Onasemnogen abeparvovec von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 18. Mai 2022 Onasemnogen abeparvovec (Zolgensma, Novartis) als Orphan Drug zugelassen für die Behandlung von Patienten mit 5q-assoziierter spinaler Muskelatrophie (SMA) und biallelischer Mutatation im SMN1-Gen, die

• eine klinisch diagnostizierten Typ-1-SMA aufweisen oder 
• bis zu 3 Kopien des SMN2-Gen aufweisen.

Die EU-Kommission hat am 18. Mai 2020 Onasemnogen abeparvovec (Zolgensma, AveXis, Novartis) beschleunigt und bedingt für die Behandlung von Kindern im Alter unter 2 Jahren mit 5q-assoziierter spinaler Muskelatrophie (SMA) zugelassen, die

• eine biallelische Mutation im SMN1-Gen und eine klinisch diagnostizierten Typ-1-SMA aufweisen oder 
• eine biallelischen Mutation im SMN1-Gen und bis zu 3 Kopien des SMN2-Gen aufweisen.

Onasemnogen-Abeparvovec ist eine Gentherapie, die darauf abzielt, eine funktionsfähige Kopie des
Survival-Motoneuron-Gens (SMN1) in die transduzierten Zellen einzubringen, um die  monogenetische Grundursache der Erkrankung zu behandeln.

Onasemnogen-Abeparvovec ist ein nicht replizierender rekombinanter AAV-Vektor, der ein
AAV9-Kapsid verwendet, um ein stabiles, voll funktionsfähiges menschliches SMN-Transgen bereitzustellen. Die Fähigkeit des AAV9-Kapsids, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden und Motoneuronen zu transduzieren, ist erwiesen. Das in Onasemnogen-Abeparvovec vorhandene SMN1-Gen ist so konzipiert, dass es als episomale DNA im Kern der transduzierten Zellen liegt und in postmitotischen Zellen voraussichtlich über einen längeren Zeitraum stabil exprimiert wird. Es ist nicht bekannt, dass das AAV9-Virus beim Menschen Krankheiten verursacht. Das Transgen wird als selbst-komplementäres doppelsträngiges Molekül in die Zielzellen eingebracht. Die Expression des
Transgens wird durch einen konstitutiven Promotor (Hybrid aus Cytomegalievirus-Enhancer und Hühner-β-Aktin Promotor) ermöglicht, der zu einer kontinuierlichen, anhaltenden SMN-Proteinexpression führt.

Bereits die einmalige intravenöse Gabe der Gentherapie führt zur Expression des SMN-Protein der kindlichen Motoneuronen und verbessert damit Muskelbewegung und -Funktion sowie das Überleben des Kindes mit SMA. Die Dosierung basiert auf dem Körpergewicht.

Die Wirkung von Onasemnogen abeparvovec wurde in Phase-1-Studi­en (START) und in einer Phase-3-Studie (STR1VE-US) untersucht. Eine weitere Phase-3-Studie (STR1VE-EU) läuft derzeit in Europa. Die Zulassung beruht im We­sent­lichen auf den Ergebnissen der US-Studie, deren Ergebnisse noch nicht publiziert sind.

An der offenen Studie hatten 22 Patienten teilgenommen, von denen 20 Patienten im Alter von 14 Monaten ohne dauerhafte Beatmungsunterstützung am Leben waren, was beim natürlichen Verlauf der Erkrankung nur bei 1/4 der Patienten der Fall ist.

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen war ein Anstieg der Leberenzyme und Erbrechen. Um die Gefahr von Leberschäden zu minimieren, werden die Patienten vor und nach der Behandlung vorübergehend systemisch mit Steroiden behandelt. Nach der Infusion wird die Leberfunktion über mindestens 3 Monate überwacht.

Der Preis der bisher teuersten Behandlung soll etwa 1,9 Millionen Euro für eine einzige Infusion betragen, die die Erkrankung angeblich  lebenslang stoppen soll. Der Beweis hierfür steht allerdings noch aus.

Die GWQ Service Plus hat Mitte April 2020 bekannt gegeben, dass sie mit der AveXis Inc. einen Vertrag mit einem erfolgsorientierten Erstattungsmodell abgeschlossen hat. Bei diesem Vertragsmodell werden mehrere patientenrelevante Outcome-Parameter berücksichtigt, wobei AveXis das Risiko übernimmt, im Vertragsfall gestaffelt bis zu 100% der Arzneimittelkosten zurückzuzahlen. Auch der Verband der Privaten Krankenversicherung (PKV) hat in seinem Vertrag eine erfolgsorientierte Erstattungsvereinbarung vorgesehen, die angesichts der Besonderheiten einer Gentherapie zur einmaligen Applikation geboten sei.

Quelle:
EPAR der EMA

Cefiderocol von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 23. April 2020 Cefiderocol (Fetcroja®, Shionogi) zur parenteralen Behandlung von Erwachsenen mit einer Infektion durch gramnegative aerobe Erreger zugelassen, für die nur begrenzte Therapiemöglichkeiten verfügbar sind.

Cefiderocol ist ein Siderophor-Cephalosporin. Es gelangt über das Eisentransportsystem der Bakterienzelle ins Zellinnere. Kleinmolekulare Siderophore werden von nahezu allen Bakterien produziert und freigesetzt und helfen der Bakterienzelle bei der aktiven Aufnahme von Eisen. 

Das Beta-Lactam-Antibiotikum enthält eine chlorierte Catechol-Seitenkette als Siderophor. Vom Ceftazidim hat es die 7-Acylamino-Seitenkette, die der Substanz Beta-Lactamase-Stabilität verleiht. Die quarternäre Ammoniumseitenkette (Pyrrolidinum-Gruppe) ist auch im Cefepim enthalten. Sie verbessert die antibakterielle Aktivität und stabilisiert gegenüber Beta-Lactamasen.

Cefiderocol bildet mit Eisen einen Chelatkomplex, der dann durch Eisentransportkanälse durch die äußere Membran der Bakterienzelle in den periplasmatischen Raum transportiert. 

Das Cephalosporin besitzt eine breite Aktivität gegen gramnegative aerobe Bakterien.

Quellen

Info der EMA

Clin Infect Dis. 69, Supplement7, Dezember 2019

Anidulafungin, Caplacizumab, Carmustin, Encorafenib, Ivacaftor, Ixekizumab, Ledispavir/Sofosbuvir, Ravulizumab: EMA empfiehlt Zulassungserweiterung

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom April 2020 empfohlen, die Zulassung von Anidulafungin, Caplacizumab, Carmustin, Encorafenib, Ivacaftor, Ixekizumab, Ledispavir/Sofosbuvir und Ravulizumab zu erweitern.

• Anidulafungin (Ecalta, Pfizer) soll künftig bei Patienten ab einem Alter von 1 Monat eingesetzt werden können.
• Caplacizumab (Cablivi, Ablynx) soll künftig schon ab einem Alter von 12 Jahren bei Patienten, die mindestens 40 kg Körpergewicht eingesetzt werden können.
• Carmustin (Carmustine Obvius) soll als Konditionierungstherapie vor einer autologen Stammzelltransplantation bei malignen hämatologischen Erkrankungen eingesetzt werden können.
• Encorafenib (Braftovi, Pierre Fabre) soll künftig in Kombination mit Cetuximab für die Behandlung von Erwachsenen mit metastasiertem Kolorektalkarzinom und BRAF-V600-Mutation nach systemischer Vorbehandlung eingesetzt werden können.
• Ivacaftor (Kalydeco, Vertex) soll künftig auch bei Patienten mit R117H-CFTR-Mutation eingesetzt werden können
• Ixekizumab (Taltz, Lilly) soll künftig bei Patienten mit radiologisch nachgewiesener und nicht radiologisch nachgewiesener axialer Spondylarthritis eingesetzt werden können, wenn sie nicht ausreichend auf konventionelle Therapien ansprechen.
• Ledispavir/Sofosbuvir (Harvoni, Gilead) soll künftig bei Kindern ab einem Alter von 3 Jahren eingesetzt werden können.
• Ravulizumab (Ultomiris, Alexion) soll künftig bei Patienten ab  einem Körpergewicht von 10 kg eingesetzt werden können, die an atypischem hämolytischem urämischem Syndrom (aHUS) leiden und die bislang keinen Komplementinhibitor erhalten haben oder die über mindestens 3 Monate mit Eculizumab behandelt worden sind und darauf angesprochen haben. 

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 27. April 2020

Luspatercept von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom April 2020 empfohlen, Luspatercept zur parenteralen Behandlung von Erwachsenen mit Transfusions-abhängigerAnämie aufgrund eines myelodysplastischen Syndroms mit sehr niedrigem, niedrigem oder intermediärem Risiko zuzulassen, die nicht ausreichend auf eine Erythropoetin-basierte Behandlung ansprechen oder dafür nicht geeignet sind. Außerdem soll Luspatercept für die Behandlung von Erwachsenen mit Transfusion-abhängiger Anämie im Zusammenhang mit einer Beta-Thalassämie zugelassen werden.

Luspatercept ist ein Erythrozyten-Reife-Aktivator. Es handelt es sich um ein Fusionsprotein aus einer modifizierten extrazellulären Domäne des Activin-Rezeptor Typ IIB, der zur TGF-β-Rezeptorfamilie gehört, und dem Fc-Fragment des humanen IgG1.
Luspatercept wirkt als Ligand für mehrere Zytokine der TGFβ-Familie, nämlich GDF-8, GDF-11 und Activin A. Diese Zytokine hemmen über den SMAD2/3-Signalweg die späte Phase der Erythropoese und damit die Ausreifung der roten Blutkörperchen. Luspatercept wirkt sozusagen als Liganden-Falle und fördert die Erythropoese.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 27. April 2020

Glasdegibvon der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom April 2020 empfohlen, Glasdegib (Daurismo, Pfizer) in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin zur oralen Behandlung von Patienten mit neu diagnostizierter oder sekundärer aktuer AML zuzulassen, die für eine Standard-Induktionschemotherapie nicht in Frage kommen.

Glasdegib ist ein oral bioverfügbarer Inhibitor des Hedgehog-Signalwegs. Es bindet an den Smoothened-Rezeptor (SMO), ein G-Protein-gekoppeltes Rezeptor-artiges Molekül, das diesen Signalweg positiv reguliert und letztlich Faktoren aktiviert und freisetzt, die die Transkription von Hedgehog-Targetgenen induzieren.
Die Zulassungsempfehlung basiert vor allem auf den Ergebnissen der randomisierten, offenen Phase-II-Studie BRIGHT 1003, in die erwachsene Patienten mit zuvor unbehandelter (de novo oder sekundärer) AML, die nicht für eine intensive Chemotherapie in Frage kamen („unfitte“ Patienten) aufgenommen worden waren. Sie wurden randomisiert mit niedrig dosiertem Cytarabin mit (n = 88) und ohne Glasdegib (n = 44) behandelt. Der primäre Endpunkt, das Gesamtüberleben lag mit Glasdegib bei 8,8 Monaten und ohne Glasdegib bei 4,9 Monaten im Median. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Übelkeit, Erbrechen, verminderter Appetit, Müdigkeit, Muskelkrämpfe, Durchfall, Geschmacksstörungen, Verstopfung, Bauchschmerzen und Hautausschlag.

Nach Vismodegib und Sonidegib hat der Ausschuss für Humanarzneimittel nun den dritten Hedgehog-Signalweg-Inhibitor zur Zulassung empfohlen, allerdings in einer anderen Indikation. Vismodegib (Erivedge®) und Sonidegib (Odomzo®) können beim Basalzellkarzinom eingesetzt werden.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 27. April 2020