Die EU-Kommission hat am 17. Juni 2024 Capivasertib (Truqap, AstraZeneca) in Kombination mit Fulvestrant zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit Östrogenrezeptor(ER)-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom mit einer oder mehreren PIK3CA/AKT1/PTEN-Alterationen nach Rezidiv oder Progression der Erkrankung während oder nach einer endokrinen Therapie zugelassen.
Bei prä- oder perimenopausalen Frauen sollte Capivasertib plus Fulvestrant mit einem LHRH-Agonisten kombiniert werden. Bei Männern sollte die Anwendung eines LHRH-Agonisten gemäß aktueller klinischer Standardpraxis in Betracht gezogen werden.
Capivasertib ist ein potenter, selektiver Inhibitor der Kinaseaktivität aller 3 Isoformen der Serin/Threonin-Kinase AKT (AKT1, AKT2 und AKT3). AKT ist ein zentraler Knotenpunkt in der Phosphatidylinositol-3-Kinase(PI3K)-Signalkaskade, die zahlreiche zelluläre Prozesse wie Zellüberleben, Proliferation, Zellzyklus, Metabolismus, Gentranskription und Zellmigration reguliert.
Die AKT-Aktivierung in Tumoren ist das Ergebnis einer vorgeschalteten Aktivierung durch andere Signalwege, Mutationen von AKT1, Verlust der Funktion des Phosphatase- und Tensin-Homologs (PTEN) und Mutationen in der katalytischen Untereinheit von PI3K (PIK3CA).
Capivasertib reduziert das Wachstum von Zelllinien, die von soliden Tumoren und hämatologischen Erkrankungen stammen. Diese umfassen auch Brustkrebszelllinien mit und ohne PIK3CA- oder AKT1-Mutationen oder PTEN-Alterationen.
Die Therapie mit Capivasertib und Fulvestrant zeigte bei zahlreichen humanen ER+-Mammakarzinom-PDX-Modellen mit verschiedenen Brustkrebs-Untergruppen ein Antitumor-Ansprechen. Dazu gehörten Modelle mit und ohne detektierbare Mutationen oder Alterationen in PIK3CA, PTEN oder AKT1.
Wirksamkeit und Verträglichkeit der Kombination wurden in der CAPItello-291-Studie untersucht, einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie mit 708 prä- oder postmenopausalen erwachsenen Patientinnen sowie erwachsenen männlichen Patienten mit lokal fortgeschrittenem inoperablem) oder metastasiertem ER-positivem und HER2-negativem (definiert als IHC 0 oder 1+ oder IHC 2+/ISH-) Mammakarzinom, von denen 289 Patienten Tumoren mit einer oder mehreren infrage kommenden PIK3CA/AKT1/PTEN-Alterationen hatten, nach Rezidiv oder Progression, während oder nach einer Aromataseinhibitor(AI)-basierten Therapie.
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