Die EU-Kommission hat am 29. Mai 2024 Tofersen (Qalsody, Biogen) als Orphan Drug zur Behandlung von Erwachsenen mit amyotropher Lateralsklerose (ALS) zugelassen, die mit einer Mutation im Gen der Superoxiddismutase 1 (SOD1) assoziiert ist.
Die SOD1-ALS ist eine primär autosomal-dominante Erkrankung, die etwa 2 % der ALS-Population betrifft. Mutationen des SOD1-Gens führen zur Akkumulation einer toxischen Form des Proteins SOD1. Es wurden über 200 spezifische SOD1-Mutationen identifiziert, die mit ALS in Zusammenhang stehen, wobei die mediane Erkrankungsdauer bei etwa 2,3 Jahren liegt.
Das humane SOD1-Gen kodiert für ein reichlich vorhandenes dimeres Enzym, die Kupfer/ZinkSuperoxid-Dismutase (Cu/ZnSOD oder SOD1), welches die Umwandlung von Superoxid (O2-) in Sauerstoff (O2) und Wasserstoffperoxid (H2O2) katalysiert. Bei Patienten mit SOD1-ALS führen Mutationen des SOD1-Gens zur Anreicherung einer toxischen Form des Proteins SOD1, was zur Schädigung von Axonen und Neurodegeneration führt.
Tofersen ist ein Antisense-Oligonukleotid (ASO), das komplementär zu einem Teil der 3′ untranslatierten Region (3′UTR) der mRNA für das humane SOD1 ist und durch Watson-Crick-Basenpaarung (Hybridisierung) an die mRNA bindet. Diese Hybridisierung von Tofersen an die komplementäre mRNA führt zu einem durch die RNase-H vermittelten Abbau der mRNA für SOD1, was die Menge der SOD1-Proteinsynthese reduziert.
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