglich.

Quelle:
F. Cappuzzo, T. Ciuleanu, L. Stelmakh, S. Cicenas, A. Szczesna, E. Juhasz, E. Esteban Gonzalez, O. Molinier, G. Klingelschmitt, G. Giaccone, on behalf of the SATURN Investigators. SATURN: A double-blind, randomized, phase III study of maintenance erlotinib versus placebo following nonprogression with first-line platinum-based chemotherapy in patients with advanced NSCLC. J Clin Oncol 2009;27:7s, (Suppl); abstr 8001

ATLAS-Studie: Bevacizumab plus Erlotinib in der Erhaltungstherapie bei NSCLC

Die ATLAS-Studie bestätigt den klinischen Nutzen einer Gabe des Angiogenesehemmers Bevacizumab bis zur Progression des NSCLC. Darüber hinaus zeigt sie, dass die zusätzliche Gabe von Erlotinib in der Erhaltungstherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC nach einer Erstlinien-Behandlung mit Chemotherapie plus Bevacizumab das progressionsfreie Überleben weiter signifikant verlängert. Daten zur Wirkung der Erhaltungstherapie auf die Lebensqualität liegen nicht vor.

In der ATLAS-Studie wurde bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC (Stadium IIIb/IV) untersucht, wie eine kombinierte Erhaltungstherapie mit Bevacizumab plus Erlotinib (150 mg/Tag) versus Bevacizumab allein nach einer platinhaltigen Chemotherapie plus Bevacizumab wirkte. Eingeschlossen wurden auch Patienten mit behandelten Hirnmetastasen, Patienten, die mit niedermolekularem Heparin als Antikoagulans behandelt wurden sowie Patienten, die an peripherem oder extrathorakalem Plattenepithelkarzinom litten.
1160 chemonaive Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC waren mit vier Zyklen Chemotherapie plus Bevacizumab (15 mg/kg alle drei Wochen) behandelt worden. 768 Patienten (66 %), bei denen die Krankheit nicht progredient war oder bei denen keine signifikanten Unverträglichkeiten aufgetreten waren, wurden 1: 1 randomisiert bis zur Progression der Erkrankung mit Bevacizumab (15 mg/kg) plus Erlotinib (150 mg/Tag) oder Bevacizumab plus Plazebo behandelt. Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), sekundäre Endpunkte waren das Gesamtüberleben (OS) und die Verträglichkeit. Nach der zweiten geplanten Zwischenanalyse wurde die Studie vom Sicherheitskomiteevorzeitig gestoppt, weil der primäre Endpunkt erreicht war. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 8,3 Monate (0-24,4 Monate) ab dem Zeitpunkt der Randomisierung. Die beiden Gruppen waren in den wichtigen demographischen Parametern gut vergleichbar. Rund 52 % waren Männer, 30 % waren mehr als 70 Jahre alt, 17 % hatten nie geraucht. Mehr als 80 % der Patienten litten an einem Adenokarzinom. Das mediane PFS nach der Randomisierung betrug bei den 370 Patienten in der Bevacizumab-plus-Erlotinib-Kombinationsgruppe 4,8 Monate, in der Bevacizumab-Gruppe mit 373 Patienten 3,8 Monate (HR= 0,722 (95%-KonfidenzintervallI: 0,592-0,881, p = 0,0012), das
PFS (%) nach 3 Monaten 53,4 (47,6-58,9) 67,7 (61,9-72,7)
PFS (%) nach 6 Monaten 28,4 (23,0-34,1) 40,3 (34,2-46,3).
Die Wirkungen auf das PFS waren auch in nahezu allen Subgruppen nachzuweisen, sie waren unabhängig von Geschlecht, Histologie, Alter und Raucherstatus. Auch Patienten mit behandelten Hirnmetastasen profitierten von der Therapie.
Daten zum Gesamtüberleben liegen derzeit noch nicht vor, sie werden in der zweiten Hälfte des Jahres erwartet. Auch die Ergebnisse von Biomarker-Analysen werden in den nächsten Monaten vorliegen.
An Nebenwirkungen traten die von den beiden Substanzen bekannten Unverträglichkeitsreaktionen auf. Hautausschlag und Durchfall waren die häufigsten unerwünschten Ereignisse, meist jedoch vom Schweregrad 1 bis 2. Schwere Nebenwirkungen wurden in der Bevacizumab-Monotherapie-Gruppe bei 16,3 % und in der Kombinationsgruppe bei 22,9 % der Patienten beobachtet. Bei 2 Patienten der Bevacizumab-Monotherapie-Gruppe und bei 3 Patienten der Bevacizumab-Erlotinib-Gruppe kam es zu pulmonalen Blutungen.

Quelle:
Miller VA, P. O'Connor, C. Soh, F. Kabbinavar, for the ATLAS Investigators. A randomized, double-blind, placebo-controlled, phase IIIb trial (ATLAS) comparing bevacizumab therapy with or without erlotinib after completion of chemotherapy with Bevacizumab for first-line treatment of locally advanced, recurrent, or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 2009;27:7s, (Suppl; abstr LBA8002)