Tofacitinib: CHMP bestätigt PRAC-Empfehlungen wegen Blutgerinnungsstörungen

Eine Überprüfung von  Tofacitinib (Xeljanz®) durch den Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (PRAC) bei der EMA hatte ergeben, dass die Anwendung das Risiko von Blutgerinnseln in der Lunge und in tiefen Venen bei Patienten mit bereits vorhandenem hohen Risiko weiter verstärken könnte. Die hierzu vorgeschlagenen Empfehlungen des PRAC wurden nun vom Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) bestätigt.

Tofacitinib soll unabhängig von Dosis und Indikation bei Patienten mit hohem Blutgerinnungsrisiko mit Vorsicht angewendet werden. Darüber hinaus sollte die Erhaltungsdosis von 10 mg zweimal täglich nicht bei Risikopatienten mit Colitis ulcerosa verwendet werden, es sei denn, es fehlt eine geeignete alternative Behandlung. Patienten über 65 Jahre sollten nur dann mit Tofacitinib behandelt werden, wenn es keine andere geeignete Behandlung gibt.
Zu den Patienten mit hohem Risiko für die Bildung von Blutgerinnseln gehören Patienten mit Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Krebs, angeborenen Blutgerinnungsstörungen oder einer Vorgeschichte von Blutgerinnseln sowie Patienten, die kombinierte hormonelle Verhütungsmittel einnehmen, eine Hormonersatztherapie erhalten, sich einer größeren Operation unterziehen oder immobilisiert sind.

Quelle
Mitteilung der EMA vom 14. November 2019

Tofacitinib: Rote-Hand-Brief wegen Risiko von Lungenembolien

Der Hersteller von Tofacitinib (Xeljanz, Pfizer) weist in einem Rote-Hand-Brief auf die Einschränkung der Anwendung von zweimal täglich 10 mg bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Lungenembolien hin.

Vorläufige Ergebnisse aus einer laufenden klinischen Studie bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (A3921133) zeigten ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Lungenembolien und eine erhöhte Sterblichkeit unter der Gabe von zweimal täglich 10 mg Tofacitinib. Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) bewertet deshalb zurzeit Nutzen und Risiken von Tofacitinib in allen zugelassenen Indikationen. Bis zum Abschluss der Bewertung wurden folgende Maßnahmen vereinbart:

• Tofacitinib zweimal täglich 10 mg ist kontraindiziert bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Lungenembolien (Patienten mit Herzinsuffizienz, tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie in der Vorgeschichte, erblicher Gerinnungsstörung oder Krebs, bei Anwendung kombinierter hormoneller Kontrazeptiva oder einer Hormonersatztherapie sowie bei Patienten, die sich einem größeren chirurgischen Eingriff unterziehen). Weitere Risikofaktoren wie Lebensalter, Adipositas, Nikotinkonsum und Immobilisation sollen bei der Bewertung des Lungenembolie-Risikos in Betracht gezogen werden.
• Ärzte werden daran erinnert, bei Patienten mit rheumatoider Arthritis oder Psoriasis-Arthritis die zugelassene Dosis von 5 mg zweimal täglich einzuhalten.
• Patienten mit erhöhtem Risiko für Lungenembolien, die bereits mit Tofacitinib zweimal täglich 10 mg behandelt werden, sollen auf eine alternative Therapie umgestellt werden.
• Patienten sollen auf Zeichen und Symptome einer Lungenembolie überwacht und angewiesen werden, bei Auftreten von Symptomen sofort einen Arzt zu konsultieren.

Tofacitinib ist zugelassen zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis und der Psoriasis-Arthritis (jeweils 5 mg zweimal täglich) sowie zur Behandlung von Colitis ulcerosa (10 mg zweimal täglich in den ersten acht Wochen, anschließend 5 mg zweimal täglich).

Die weitere Bewertung der Studiendaten und der möglichen Auswirkung auf die Produktinformation erfolgt derzeit durch die EMA.

Quelle:
AkDÄ Drug Safety Mail Nr. 32 vom 28. 5. 2019

Tofacitinib: PRAC empfiehlt Einschränkungen wegen Risiko einer Lungenembolie

Das Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) hat in seiner Mai-Sitzung empfohlen, Tofacitinb (Xeljanz, Pfizer) 10 mg zweimal täglich bei Patienten mit hohem Risiko für Lungenembolien nicht zu verordnen. Dazu gehören Patienten mit Herzinsuffizienz, Krebserkrankungen, Thromboseanamnese, Personen, die kombinierte hormonale Kontrazeptiva einnehmen oder eine Hormonersatztherapie erhalten sowie Patienten, die sich großen chirurgischen Eingriffen unterziehen. Zudem sollte an weitere Faktoren gedacht werden, die das Thromboserisiko erhöhen können wie Alter, Übergewicht, Rauchen oder Immobilisation.

Die Empfehlung basiert auf den Ergebnissen der noch laufenden Studie A3921133 bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, in der ein erhöhtes Risiko für Lungenembolie beobachtet wurde, wenn eine Dosis von zweimal täglich 10 mg Tofacitinib eingenommen wurde, was einer Verdopplung der empfohlenen Dosis entspricht.

Die Empfehlung des PRAC wird nun an den Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) weitergeleitet, die finale Entscheidung zum Vorgehen liegt bei der EU-Kommission.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 17. Mai 2019

Tofacitinib: Rote-Hand-Brief wegen erhöhtem Lungenembolierisiko bei erhöhter Dosierung

Der Hersteller informiert in einem Rote-Hand-Brief, dass Tofacitinib (Xeljanz, Pfizer) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, die im Rahmen einer klinischen Prüfung Tofacitinib 10 mg zweimal täglich erhalten haben, ein erhöhtes Lungenembolierisiko und eine erhöhte Gesamtmortalität beobachtet wurden. Diese Dosierung ist in der Europäischen Union nicht zur Anwendung bei rheumatoider Arthritis zugelassen.
Ärzte sollten die in der Fachinformation zugelassene Dosierung beachten. Diese beträgt für die Indikation rheumatoide Arthritis 5 mg zweimal täglich.
Unabhängig vom jeweiligen Anwendungsgebiet sollten Patienten bei Behandlung mit Tofacitinib auf Zeichen und Symptome von Lungenembolie überwacht werden. Bei Auftreten solcher Symptome sollten Patienten sofort einen Arzt konsultieren.
Derzeit werden die Studiendaten weiter ausgewertet und Auswirkungen auf die Produktinformation geprüft.

Quelle:
AkdÄ Drug Safety Mail vom 29. März 2019

Ataluren, Brivaracetam, Tofacitinib: EMA empfiehlt Erweiterung der Zulassung

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Mai 2018 empfohlen, die Zulassung von Ataluren, Brivaracetam und Tofacitinib zu erweitern.

• Ataluren (Translarna, PTC Therapeutics) soll künftig bei Patienten ab einem Alter von 2 (statt 5) Jahren eingesetzt werden können.
• Brivaracetam (Briviact, UCB) soll künftig auch bei Kindern ab 4 Jahren eingesetzt werden können.
• Tofacitinib (Xeljanz, Pfizer) soll künftig bei erwachsenen Patienten mit moderater bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa eingesetzt werden können, die auf eine konventionelle Therapie oder ein Biologikum nicht ausreichend ansprechen oder dieses nicht vertragen.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 31. Mai 2018

Tofacitinib von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 24. März 2017 Tofacitinib (Xeljanz, Pfizer) als Filmtabletten für die Behandlung von Patienten mit mäßig schwerer bis schwerer rheumatoider Arthritis zugelassen, die auf mindestens ein Krankheits-modifizierendes Medikament (DMARD) nicht ausreichend angesprochen oder dieses nicht vertragen haben. Tofacitinib kann als Monotherapie, wenn Methotrexat unverträglich oder unwirksam ist, oder in Kombination mit Methotrexat eingesetzt werden.

Tofacitinib ist nach Baricitinib ein weiterer für die Therapie der rheumatoiden Arthritis verfügbarer Januskinasehemmer, es hemmt selektiv und reversibel JAK1, JAK2 und JAK3. JAKs spielen eine wichtige Rolle bei immunologischen und entzündlichen Prozessen.
In menschlichen Zellen hemmt Tofacitinib bevorzugt die Signalübertragung durch heterodimere Zytokin-Rezeptoren, die mit JAK3 und/oder JAK1 assoziieren, mit funktioneller Selektivität gegenüber Zytokin-Rezeptoren, deren Signalübertragung über JAK2-Dimere erfolgt. Die Hemmung von JAK1 und JAK3 durch Tofacitinib dämpft die Signalübertragung von Interleukinen (IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-9, IL-15 und IL-21) und von Typ-I- und Typ-II-Interferonen, was eine Modulation der immunologischen und inflammatorischen Antwort zur Folge hat.

Quelle:
EPAR der EMA

Tofacitinib von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Januar 2017 empfohlen, Tofacitinib (Xeljanz, Pfizer) als Filmtabletten für die Behandlung von Patienten mit mäßig schwerer bis schwerer rheumatoider Arthritis zuzulassen, die auf mindestens ein Krankheits-modifizierendes Medikament (DMARD) nicht ausreichend angesprochen oder dieses nicht vertragen haben. Tofacitinib kann als Monotherapie, wenn Methotrexat unverträglich oder unwirksam ist, oder in Kombination mit Methotrexat eingesetzt werden.

Tofacitinib ist nach Baricitinib ein weiterer für die Therapie der rheumatoiden Arthritis verfügbarer Januskinasehemmer, es hemmt selektiv und reversibel JAK1 und JAK3. JAKs spielen eine wichtige Rolle bei immunologischen und entzündlichen Prozessen.

Tofacitinib von der EMA nicht zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom April 2013 empfohlen, Tofacitinib (Xeljanz, Pfizer) nicht zur Zulassung zu empfehlen.

Tofacitinib (Xeljanz, Pfizer) ist ein Januskinasehemmer, der für die Behandlung von Patienten mit rheumatoider Arthritis eingesetzt werden soll.
Die Zulassung wurde nicht empfohlen, weil der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Meinung ist, dass die Daten von fünf großen Phase-III-Studien zwar eine Besserung der Symptome der rheumatoiden Arthritis zeigen, der Nachweise der Verringerung der Krankheitsaktivität und der strukturellen Gelenkschädigung sei jedoch insbesondere mit der 5-mg-Dosierung und in der Zielpopulation nicht überzeugend belegt.
Darüber hinaus bestehen Bedenken wegen der Sicherheit der Substanz, denn es wurden schwere Infektionen sowie gastrointestinale Perforationen, Leberschäden und erhöhte Lipidspiegel beobachtet. Derzeit sei nicht klar, um mit diesen Risiken in der täglichen Praxis adäquat umgegangen werden kann.
Die FDA hat Tofacitinib im November 2012 zugelassen (siehe med|pharm|text-Blog).

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 25. April 2013

Tofacitinib von der FDA bei Patienten mit rheumatoider Arthritis zugelassen

Die Food and Drug Administration (FDA) hat Tofacitinib (Xeljanz, Pfizer) zur Behandlung von Patienten mit mittelschwerer bis schwerer rheumatoider Arthritis zugelassen, die auf Methotrexat nicht ausreichend ansprechen oder dieses nicht vertragen.

Tofacitinib (Xeljanz, Pfizer) ist ein Januskinase(JAK)-Hemmer, der in vitro JAK1, JAK2, JAK3 und weniger TYK2 hemmt. Es weist eine funktionelle Spezifität für JAK1 und JAK3 gegenüber JAK2 auf. Zum Wirkungsmechanismus ist bekannt, dass Tofacitinib die ATP-Bindungsstelle der JAKs reversibel und kompetitiv hemmt.

Der oral applizierbare JAK-Hemmer Tofacitinib wird im Phase-III-Programm ORAL klinisch geprüft. Es umfasst fünf abgeschlossene und eine derzeit noch laufende Studie. Außerdem werden Wirksamkeit und Sicherheit in zwei offenen Langzeitextensionsstudien überprüft.
Tofacitinib wurde unter der Auflage einer REMS (Risk Evaluation and Mitigation Strategy) zugelassen.

Quelle:
Pressemitteilung der FDA vom 6. November 2012