Avapritinib von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Juli 2020 empfohlen, Avapritinib (Ayvakyt, Blueprint Medicines) bedingt für die orale Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht resezierbaren oder metastasierten gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) mit PDGFRA-D842V-Mutation zuzulassen.

Mit etwa 1.000 Neuerkrankungen pro Jahr in Deutschland gehören GIST zu den seltenen Krebsarten. Im fortgeschrittenen oder metastasierten Stadium werden GIST meist mit dem Tyrosinkinasehemmer Imatinib behandelt, der das Wachstum des Tumors über Jahre auf­halten kann.
Etwa 10 % der Tumoren sprechen nicht auf die Behandlung mit Imatinib an. Ursache dieser primären Resistenz sind meist PDGFRA-Exon-18-Mutationen, am häufigs­ten ist hierbeit die Punktmutation D842V.
Avapritinib ist ein Proteinkinase-Inhibitor, der onkogene KIT und PDGFRA-Mutanten potent und selektiv hemmt.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 23. Juli 2020

Crizanlizumab von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Juli 2020 empfohlen, Crizanlizumab (Adakveo, Novartis) bedingt für die parenterale Prävention wiederkehrender venookklusiver Krisen bei Patienten mit Sichelzellenkrankheit zuzulassen. Es kann zusätzlich zu Hydroxyharnstoff/Hydroxycarbamid oder als Monotherapie gegeben werden, wenn Hydroxyharnstoff/Hydroxycarbamid nicht eingesetzt werden kann.

Der monoklonale Antikörper Crizanlizumab bindet mit hoher Aktivität an P-Selectin und blockiert dessen Interaktion mit seinen Liganden. P-Selectin ist ein Zelladhäsionsprotein, dass bei vielen Zellinteraktionen eine zentrale Rolle spielt. Die Crizanlizumab-Blockade von P-Selectin auf aktivierten Endothelzellen und Thrombozyten verhindert die Interaktion zwischen den Endothelzellen, Thrombozyten, Erythrozyten und Leukozyten und verhindert so die Vasookklusion.
Die Zulassungsempfehlung basiert u.a. auf den Ergebnissen der SUSTAIN-Studie, einer randomisierten, kontrollierten Phase-II-Studie über 52 Wochen. Sie ergab, dass Crizanlizumab die mediane jährliche Rate von venookklusiven Krisen von 2,98 unter Placebo auf 1,63 senkte (p = 0,01), was eine Reduktion des relativen Risikos um 45% bedeutet.
Dieser Effekt trat unabhängig vom Genotyp der Sichelzellenkrankheit und/oder von der Anwendung von Hydroxyharnstoff auf.
Außerdem senkte der Antikörper die Hospitalisierungstage von 6,87 auf 4 Tage im Median im Vergleich zu Placebo (Risikoreduktion 42%). Unter Crizanlizumab dauerte es 4,1 Monate bis zur ersten VOC, unter Placebo 1,4 Monate.


Quellen:
Mitteilung der EMA vom 23. Juli 2020
Ataga KI, Kutlar A, Kanter J et al. Crizanlizumab for the prevention of pain crises in sickle cell disease. N Engl J Med. 2017;376(5):429-439

Alpelisib von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 27. Juli 2020 Alpelisib (Piqray, Novartis) in Kombination mit Fulvestrant zur oralen Behandlung von postmenopausalen Frauen und Männern mit einem HR-positiven, HER2-negativen, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinom mit einer PIK3CA-Mutation nach Progression nach einer endokrinen Monotherapie zugelassen.

Alpelisib ist ein  α-spezifischer Hemmer der Klasse-I-Phosphatidylinositol-3-kinase (PI3Kα). Die PIK3CA-Mutationführt zu einer Überaktivierung des PI3K-Stoffwechselwegs, wodurch das Krebswachstum stimuliert wird.  Die Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K) besteht aus einer regulatorischen und einer katalytischen Untereinheit, wobei es von Letzterer vier Isoformen gibt:  alpha, beta, gamma und delta. PIK3CA codiert für die Alpha-Isoform. Alpelisib hemmt spezifisch PI3Kα.
In Kombination mit Fulvestrant verlängerte Alpelisib das progressionsfreie Überleben signifikant im Vergleich zu alleiniger Fulvestrantgabe.

Quelle
Info der EMA

Ebolaimpfstoff von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 1. Juli 2020 2020 einen weiteren Impfstoff gegen Ebola (Ebola Zaire Virus) (Zabdeno und Mvabea, Janssen-Cilag) für die aktive Immunisierung zur Prävention der durch den Virusstamm „Zaire“ ausgelöste Ebola-Viruskrankheit bei Personen ab dem ersten Lebensjahr zugelassen. Das Impfregime besteht aus zwei Einzeldosen (Zabdeno [Ad26] und Mvabea [MVA]).

Die neue Ebola-Vakzine besteht aus zwei Komponenten, Zabdeno (AD26.ZEBOV) und Mvabea (MVA-BN-Filo). Zabdeno wird zuerst gegeben, Mvabea wird etwa 8 Wochen später als Booster verabreicht. Dieser Impfstoff ist daher nur zur Prophylaxe geeignet und nicht für einen Ausbruch, bei dem eine sofortiger Schutz erforderlich ist.
Die aktive Substanz von Myabea basiert auf einem multivalenten, rekombinanten, nicht replizierenden modifizierten Virusstamm von Ankara-Bavarian-Nordic (MVA-BN)-Virus, der kodiert für das Zaire Ebolavirus Mayinga variant glycoprotein (GP), Sudan Ebolavirus Gulu Variante GP,
Taï Forest Ebolavirus Nucleoprotein, Marburg Marburgvirus Musoke Variant GP.
Die aktive Substanz von Zabdeno besteht aus einer monovalenten, rekombinanten, nicht replizierbaren Ad26-Vektor-Vakzine, die für das GP von Zaire-Ebolavirus kodiert.

Die Impfung wurde bei über 3.300 Personen geprüft, die in in 5 klinischen Studien eingeschlossen waren.
Das Regime soll vor allem in den Ländern zum Einsatz kommen, in denen ein besonders hohes Risiko für einen Ebola-Ausbruch besteht. Darüber hinaus sollen durch die Impfung Risikogruppen wie medizinisches Fachpersonal, Mitarbeiter in Hochsicherheitslaboratorien, Militärmitarbeiter anderer Länder, Flughafenangestellte sowie Besucher von Hochrisikoländern geschützt werden.

Ceftazidim/Abivactam, Infliximab, Omalizumab, Secukinumab,Sofosbuvir/Velpatasvir EMA empfiehlt Zulassungserweiterung

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Juni 2020 empfohlen, die Zulassung von Ceftazidim/Abivactam,Omalizumab, Secukinumab und Sofosbuvir/Velpatasvir zu erweitern.

• Ceftazidim/Abivactam (Zavicefta, Pfizer) soll künftig zur Behandlung von Bakteriämien eingesetzt werden können, die in Assoziation mit einer komplizierten intraabdominalen Infektion, einer komplizierten Harnwegsinfektion einschließlich Pyelonephritis oder Krankenhaus-erworbenen Pneumonie, inklusive Beatmungs-assoziierten Pneumonie auftreten.
• Omalizumab (Xolair, Novartis) soll künftig für die Behandlung der schweren chronischen Rhinosinusitis mit Nasenpolyen zusätzlich zu intranasalen Glucocorticoiden eingesetzt werden können, wenn diese allein keine ausreichende Wirkung haben.
• Secukinumab (Cosentyx, Novartis) soll künftig zur Behandlung der mittelschweren bis schweren Plaquepsoriasis bei Hindern und Heranwachsenden ab einem Alter von 6 Jahren eingesetzt werden können, die Kandidaten für eine systemische Therapie sind.
• Sofosbuvir/Velpatasvir (Epclusa, Gilead) soll künftig für Patienten ab einem Alter von 6 Jahren und einem Körpergewicht von mindestens 17 kg zur Behandlung der chronischen Hepatitis-C-Infektion eingesetzt werden können.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 26. Juni 2020

Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Juni 2020 empfohlen, Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor (Kaftrio, Vertex) zur oralen Behandlung der zystischen Fibrose (CF) bei Patienten ab 12 Jahren zuzulassen, die eine homozygote F508del-Mutation oder eine heterozygote F508del-Mutation mit Minimalfunktion(MF)-Mutation im Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR)-Gen aufweisen.

Elexacaftor ist wie Tezacaftor in selektiver CFTR-Korrektor, der an die erste membrandurchspannende Domäne (MSD-1, membrane spanning domain) des CFTR-Proteins bindet. Es verbessert die zelluläre Verarbeitung und den Transport von normalem CFTR-Protein sowie diversen mutierten CFTRFormen (einschließlich F508del-CFTR) und erhöht dadurch die Menge von CFTR-Protein an der Zelloberfläche, was zu einem verstärkten Chlorid-Transport in vitro führt.
Ivacaftor ist ein CFTR-Potentiator, der die CFTR-Kanal-Öffnungswahrscheinlichkeit (oder Gating-Aktivität) auf der Zelloberfläche erhöht und somit den Chloridionentransport verstärkt. Damit Ivacaftor seine Wirkung entfalten kann, muss auf der Zelloberfläche CFTR-Protein vorhanden sein. Ivacaftor kann die Funktion des von Elexacaftor und Tezacaftor an die Zelloberfläche beförderten CFTR-Proteins verbessern und somit zu einer weiteren Erhöhung des Chloridionentransports beitragen.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 25. Juni 2020

Imlifidase von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Juni 2020 empfohlen, Imlifidase (Idefirix, Hansa Biopharma AB) als Infusion für die Desensibilisierung hoch sensibilisierter Patienten, die eine Nierentransplantation benötigen, aber voraussichtlich kein kompatibles Transplantat erhalten können, bedingt zuzulassen.

Imlifidase ist eine Cysteinprotease aus dem Immunglobulin G (IgG)-abbauenden Enzym von Strepotoccocus pyogenes. Sie spaltet die schweren Ketten der humanen IgG-Subklassen (aber keine anderen Immunglobuline) und schaltet Fc-abhängige Effektorfunktionen aus , einschließlich CDC und antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC). So vermindert Imlifidase die Menge an spenderspezifischen Antikörpern und ermöglicht eine Transplantation.

Idefirix kann bei hoch sensibilisierten Patienten eine positive Kreuzprobe in eine negative umwandeln und eine Nierentransplantation ermöglichen.
Die häufigsten Nebenwirkungen sind Infektionen und infusionsbedingte Reaktionen.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 25. Juni 2020

Glasdegib von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 26. Juni 2020 Glasdegib (Daurismo, Pfizer) in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin zur oralen Behandlung von Patienten mit neu diagnostizierter oder sekundärer akuter AML zuzulassen, die für eine Standard-Induktionschemotherapie nicht in Frage kommen.

Glasdegib ist ein oral bioverfügbarer Inhibitor des Hedgehog-Signalwegs. Es bindet an den Smoothened-Rezeptor (SMO), ein G-Protein-gekoppeltes Rezeptor-artiges Molekül, das diesen Signalweg positiv reguliert und letztlich Faktoren aktiviert und freisetzt, die die Transkription von Hedgehog-Targetgenen induzieren.
Die Zulassungsempfehlung basiert vor allem auf den Ergebnissen der randomisierten, offenen Phase-II-Studie BRIGHT 1003, in die erwachsene Patienten mit zuvor unbehandelter (de novo oder sekundärer) AML, die nicht für eine intensive Chemotherapie in Frage kamen („unfitte“ Patienten) aufgenommen worden waren. Sie wurden randomisiert mit niedrig dosiertem Cytarabin mit (n = 88) und ohne Glasdegib (n = 44) behandelt. Der primäre Endpunkt, das Gesamtüberleben lag mit Glasdegib bei 8,8 Monaten und ohne Glasdegib bei 4,9 Monaten im Median. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Übelkeit, Erbrechen, verminderter Appetit, Müdigkeit, Muskelkrämpfe, Durchfall, Geschmacksstörungen, Verstopfung, Bauchschmerzen und Hautausschlag.
Nach Vismodegib und Sonidegib hat der Ausschuss für Humanarzneimittel nun den dritten Hedgehog-Signalweg-Inhibitor zur Zulassung empfohlen, allerdings in einer anderen Indikation. Vismodegib (Erivedge®) und Sonidegib (Odomzo®) können beim Basalzellkarzinom eingesetzt werden.

Quelle
EPAR der EMA

Luspatercept von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 25. Juni 2020 Luspatercept (Reblozyl, Celgene) zur parenteralen Behandlung von Erwachsenen mit Transfusions-abhängigerAnämie aufgrund eines myelodysplastischen Syndroms mit sehr niedrigem, niedrigem oder intermediärem Risiko zugelassen, die nicht ausreichend auf eine Erythropoetin-basierte Behandlung ansprechen oder dafür nicht geeignet sind. Außerdem wurde Luspatercept für die Behandlung von Erwachsenen mit Transfusion-abhängiger Anämie im Zusammenhang mit einer Beta-Thalassämie zugelassen.

Luspatercept ist ein Erythrozyten-Reife-Aktivator. Es handelt es sich um ein Fusionsprotein aus einer modifizierten extrazellulären Domäne des Activin-Rezeptor Typ IIB, der zur TGF-β-Rezeptorfamilie gehört, und dem Fc-Fragment des humanen IgG1.
Luspatercept wirkt als Ligand für mehrere Zytokine der TGFβ-Familie, nämlich GDF-8, GDF-11 und Activin A. Diese Zytokine hemmen über den SMAD2/3-Signalweg die späte Phase der Erythropoese und damit die Ausreifung der roten Blutkörperchen. Luspatercept wirkt sozusagen als Liganden-Falle und fördert die Erythropoese.
Wirksamkeit und Sicherheit von Luspatercept bei MDS wurden in der multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie MEDALIST (ACE-536-MDS-001) untersucht. Wirksamkeit und Verträglichkeit bei ß-Thalassmäie wurden in der multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie BELIEVE überpüft.

Quelle
EPAR der EMA

Remdesivir von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 3. Juli 2020 Remdesivir (Veklury, Gilead) zur parenteralen Behandlung der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) bei Erwachsenen und Jugendlichen (im Alter von mindestens 12 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg) mit einer Pneumonie, die eine zusätzliche Sauerstoffzufuhr erfordert, bedingt und beschleunigt zugelassen. Remdesivir darf nur in klinischen Einrichtungen angewendet werden, in denen die Patienten engmaschig überwacht werden können.

Remdesivir ist ein Adenosin-Nucleotid-Prodrug, das in Wirtszellen metabolisiert wird, um den pharmakologisch aktiven Nucleosid-Triphosphat-Metaboliten zu bilden. Remdesivir-Triphosphat wirkt als ein Analogon von Adenosin-Triphosphat (ATP) und konkurriert mit dem natürlichen ATP-Substrat um die Integration in entstehende RNA-Ketten durch die SARS-CoV-2-RNA-abhängige RNA-Polymerase, was zu einer verzögerten Kettenterminierung während der Replikation der viralen
RNA führt.

Die Zulassung basiert vor allem auf den Daten der NIAID-ACTT-1-Studie, von der erste Ergebnisse am 22. Mai 2020 im NEJM publiziert worden sind. In der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie erhielten1.063 hospitalisierte Patienten Remdesivir 200 mg einmal täglich für 1 Tag, gefolgt von Remdesivir 100 mg einmal täglich für bis zu 9 Tage (für eine intravenös angewendete Therapie von insgesamt bis zu 10 Tagen).
Die Remdesevir-Patienten erholten sich schneller nach etwa 11 Tagen im Median als die Placebo-Patienten nach etwa 15 Tagen im Median.

Quellen:
Mitteilung der EMA vom 25.6.2020
EPAR der EMA